В последние годы во всем мире проблеме цервицитов и вульвовагинитов уделяется особое внимание в связи с увеличением частоты их встречаемости среди женщин репродуктивного возраста. На сегодняшний день доказана значимая роль цервицитов в возникновении и развитии предраковых процессов шейки матки, что определяет необходимость поиска современных информативных методов диагностики с использованием молекулярно – генетических маркеров для определения правильной тактики ведения пациенток с хроническими цервицитами (ХЦ). Так, по данным В.Н. Серова и соавт. (2016), цервициты диагностируются у 34,9% пациенток с патологией шейки матки [1]. Чаще всего развитие цервицитов и вульвовагинитов обусловлено ассоциацией различных микроорганизмов, таких как Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, с условно патогенными аэробными и анаэробными микроорганизмами. Многообразие этиологических факторов, вовлечение в патологический процесс нескольких инфекционных агентов, самолечение приводит к росту числа антибиотикорезистентных штаммов и развитию хронического рецидивирующего течения заболевания [2].
Следует отметить, что возникновению цервицитов могут способствовать изменения иммунных механизмов, длительное физическое и химическое воздействие на шейку матки при использовании тампонов, шейных колпачков, пессариев, спермицидов [3].
Кроме того, развитие ХЦ может быть результатом травматизации шейки матки во время родов, абортов, диагностических выскабливаний полости матки и цервикального канала [4]. В исследовании N.K. Jayakumar (2015) показано, что среди 613 женщин, включенных в исследование, ХЦ неспецифической этиологии был верифицирован у 547 (89,2%) пациенток на основании морфологического исследования биоптатов шейки матки [5]. По данным других авторов, ХЦ с признаками дистрофически измененного эпителия шейки матки диагностируется у каждой второй пациентки (50,6%) с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом [6]. Цервицит может быть также обусловлен снижением уровня эстрогенов у женщин в периоде менопаузы, одним из проявлений которого является атрофический цервицит. Возможно развитие ХЦ при системных воспалительных заболеваниях, таких как, узелковый полиартрит, синдром Бехчета и др. Особое место среди цервицитов принадлежит поражению шейки матки вирусом папилломы человека (ВПЧ), способному инициировать и поддерживать хроническое воспаление шейки матки [7]. По данным Л.И. Мальцевой и соавт. (2012), около 86% женщин с ХЦ инфицированы ВПЧ [8]. При этом, по данным Европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии, в мире насчитывается более 200 типов ВПЧ, более 40 из которых способны поражать слизистые оболочки половых органов [9]. Деление ВПЧ на высоко- и низкоонкогенные типы позволяет прогнозировать развитие инфекции и определять тактику ведения пациента индивидуально в каждом конкретном случае [10]. Так, многочисленные исследования показали, что ВПЧ, проникая в базальные слои эпителия шейки матки, могут вызвать заболевания, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией (ПВИ): от развития ВПЧ-ассоциированного цервицита до рака шейки матки [11–13].
В ряде случаев течение ХЦ бессимптомное; так, около 25–48% пациенток не предъявляют каких-либо жалоб, выделения из половых путей незначительные, гиперемия отсутствует. Поскольку влагалище и шейка матки – это единая морфофункциональная система, признаки цервицита, в большинстве случаев, сочетаются с клиническими проявлениями вульвовагинита. Такие симптомы, как обильные выделения из половых путей различного цвета и консистенции, зуд в области наружных половых органов, дизурические явления, изъязвление шейки матки, кровянистые выделения, в том числе и после полового акта, могут беспокоить пациентку на протяжении нескольких месяцев и даже лет [14].
Длительный воспалительный процесс влияет на качество жизни женщины и приводит к развитию ряда осложнений, таких как воспалительные заболевания органов малого таза, спаечный процесс и хроническая тазовая боль, к инициации процесса канцерогенеза, формированию полипов цервикального канала и эндометрия, развитию эндометритов, нарушению репродуктивной функции женщин, бесплодию, невынашиванию беременности, возникновению внематочных беременностей, аномалий родовой деятельности, к послеродовому эндометриту [15].
