Нарушения пассажа желчи от гепатоцита к двенадцатиперстной кишке могут быть обусловлены многочисленными причинами, врожденными и приобретенными, обратимыми и необратимыми. По уровню локализации патологического процесса выделяют внутри- и внепеченочный холестаз. Внепеченочный холестаз известен с древнейших времен, тогда как внутрипеченочный холестаз привлек внимание врачей только в середине XX столетия. Вплоть до 1960-х гг. нарушения пассажа желчи на всех уровнях связывались исключительно с механической обструкцией различного происхождения. Собственно, термин “холестаз” в современном его понимании был введен Popper and Schaffer только в 1970 г. для обозначения не только механических причин затруднения оттока желчи, но также в связи с нарушением секреции отдельных ее компонентов, в первую очередь гепатоцитом (“внутрипеченочный холестаз”).
Желчь представляет собой сложную коллоидную систему и примерно на 80 % состоит из воды, на 6 % – из неорганических и на 14 % – органических компонентов. При этом 60 % органических соединений желчи составляют желчные кислоты (ЖК): хенодеоксихолевая (35 %), холевая (35 %), деоксихолевая (25 %), урсодеоксихолевая (4 %), литохолевая (1 %). Желчные кислоты подразделяют на гидрофобные (липофильные) и гидрофильные. К первой группе относятся холевая, деоксихолевая и литохолевая, а ко второй – урсодеоксихолевая и хенодеоксихолевая. Гидрофобные ЖК оказывают важные пищеварительные эффекты (эмульгация жиров, стимуляция панкреатической липазы, образование мицелл с жирными кислотами и др.), стимулируют выход в желчь холестерина и фосфолипидов, снижают синтез альфа-интерферона гепатоцитами, а также обладают выраженным детергентным действием. Гидрофильные ЖК также обладают пищеварительными эффектами, но снижают кишечную абсорбцию холестерина, его синтез в гепатоците и поступление в желчь, уменьшают детергентное дейстиве гидрофобных ЖК, стимулируют выработку гепатоцитами альфа-интерферона. Оптимальное соотношение гидрофильных и гидрофобных ЖК обеспечивает нормальное течение процессов пищеварения, а также “здоровое” состояние печени и желчевыводящих путей.
Синтез ЖК из холестерина осуществляется в печени. Суточное их производство составляет всего 0,2–0,8 г при общем содержании в организме 3–5 г. Обеспечение потребностей организма в ЖК при столь малом синтезе осуществляется за счет их гепатоинтестинальной циркуляции: ЖК, поступившие в составе желчи в кишечник, всасываются в дистальных отделах тонкой кишки и возвращаются в гепатоцит.
Желчные кислоты поступают в гепатоцит через базолатеральную мембрану с помощью специализированных транспортных систем. Конъюгированные ЖК проникают в гепатоцит при участии Na-зависимого трансмембранного ко-транспортера (NTCP – Na-Taurocholate Cotransporting Protein), а неконъюгированные – преимущественно при участии транспортера органических анионов (OATP – Organic Anion Transport Protein). В гепатоците ЖК связываются с цитозольным связывающим белком и в течение 1–2 минут доставляются к апикальной мембране. В просвет желчного капилляра ЖК секретируются при участии АТФ-зависимого механизма, транспортера BSEP (Bile Salt Exporter Pump). Ряд транспортеров, объединенных в так называемую АТФ-зависимую “кассету” (ABC – ATP-Binding Cassette), обеспечивают активный транспорт других компонентов желчи. Некоторые компоненты поступают в желчь пассивно за счет осмотического давления, создаваемого ЖК в просвете желчного капилляра. Важно, что работа транспортеров регулируется по принципу отрицательной обратной связи, и при повышении концентрации ЖК в протоках их экскреция из гепатоцита замедляется или прекращается.
Причинами холестаза могут быть нарушения функции перечисленных выше транспортных систем гепатоцита (внутрипеченочный холестаз), а также механическое нарушение проходимости желчевыводящих путей (внепеченочный холестаз).