Вследствие отсутствия ярко выраженных клинических проявлений диагностика, прогнозирование и определение правильной тактики ведения пациенток с ХЦ затруднены. Диагностика заболевания должна быть комплексной и включать: сбор и оценку анамнеза, осмотр, микробиологический метод исследования отделяемого из половых путей, выявление урогенитальных инфекций и оценку биоценоза влагалища методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ), выявление ДНК ВПЧ с помощью ПЦР-РВ с типированием и определением количества геномных эквивалентов вируса, или обнаружение ДНК ВПЧ с помощью реакции гибридизации вирусной ДНК с РНК-зондом, цитологическое исследование (традиционная или жидкостная цитология) и расширенную кольпоскопию [16]. При наличии ХЦ, не поддающегося медикаментозной терапии, показано выполнение прицельной биопсии измененного участка шейки матки с последующим гистологическим исследованием материала [17].
Затяжная воспалительная реакция ведет к развитию характерных морфологических признаков ХЦ, связанных с дистрофическими изменениями в клетках многослойного плоского эпителия шейки матки, нарушением ферментативных процессов, приводящих к уменьшению содержания гликогена в тканях или к временному полному его исчезновению. Вследствие расширения и полнокровности сосудов, при осмотре шейка матки отечная, с очаговой или диффузной гиперемией. При длительном воспалении регенеративный процесс может быть замедленным, сопровождаться образованием наботовых кист (результат перекрытия выводимых протоков цервикальных желез), что, в свою очередь, приводит к гипертрофии шейки матки [18].
Выявление ДНК ВПЧ с помощью ПЦР-РВ с типированием и определением количества геномных эквивалентов вируса, или с помощью реакции гибридизации вирусной ДНК с РНК-зондом (Digene-тест, Сobas HPV Test и др.) – это основные тесты диагностики, прогнозирования и определения тактики ведения пациенток с ХЦ, ассоциированным с ПВИ [19].
По данным Американского общества по кольпоскопии и цервикальной неоплазии (ASCCP), Cobas-тест генотипирования ВПЧ, с качественной детекцией 14 высокоонкогенных типов ВПЧ: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, был одобрен в качестве метода первичного скрининга женщин старше 25 лет с цитологическим заключением «атипические клетки неясного значения» (ASCUS) [20]. Другим информативным диагностическим методом исследования является Digene-тест, который позволяет прогнозировать и выработать тактику ведения пациента на основании выявления и определения клинически значимой концентрации ВПЧ [21]. В нашей стране широко используется метод ПЦР-РВ, который позволяет провести генотипирование и количественное определение 21 типа ВПЧ (HPV КВАНТ – 21) – 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82, 6, 11 [22].
Наличие воспаления в ряде случаев может симулировать картину цервикальной патологии и рака шейки матки, маскировать истинные предраковые процессы шейки матки, а также затруднять кольпоскопическую оценку состояния эпителия шейки матки и сосудов. Следует отметить, что хроническое воспаление способствует активации ферментов эпигенетических модификаций генома, изменению генетической программы клеток и как следствие – развитию опухолевого процесса [23].