Основными причинами внепеченочного холестаза являются атрезия и другие аномалии желчевыводящих путей, холедохолитиаз, сдавление протоков, а также синдром “сгущения желчи”. Внутрипеченочный холестаз может наблюдаться при внутриутробной инфекции, сепсисе, эндокринных расстройствах (гипотиреоз), хромосомных нарушениях (трисомия 13, 17/18), лекарственной терапии, врожденных нарушениях метаболизма (галактоземия, муковисцидоз, недостаточность альфа1--антитрипсина) и некоторых семейных синдромах (синдром Аладжиля, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз).
Холестаз оказывает повреждающее действие как на канальцевый эпителий, так и на гепатоцит. Накопление компонентов желчи внутри гепатоцита может быть связано с дефектом транспортера или с торможением его функции при внепеченочном холестазе по принципу отрицательной обратной связи. Компоненты желчи (гидрофобные ЖК, билирубин, холестерин) оказывают токсическое действие на гепатоцит, в частности на его митохондрии, прямо или опосредованно блокируя дыхательный цикл и окисление жирных кислот. Результатом является не только дальнейшее нарушение функции гепатоцита, но также стимуляция процессов перекисного окисления липидов, что ведет к повреждению клетки.
Последствия холестаза для желчевыводящих путей обусловлены, с одной стороны, повышением давления в просвете канальцев, а с другой – повреждающим детергентным действием гидрофобных ЖК. Застой желчи в протоках на всех уровнях приводит к их пролиферации. В результате этих процессов локально повышается продукция факторов роста (в т. ч. трансформирующего фактора роста бета1) и ряда провоспалительных цитокинов, которые стимулируют мезенхимальные клетки, синтезирующие компоненты внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к фиброзу. Аналогичные процессы происходят и в печени в связи с повреждением гепатоцитов [1].
Таким образом, холестаз приводит к комплексу изменений в печени и желчевыводящих путях, грозящих серьезными нарушениями их функции, что требует применения современных антихолестатических средств, которые не только способствовали бы восстановлению пассажа и состава желчи, но также благотворно влияли на состояние гепатоцита и обладали антифибротическим эффектом.
Высокоэффективными антихолестатическими средствами являются препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК; UDCH). Положительное влияние УДХК на печень и желчевыделение в определенной степени связывают с тем обстоятельством, что эта ЖК замещает в гепатоците и желчи токсичных гидрофобные кислоты, однако эта гипотеза не может объяснить все изменения, происходящие в гепатоците под ее влиянием. В ряде исследований показан мембраностабилизирующий эффект конъюгированной УДХК, но его механизмы до конца не установлены. Показано, что неконъюгированная УДХК обладает гиперхолеретическим действием, связанным с холегепатической циркуляцией этой ЖК. Анионы УДХК, секретируемые в просвет желчных капилляров, способствуют формированию бикарбонат ионов в реакции UDC- + H2CO3 = UDCH + HCO3-. Тем самым стимулируется секреция бикарбонатных ионов в просвет капилляра, а восстановленная УДХК всасывается и возвращается в гепатоцит.
Существуют и другие механизмы стимулирующего воздействия УДХК на секреторные процессы в желчных протоках. Вторичным по отношению к холеретическому действию УДХК является его иммуномодулирующий эффект, который, в частности, проявляется уменьшением аномальной экспрессии ряда антигенов главного комплекса гистосовместимости на поверхности гепатоцитов, возникающей при хроническом холестазе, возможно, под влиянием значительной экспозиции хенодеоксихолевой кислоты. Наконец, УДХК тормозит процессы фиброгенеза и уменьшает выраженность фиброза. УДХК повышает растворимость холестерина в желчи и способствует лизису холестериновых желчных камней. Кроме этого, УДХК оказывает положительный эффект не только при внутрипеченочном, но и при некоторых видах внутрипеченочного холестаза [2].
Перечисленные положительные свойства УДХК, проявляющиеся при минимальной частоте побочных эффектов (в основном, в виде учащения стула), послужили основанием для ее широкого применения в клинической практике, в т. ч. в педиатрии. Примером препарата УДХК может служить Урсофальк (Dr. Falk Pharma GmbH; Германия), который выпускается в капсулах по 250 мг УДХК, а также в форме суспензии, содержащей 250 мг УДХК в 5 мл. Последняя форма предназначена, в первую очередь, для лечения детей первого года жизни.