Одним из методов диагностики патологии шейки матки является цитологическое исследование, обладающее высокой специфичностью, при низкой чувствительности. В большинстве стран мира внедрена терминологическая система Бетесда, разделяющая плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) шейки матки на две группы: плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LSIL), отражающие слабо выраженную дисплазию (CIN I) и плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени (HSIL) с высоким риском прогрессии, включающие умеренную, тяжелую дисплазию (то есть CIN II и CIN III) и рак in situ (CIS) [24]. По возможности, цитолог указывает на принадлежность выявленных изменений к указанным категориям, в том числе, и предположения о воспалительных изменениях шейки матки. При цервицитах в цитограмме могут наблюдаться реактивные изменения клеток плоского эпителия, которые ложно могут быть приняты за картину атипичных клеток плоского эпителия неясного генеза (ASCUS), или цервикальную интраэпителиальную неоплазию I степени (CIN I). При выявлении ASCUS или CIN I целесообразно проведение противовоспалительной терапии (с учетом выявленных возбудителей) с повторным взятием цитологического мазка. Результаты цитологического исследования в значительной степени зависят от квалификации цитолога. Цитологическая картина ХЦ представлена выраженными дистрофическими изменениями клеток многослойного плоского эпителия, с нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения в сторону ядра с признаками псевдодискариоза. Возможно определение в значительном количестве лимфоцитов, плазматических клеток в виде очаговых скоплений, макро- и гистиоцитов в цитологических мазках [24].
Помимо традиционной цитологии, в современную клиническую практику активно внедряется жидкостная цитология (ЖЦ). При ЖЦ проводится автоматизированная оценка клеточного состава цитологического материала. Метод ЖЦ позволяет сохранить все забранные клетки и использовать его в дальнейшем для выявления ВПЧ высокого онкогенного риска и определения онкомаркеров p16/Ki67 иммуноцитохимическим методом [25].
В сложных клинических случаях при наличии хронического экзоцервицита, не поддающегося медикаментозной терапии проведение прицельной биопсии помогает окончательной верификации диагноза. По данным А.Л. Унанян и соавт. (2012), при наличии кольпоскопических признаков поражения шейки матки при отсутствии данных за LSIL и HSIL по данным ЖЦ у пациенток старше 35 лет без положительной динамики в течение 18–24 месяцев, показано выполнение прицельной биопсии измененного участка шейки матки в I фазу менструального цикла под кольпоскопическим контролем, с последующим гистологическим исследованием материала. При этом при зоне трансформации III типа обязательно требуется проведение выскабливания цервикального канала с последующей гистологической верификацией соскоба [26].
Применение расширенной кольпоскопии позволяет выявить признаки воспаления, не всегда видимые невооруженным глазом, после выполнения проб с уксусной кислотой и раствором Люголя [27]. При проведении расширенной кольпоскопии характерным для ХЦ является появление беспорядочно расположенных по всей поверхности шейки матки красных точек (пунктации), на фоне отечной и гиперемированной слизистой оболочки шейки матки [22]. Нередки типичные диагностические ошибки при проведении расширенной кольпоскопии; так, на фоне воспаления нормально расположенные сосуды можно ошибочно принять за атипические (извитые, в виде шпилек, колбасовидные, в виде запятых). Ошибки в диагностике нередко приводят к необоснованному применению деструктивных методов терапии. Важно отметить, что результат кольпоскопии во многом зависит от опыта врача [28].
Цитологический и кольпоскопический методы исследования позволяют диагностировать уже существующие патологические изменения шейки матки. Необходим поиск прогностических маркеров, определяющих развитие воспалительного процесса и сопровождающих изменения иммунологических показателей еще до возникновения фенотипических проявлений. Так, в исследовании О.В. Бурменской и соавт. (2014) показано, что применение интегрального критерия оценки транскрипционного профиля генов иммунной системы (интерлейкин (ИЛ)-18, CD-45, трансформирующий фактор роста (ТФР)-1β, ИЛ-12α, фактор некроза опухоли (ФНО)-α, толл-подобный рецептор (TLR)-4, GATA-3, ИЛ-8, ИЛ-1β, ИЛ-10) играет ключевую роль в диагностике аэробного вагинита и бактериального вагиноза. Дальнейшее изучение в качестве маркеров воспаления экспрессии мРНК генов иммунной системы позволит совершенствовать диагностику, а использование комплексного клинико-лабораторного исследования – оптимизировать и индивидуально определить дальнейшую тактику ведения пациенток с ХЦ в каждом конкретном случае [29].
С учетом данных обследования необходим дифференцированный подход к терапии каждой пациентки с использованием антибактериальных, противовирусных, антимикотических лекарственных средств, сочетания системных и локальных форм препаратов и иммунотерапии. Необходимо отметить, что на сегодняшний день нет единого подхода к проведению терапии в связи с противоречиями в понимании роли иммунной системы, а также количественного и качественного состава микробиоты влагалища женщин с ХЦ. Современные врачи определяют тактику ведения таких пациенток, основываясь на личных предпочтениях, выбирая между длительно используемыми консервативными и деструктивными методами. Успех проводимой терапии ХЦ и вульвовагинита во многом зависит от правильного сбора анамнеза, понимания возможности совокупности предрасполагающих факторов, внедрения современных высокоинформативных методов диагностики и правильного выбора препаратов с учетом их фармакокинетического профиля и спектра действия комплексной, поэтапной терапии.
Проведение этиотропного лечения ХЦ основано на данных обследования по стандартным схемам терапии, согласно федеральным клиническим рекомендациям [30]. Большое значение имеют коррекция биоценоза влагалища и терапия сопутствующих бактериальных инфекций с учетом результатов лабораторных методов исследования. Для лечения ХЦ и вульвовагинитов необходимы антимикробные препараты с широким спектром действия, к которым чувствительны основные выявляемые возбудители. В акушерско-гинекологической практике для лечения цервицитов и вульвовагинитов широко используются препараты с доказанной эффективностью, в частности амоксициллин/клавулановая кислота и джозамицин. Так, анализ данных многоцентрового исследования BALANCE (n=711) показал эффективность и безопасность применения данных препаратов в терапии неспецифического вагинита и цервицита у 52,5% пациенток, в анамнезе которых имела место рецидивирующая цервиковагинальная инфекция [31]. Препарат амоксициллина/клавулановой кислоты (875/125 мг) выпускается в оригинальной форме диспергируемой таблетки, что обеспечивает более высокую биодоступность и хорошую переносимость, обладает 100% активностью в отношении анаэробов и назначается по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 7 дней [32]. Так, исследования G.S. Tansarli и соавт. (2017) показали, что среди 96 пациенток при выявлении Escherichia coli (n=76), чувствительность к амоксициллину/клавуланату составила 98,7%, а при выявлении Klebsiella pneumoniae (n=16) и Proteus mirabilis (n=4) – 100% [32].
Наиболее агрессивное воздействие на слизистую шейки матки оказывают инфекции, передаваемые половым путем – Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и др.
Mycoplasma genitalium относится к абсолютным патогенам и вызывает поражения мочеполовых органов со значительными клиническими проявлениями, приводит к развитию воспалительных заболеваний органов малого таза в 10–15% случаев и является ко-фактором развития других инфекций, передаваемых половым путем. При этом необходимо отметить, что на фоне цервицита у 27% женщин развивается эндометрит, подтверждаемый гистологически. Именно поэтому при цервиците необходима антибиотикотерапия препаратами с широким спектром действия, в том числе с активностью против облигатно-анаэробной микрофлоры и Mycoplasma genitalium.
В настоящее время доказана этиологическая связь между Ureaplasma urealyticum и предраковыми изменениями шейки матки вплоть до HSIL. Инфицирование Ureaplasma urealyticum повышает риск заражения ВПЧ в 4,7 раза [33].
Чем больше массивность колонизации Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma genitalium, тем выше риск развития того или иного воспалительного процесса: цервицита, бактериального вагиноза, воспалительных заболеваний органов малого таза. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных урогенитальными заболеваниями, при выявлении Mycoplasma genitalium и/или Ureaplasma urealyticum в количестве более 104 КОЕ/мл, но при отсутствии клинических и лабораторных признаков воспаления мочеполовой системы лечение не проводится. Исключение составляют доноры спермы, лица с диагнозом бесплодия, женщины с невынашиванием беременности, наличием перинатальных потерь в анамнезе [30].