Препараты УДХК в настоящее время широко применяются в педиатрической практике, причем одним из первых показаний к их назначению является желчнокаменная болезнь. Многочисленные исследования показали эффективность препаратов УДХК в плане растворения холестериновых желчных камней, что связано со способностью этой ЖК снижать концентрацию холестерина в желчи. С учетом суточного ритма синтеза холестерина наиболее эффективным является однократный прием препарата в суточной дозировке на ночь. Препараты УДХК назначаются в суточной дозировке 10 мг/кг массы тела. Продолжительность процесса растворения холестериновых желчных камней с помощью Урсофалька составляет в педиатрической практике от 6 до 24 месяцев. Если через 12 месяцев не будет отмечено уменьшения размеров желчных камней, ставится вопрос о хирургическом вмешательстве. В первые 3 месяца эффективность терапии контролируется ежемесячно с определением гамма-глутамилтранспептидазы, аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы. В дальнейшем ультразвуковое исследование (УЗИ) желчевыводящих путей следует проводить с периодичностью раз в 6 месяцев.
Необходимые условия успешной литолитической терапии Урсофальком:
- строгое соблюдение диеты, обогащенной пищевыми волокнами;
- уверенность в холестериновом генезе камней;
- начало терапии до наступления кальцификации конкрементов;
- малый размер (до 10 мм) одного конкремента (в случае большого числа мелких конкрементов они не должны занимать более половины объема желчного пузыря);
- сохранность сократительной способности желчного пузыря и проходимости протоков;
- непрерывность лечения на протяжении всего курса.
Частота успешного лизиса конкрементов препаратами УДХК при адекватном отборе больных для лечения может достигать 60 %. Заметим, что даже если препарат не оказал выраженного литолитического действия, проведенный курс следует рассматривать в качестве предоперационной подготовки, значительно улучшающей отдаленные результаты хирургического вмешательства. В целом Урсофальк хорошо зарекомендовал себя при лечении холестеринового холелитиаза у детей [3–5].
Как при холелитиазе, так и при холестатических синдромах различного происхождения терапию препаратами УДХК целесообразно комбинировать с гепатопротекторами растительного происхождения, содержащими силимарин. Примером такого препарата может служить Гепатофальк-планта, в состав которого входят ягоды росторопши пятнистой (Silybum marianum), содержащие силимарин; трава и ягоды чистотела большого (Chelidonium majus), содержащие алкалоид хелидонин со спазмолитическим эффектом; и корневища турмерика яванского (Curcuma xanthorrhiza), содержащие куркумин, оказывающий бактерицидное и противовоспалительное действие.
Еще одним патологическим состоянием, при котором могут использоваться препараты УДХК, является муковисцидоз – наследственное заболевание со сложным патогенезом, в основе которого лежит дефект белка-транспортера ионов хлора. При муковисцидозе происходит изменение состава и сгущение секретов различных экзокринных желез, в т. ч. желез бронхов, кишечника, поджелудочной железы. Также наблюдается сгущение желчи, что приводит к развитию холестатического синдрома, повышает риск камнеобразования и способствует вторичному повреждению гепатоцитов. В связи с этим при муковисцидозе показаны желчегонная и гепатопротекторная терапия, назначение препаратов, нормализующих состав желчи. В одном из проведенных нами исследований с этой целью применялся Урсофальк.
Препарат назначался 16 детям в возрасте 10,18 ± 0,50 лет с муковисцидозом. Средний массо-ростовой индекс больных составил 85,53 ± 2,47; оценка по шкале Швахмана – 53,27 ± 2,65. В группу сравнения входили 12 детей (средний возраст 8,13 ± 0,59; массо-ростовой индекс 90,58 ± 2,58; оценка по шкале Швахмана – 50,0 ± 1,67), которые Урсофальк не получали. Всем больным проводилась терапия основного заболевания в соответствии с общепринятыми стандартами. В процессе наблюдения оценивалась динамика клинических показателей и биохимических параметров крови (общий белок, альбумин, АлАТ, АсАТ, билирубин, лактатдегидрогеназа, холестерин), а также данных УЗИ с использованием компьютерной обработки полученных изображений паренхимы печени и оценкой ее плотности и неоднородности.