Согласно Евразийским практическим рекомендациям по стратегии и тактике рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике, препаратами выбора при лечении пациентов с уретритом, вагинитом и цервицитом, вызванных Chlamydia trachomatis, являются джозамицин, доксициклина моногидрат [34].
Согласно российским рекомендациям, джозамицин и доксициклина моногидрат назначаются в качестве препаратов выбора в терапии инфекций, вызванных Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma genitalium [30]. Так, в исследовании C. Huang и соавт. (2016) была показана чувствительность Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma genitalium к джозамицину и доксициклину моногидрату – более 90% [35]. Следует отметить минимальную концентрацию и, следовательно, высокую биодоступность препарата джозамицин, рекомендуемого к приему по 1 таблетке (500 мг) 3 раза в сутки. При сочетании неспецифического вагинита с цервицитом препарат доксициклина моногидрат назначался в комбинации с препаратом джозамицина в течение 7–10 дней. Джозамицин представлен в рекомендациях как единственный антимикробный препарат, который можно назначать при хламидийной и микоплазменной инфекции женщинам на любом сроке беременности в дозе 500 мг 3 раза в сутки в течение 7–10 дней [30].
Препараты доксициклина моногидрат и джозамицин обеспечивают высокую эффективность терапии цервицитов и вульвовагинитов, в том числе ассоциированных с микоплазмами, и позволяет перекрыть весь спектр возбудителей неспецифической и специфической цервиковагинальной инфекции. Рекомендуемая схема лечения: доксициклина моногидрат (875 + 125 мг) 2 раза в сутки + джозамицин 500 мг 3 раза в сутки в течение 7–10 дней. Для подтверждения эффективности терапии необходимо провести молекулярно-биологический и цитологический анализ мазков с шейки матки [30].
Проведение противовоспалительной терапии позволяет не только клиницисту, но и цитологу/морфологу избежать ошибки в интерпретации цитологических и/или гистологических заключений, сделанных не ранее чем через 2 месяца после терапии, а также определить в случае необходимости объем деструктивного вмешательства на шейке матки [36].
После проведения этиотропной антибактериальной терапии возможно применение деструктивных методов лечения (аблации и эксцизии) в качестве второго этапа терапии. Дифференцированный подход к выбору деструктивного метода терапии в каждом конкретном случае должен зависеть от анамнестических данных, типа, длительности персистенции и количественной нагрузки ВПЧ, результатов цитологического/гистологического исследования и расширенной кольпоскопии, возраста пациентки и опыта врача. После проведения деструкции шейки матки (электро-, лазерной или криоаблации) невозможно последующее гистологическое исследование тканей. Это необходимо учитывать и проводить ее после предварительно проведенной расширенной кольпоскопии и биопсии подозрительных участков шейки матки для исключения инвазивного поражения. Петлевая электроэксцизия проводится с диагностической и лечебной целью путем удаления патологического участка в зоне трансформации единым блоком в пределах здоровой ткани. При этом подход «увидел – лечи» наиболее применим к женщинам старшего возраста, для которых неблагоприятное влияние диагностической эксцизии на детородную функцию не является актуальным, в то время как у молодых женщин эта процедура – фактор риска преждевременных родов.
Заключение
Таким образом, диагностика и лечение ХЦ должна быть направлена в первую очередь на выявление причины воспаления, с дифференцированным подходом к ведению пациенток в каждом конкретном случае в зависимости степени поражения шейки матки. Предлагаемая тактика ведения пациенток репродуктивного возраста с ХЦ – комплексное исследование микробиоценоза влагалища, цитологическое исследование, ВПЧ-тестирование и кольпоскопия – позволит предупредить развитие рецидивов и осложнений, а также оценить эффективность проводимой терапии.