При первом обследовании у большинства детей основной и контрольной групп не отмечалось жалоб, позволивших заподозрить патологию гепатобилиарной системы, хотя при пальпации определялось незначительное увеличение печени. В то же время, по данным УЗИ, у всех детей выявлялись уплотнение паренхимы печени, ее неоднородность, признаки холестаза. Кроме того, отмечались уплотнение и утолщение стенки желчного пузыря, неплотный осадок в его просвете. Вышеперечисленные биохимические показатели были изменены только у половины пациентов.
Урсофальк в капсулах назначался из расчета 15–20 мг/кг в сутки в течение 3 месяцев. После месячного лечения достоверной динамики биохимических и ультразвуковых показателей не отмечалось, однако через 3 месяца, по данным ультразвукового исследования, была отмечена отчетливая положительная динамика в виде уменьшения плотности паренхимы печени, снижения степени неоднородности ее паренхимы, уменьшения плотности стенки желчного пузыря, отсутствия осадка в его просвете. Среди детей, у которых исходные биохимические показатели были нарушены, наблюдалась положительная тенденция в их динамике [6].
Таким образом, препарат Урсофальк является эффективным средством коррекции холестатических нарушений у детей с муковисцидозом. Длительность применения препарата должна составлять не меньше 3 месяцев. Эффективность Урсофалька была подтверждена результатами УЗИ печени и данными биохимического исследования крови.
Аналогичные данные были получены в многочисленных отечественных и зарубежных исследованиях [7]. С 1994 г. в Российском центре муковисцидоза препараты УДХК назначаются всем детям с гепатомегалией, холестазом, циррозом печени (без синдрома портальной гипертензии) в дозе 15–30 мг/кг/сут в качестве обязательного компонента базисной терапии. При этом не было зарегистрировано ни одного случая непереносимости препарата [8].
Наиболее частой причиной нарушения оттока желчи у новорожденных детей является несоответствие между повышенной продукцией компонентов желчи и ограниченной способностью к их выведению. При этом в норме у детей на 4–7 сутки жизни образуется в десятки раз больше ЖК, чем у взрослых. Кроме того, у новорожденных образуются “атипичные” ЖК, имеющие на своей поверхности дополнительные гидроксильные группы, уменьшающие их токсичность, но значительно снижающие холекинетическую активность. Относительная незрелость ферментных систем печени, обеспечивающих гепатоинтестинальную циркуляцию ЖК, низкая активность транспортных систем гепатоцита, замедленный пассаж желчи по желчевыводящей системе и повышенная реабсорбция ее компонентов в кишечнике способствуют медленному выведению желчи из организма, повышению содержания ЖК и других компонентов желчи в крови новорожденных. Эти факторы лежат в основе физиологического холестаза новорожденных, который проявляется относительным увеличением размеров печени, повышением прямой фракции билирубина до 15–20 % от уровня общего, возрастанием в крови уровней маркеров холестаза, в т. ч. щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы и ЖК. Полное становление механизмов образования желчи и ее печеночно-кишечной циркуляции заканчивается по завершении первого месяца жизни, достигая уровня, наблюдаемого у взрослых, к 3–6 месяцу.
Острая и хроническая гипоксия плода и новорожденного, тяжелая перинатальная патология, в т. ч. гемолитические анемии, системные и локализованные бактериальные инфекции, застойная сердечная недостаточность, шок, катетеризация вены пуповины, длительное полное парентеральное питание, использование потенциально гепатотоксичных лекарств и препаратов крови, могут приводить к формированию неонатального холестаза (ННХ), проявляющегося значительным повышением уровня компонентов желчи в крови, увеличением размеров печени, изменением цвета стула, вплоть до полной его ахолии, и цвета мочи. В основе ННХ лежат деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и их межклеточных соединений. При своевременном проведении антихолестатической терапии указанные нарушения в большинстве случаев обратимы.
Современные подходы к комплексной терапии ННХ, обусловленного внепеченочными причинами, предполагают адекватное лечение основного заболевания, устранение факторов, провоцирующих его развитие, назначение желчегонных и гепатопротективных препаратов. Желчегонная терапия в периоде новорожденности с использованием традиционных лекарственных средств (Холензим, Фламин, Аллохол и др.), в состав которых входят первичные ЖК, из-за возрастных физиологических особенностей гепатобилиарной системы может привести к развитию серьезных побочных эффектов.
В последние годы препаратом выбора в комплексной терапии холестаза различной этиологии у детей первого года жизни является УДХК. Однако пока не накоплено достаточного опыта использования УДКХ в неонатологии. В этой связи нашей целью являлось изучение эффективности препарата Урсофальк в форме суспензии в комплексной терапии ННХ. Важно отметить, что применение у детей раннего возраста “обычного” Урсофалька в капсулах с их раскрытием нежелательно, так при этом не только снижается эффективность препарата, но и повышается вероятность его отрицательного воздействия на слизистую оболочку желудка.
Под нашим наблюдением находились 38 новорожденных детей (14 доношенных и 24 недоношенных) с синдромом холестаза, развившегося вследствие тяжелой внепеченочной перинатальной патологии. Гестационный возраст детей колебался от 28 до 40 (36,4 ± 3,1) недель, масса тела при рождении варьировала от 1150 до 3840 (2566,5 ± 771,6) г. Основными клиническими диагнозами являлись: синдром дыхательных расстройств (14 новорожденных), двухсторонняя пневмония (14 детей), гемолитическая болезнь по резус-фактору (желтушно-анемическая форма) – у 4 детей. Внутриутробная вирусная инфекция была выявлена у 3 новорожденных (Коксаки А и цитомегалия – у 2 детей, цитомегалия и герпес – у 1). У 2 детей был пупочный сепсис. Кроме того, у большинства пациентов имела место сопутствующая патология в виде постинтубационного трахеобронхита, гипоксически-ишемического и гипоксически-геморрагического поражений центральной нервной системы, анемии.
Состояние при рождении расценивалось как тяжелое у 25 новорожденных, средней тяжести – у 10, удовлетворительное – у 3. Средняя оценка по шкале Апгар на 1 минуте была равна 6,1 баллов, на 5 минуте – 6,8 балла. Всем больным проводилась комплексная терапия, включающая искусственную вентиляцию легких, антибактериальную терапию с одновременным использованием 2 и более препаратов, полное парентеральное питание. Большинству детей осуществлялась катетеризация вены пуповины с развитием у 6 из них тромбофлебита. В 9 случаях было проведено заменное переливание крови, 21 ребенку осуществляли переливание эритроцитарной массы.
Развитие синдрома холестаза у всех наблюдавшихся детей было выявлено в возрасте от 3 до 15 (6,7 ± 3,5) суток жизни. У всех больных отмечались желтуха, увеличение размеров печени, у 35 детей имел место темный цвет мочи, у 16 была выявлена ахолия стула. При проведении лабораторного обследования у всех пациентов отмечалось повышение уровней общего и прямого билирубина, щелочной фосфатазы,
гамма-глутамилтранспептидазы, холестерина, бета-липопротеидов и триглицеридов. Наряду с повышением уровней биохимических маркеров холестаза у большинства новорожденных детей отмечалось умеренное повышение активности трансаминаз. При проведении УЗИ на момент возникновения холестаза было выявлено умеренное увеличение размеров печени у всех детей, диффузное повышение эхогенности печеночной паренхимы – у 37, утолщение стенок желчного пузыря с эхооднородным/неоднородным содержимым – у 10. У 16 новорожденных изменения желчного пузыря при проведении УЗИ отсутствовали.
Для исключения заболеваний печени и желчных протоков всем больным проводилось дополнительное обследование, включавшее динамическое ультразвуковое исследование, определение маркеров вирусных гепатитов В и С, TORCH-инфекции, уровня галактозы в крови; по показаниям определялись альфа1--антитрипсин, аминокислотные спектры крови и мочи, проводилась потовая проба и другие тесты.
С целью оценки клинической эффективности УДХК (Урсофальк) в комплексной терапии ННХ новорожденные были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 18 детей (13 недоношенных и 5 доношенных) с синдромом холестаза, получавшие Урсофальк в форме суспензии из расчета 15 мг/кг/сут в 1–2 приема в течение 10–21 дня. В контрольную группу были включены 20 новорожденных (16 недоношенных и 4 доношенных) с синдромом холестаза, которым в качестве желчегонной терапии назначались другие препараты (9 детей получали Берберин, 11 – 5 % сернокислую магнезию) также в течение 10–21 дня. Пациенты обеих групп были полностью сопоставимы по основным параметрам: анамнезу, антропометрическим данным, гестационному возрасту, состоянию при рождении, спектру патологических состояний перинатального периода и комплексу лечебных мероприятий. Клинико-лабораторные показатели холестаза до начала желчегонной терапии в группах достоверно не различались.
Через 7–10 дней от начала лечения препаратом Урсофальк у 4 (22,2 %) детей основной группы отмечалась нормализация клинических и лабораторных показателей холестаза, тогда как у всех больных контрольной группы признаки холестаза сохранялись (рис. 1). Уровни АлАТ и АсАТ через 7–10 дней от начала лечения оставались повышенными в обеих группах и статистически не различались (рис. 2).
Задержка компонентов желчи в гепатобилиарной системе при холестазе вызывает повреждение клеточных мембран гепатоцитов и желчных протоков и, следовательно, способствует повышению сывороточного уровня трансаминаз. По-видимому, у новорожденных детей с тяжелой внепеченочной перинатальной патологией повышение активности этих ферментов может быть обусловлено и другими факторами, в т. ч. гипоксически-ишемическими состояниями перинатального периода, а также использованием потенциально гепатотоксичных лекарств и препаратов крови.
К 14–21 дню лечения полное клиническое разрешение и значительное снижение биохимических показателей холестаза наблюдалось у 16 (88,9 %) новорожденных основной группы, тогда как в контрольной группе такого рода ремиссия не достигалась ни у одного ребенка. В частности, исчезновение желтухи отмечалось у 16 новорожденных, получавших Урсофальк, по сравнению с 2 (10 %) – в контрольной группе. Гипохолия/халия стула сохранялась у 1 ребенка (5,6 %) в основной группе по сравнению с 2 (10 %) в контрольной. Темная моча наблюдалась у 1 (5,6 %) новорожденного основной группы и у 12 (60 %) контрольной. Размеры печени по среднеключичной линии практически нормализовались в основной группе, но оставались увеличенными в контрольной (р < 0,05). У больных основной группы отмечалась нормализация уровней общего билирубина, холестерина, бета-липопротеидов, значительно снижалась концентрация прямого билирубина, тогда как в контрольной группе все эти показатели оставались на достоверно более высоком уровне (р < 0,05; рис. 1).
На фоне лечения Урсофальком в форме суспензии через 14–21 день снижалась активность ферментов цитолиза, тогда как в контрольной группе эти показатели значительно возрастали и оставались на достоверно более высоком уровне (р < 0,01; рис. 2).
По данным УЗИ, нормализация размеров печени и эхогенности ее паренхимы отмечалось у 17 (94,4 %) детей, получавших Урсофальк. В контрольной группе умеренное увеличение печени, диффузное повышение эхогенности паренхимы сохранялось у 19 (95 %) больных. При этом у 7 детей отмечалось утолщение стенок желчного пузыря (у 3 – с повышением эхогенности содержимого), а у одного ребенка желчный пузырь имел большие размеры с множественными перетяжками. У 1 больного контрольной группы размеры печени находились в пределах нормы, однако эхогенность ее паренхимы была диффузно повышенной.
Ни у одного ребенка основной группы не было отмечено побочных явлений при приеме Урсофалька в виде суспензии, тогда как в контрольной группе при использовании других желчегонных препаратов наблюдались диспептические явления (вздутие живота, колики, диарея).
Катамнез детей основной группы после выписки из стационара свидетельствовал о полной нормализации у них клинико-лабораторных и ультразвуковых показателей в течение 3–5 недель, тогда как у больных контрольной группы увеличение размеров печени, повышение биохимических показателей холестаза и синдром цитолиза сохранялись в течение 3–6 месяцев, а у 2 детей – в течение 8 месяцев.
Таким образом, включение Урсофалька в форме суспензии в комплексную терапию ННХ у новорожденных детей с тяжелой внепеченочной перинатальной патологией является патогенетически обоснованным и способствует более быстрому восстановлению функционального состояния гепатобилиарной системы. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности и безопасности данного препарата у новорожденных с нарушением экскреторной функции гепатобилиарной системы.
У новорожденных и детей первых месяцев жизни синдром холестаза может быть одним из ранних признаков врожденных или наследственных заболеваний печени и желчевыводящих протоков. При большинстве этих заболеваний оправдано использование УДХК. Исключение составляют атрезия внепеченочных протоков и некоторые нарушения синтеза желчных кислот.
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ) – хроническое прогрессирующее заболевание гепатобилиарной системы, в основе которого лежит генетически детерминированный дефект синтеза ЖК и/или транспортеров апикальной мембраны гепатоцита, ответственных за экскрецию ЖК. Характерными особенностями наиболее часто встречающихся вариантов ПСВПХ являются низкий уровень фермента гамма-глутамилтранспептидазы на фоне повышения уровней других биохимических маркеров холестаза (прямая фракция билирубина, щелочная фосфатаза), а также значительное повышение содержания ЖК в сыворотке крови и их отсутствие в желчи в случае дефекта транспортных ферментов. Как правило, при ПСВПХ в течение нескольких лет (в среднем 5 лет) происходит формирование цирроза печени.
Динамика клинических и лабораторных показателей холестаза и биохимического синдрома цитолиза на фоне приема Урсофалька в форме суспензии изучалась нами у 7 детей с ПСВПХ (3 мальчика, 4 девочки) в возрасте от 2 до 8 месяцев. Урсофальк назначался из расчета 20 мг/кг/сут. Эффективность оценивалась спустя 1 и 2 месяца от начала лечения. Отмечалось уменьшение интенсивности желтухи, а у 2 детей – полное ее исчезновение. Интенсивность кожного зуда, наблюдавшегося у 4 детей до лечения, на фоне приема УДХК не изменялась. При биохимическом исследовании крови отмечалось значительное снижение уровней билирубина и трансаминаз (р < 0,001). У одного больного отмечалась полная нормализация биохимических показателей, сохранявшаяся в течение 3 месяцев.
Синдром Аладжиля имеет аутосомно-доминантный тип наследования и включает изменения со стороны печени (уменьшение числа и дисплазия внутрипеченочных протоков) в сочетании с другими аномалиями со стороны сердца, глаз, позвоночника, а также характерные особенности строения лицевого черепа и признаки внутриутробной гипотрофии. Диагностика синдрома Аладжиля основывается на констатации сочетания данных гистологического исследования биоптата печени и не менее трех аномалий или пороков развития других органов. Оценка эффективности Урсофалька проводилась у 6 детей с синдромом Аладжиля в возрасте от 1 до 7 месяцев (3 девочки и 3 мальчика). Урсофальк в виде суспензии назначался из расчета 20 мг/кг/сут в течение 2 месяцев с последующим снижением дозы до 10 мг/кг/сут. На фоне лечения отмечалось уменьшение желтухи, значительное снижение уровней билирубина (р < 0,001), гамма-глутамилтранспептидазы и трансаминаз (р < 0,05). Сывороточные уровни холестерина, бета-липопротеидов и триглицеридов имели тенденцию к снижению.
Таким образом, препараты УДХК, в частности Урсофальк, широко применяются в педиатрической практике для коррекции холестатического синдрома различной степени тяжести. Физиологичность действия и, как следствие, минимальная частота побочных эффектов позволяют использовать препараты УДХК во всех возрастных группах. При легких и среднетяжелых формах холестаза они обычно применяются в дозе 10 мг/кг/сут, а при тяжелых – 15–20 мг/кг/сут. У детей первого года жизни целесообразно применять препарат Урсофальк в форме суспензии. Сочетание препаратов УДХК с растительными гепатопротекторами представляет собой наиболее эффективную на сегодняшний день тактику коррекции как внутрипеченочного, так и внепеченочного холестаза.
