Вирусные гепатиты очень широко распространены по всему миру и являются важнейшей проблемой для здравоохранения многих стран, в т.ч. и России [4,11]. В настоящее время среди вирусных гепатитов выделяют заболевания, имеющие фекально-оральный (вирусные гепатиты А и Е) и парентеральный (вирусные гепатиты В, С и Д) механизм передачи инфекции. Очевидно, что по мере совершенствования методов диагностики число неизвестных пока вирусов, способных вызывать поражение печени, будет возрастать. Подтверждением этого является открытие в последние годы новых вирусных агентов – вируса гепатита G и TTV, хотя их этиологическая роль в возникновении специфического поражения печени сегодня не считается абсолютно доказанной. Наибольшую социально-экономическую значимость имеют парентеральные гепатиты, поскольку для них более характерно развитие тяжелого течения болезни и формирование неблагоприятных исходов. Особенную роль парентеральных гепатитов играет вирусный гепатит С (ГС): в мире инфицировано, по меньшей мере, 170 млн. человек, что составляет 3% популяции. Ежегодно в мире от ГС погибает около полумиллиона человек. Хроническая HCV-инфекция является одной из основных причин смерти больных циррозом печени (ЦП) и наиболее частым показанием для ортотопической трансплантации печени [11].
Эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам в России остается неблагополучной. В 2000 г. экономические потери от всех вирусных гепатитов в стране превысили 5 млрд. рублей, что в структуре суммарного ущерба от наиболее распространенных инфекционных болезней (без учета гриппа и ОРВИ) составило 63% [5]. Уровень заболеваемости парентеральными гепатитами приобрел характер эпидемии: по данным Госсанэпиднадзора РФ, показатели заболеваемости ГС в 2000 г. увеличились почти в 7 раз по сравнению с 1994 г. (первый год официальной регистрации): с 3,2 до 20,7 на 100 тыс. населения. В 2000 г. экономический ущерб, наносимый ГС, составил 1,6 млрд. руб. [5]. В России за последние 2 года число заболевших острым ГС значительно сократилось (16,7 и 7,2 на 100 тыс. населения в 2001 г. и 2002 г. соответственно), но в отдельных регионах продолжает оставаться на высоком уровне. Данные официальной регистрации являются далеко не полными, так как невозможно учесть те случаи острых вирусных гепатитов, которые протекают без желтухи, а при остром ГС доля таких больных составляет около 80%. Несмотря на снижение показателя заболеваемости острым ГС проблема HCV-инфекции продолжает оставаться актуальной. С каждым годом регистрируется увеличение числа носителей вируса ГС (ВГС; с 41,9 до 123,1 на 100 тыс. населения в 1996 г. и 2002 г. соответственно) и числа случаев впервые выявленных хронических вирусных гепатитов (с 16,99 до 47,85 на 100 тыс. населения в 1999 г. и 2002 г. соответственно). При этом необходимо учитывать, что в структуре хронических поражений печени доля вирусного ГС достигает 40% и более [24,25].
Инфицирование ВГС может произойти при проведении различных медицинских и немедицинских (татуировка, пирсинг, маникюр и др.) манипуляций, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и гемотрансфузий – при использовании контаминированных инструментов или препаратов крови, полученных от инфицированных вирусом ГС лиц. Однако HCV-инфекция получила столь широкое распространение в России, прежде всего, в результате резкого увеличения числа лиц, использующих внутривенное введение наркотических средств, зарегистрированного в последнее десятилетие. В России насчитывается более 3 млн. лиц, потребляющих наркотические и психотропные вещества, и это признано серьезной национальной проблемой [3]. Риск инфицирования ВГС половым путем существует, но он невысок. Перинатальная передача ВГС реализуется у 2% новорожденных, если к моменту родов в крови матери определяются антитела к ВГС, у 7% - если зарегистрирована виремия (РНК ВГС в сыворотке крови), и у 20% - если беременная женщина коинфицирована ВИЧ и ВГС [1].
Важность проблемы HCV-инфекции обусловлена также возможностью бессимптомного течения острого и хронического ГС (только у 25% больных острым ГС заболевание манифестируется появлением желтухи), в связи с чем подавляющее большинство инфицированных лиц не обращаются вовремя за медицинской помощью, не знают о существовании у них патологического процесса в печени и не придерживаются в связи с этим рекомендаций, которым необходимо следовать при остром вирусном гепатите (ограничение физической нагрузки, исключение приема алкоголя, контакта с токсическими веществами и др.). Кроме того, бессимптомное течение заболевания создает эпидемиологические предпосылки для дальнейшего распространения этой инфекции, поскольку инфицированные лица являются источником вирусного ГС для окружающих. Острый вирусный ГС характеризуется необычно высокой для подавляющего большинства инфекционных заболеваний частотой формирования хронического поражения печени, которая составляет 75-80%. Элиминация вируса ГС из организма больного затруднена из-за отсутствия активного клеточного иммунитета на инфицирование, высокой мутационной изменчивости генома вируса и его способности длительно персистировать в организме хозяина, избегая иммунного ответа. ВГС реплицируется главным образом в гепатоцитах, однако его прямое цитопатическое действие выражено незначительно. Течение и исходы хронического ГС различны. Как правило, у большинства больных на протяжении многих лет заболевание протекает бессимптомно при минимальном воспалении и фиброзе (однако отдаленный исход у них неизвестен), и только у 25-30% пациентов оно прогрессирует. Значительно чаще это наблюдается при инфицировании лиц старше 40 лет, мужчин, при коинфекции с вирусным гепатитом В и ВИЧ-инфекцией, злоупотреблении алкоголем [17,24,26,28]. По данным некоторых авторов, курение сигарет также усиливает тяжесть поражения печени у больных хроническим ГС [22]. Прогрессирование хронического ГС через 10-20 лет может привести к развитию ЦП, исходом которого является либо декомпенсация с явлениями печеночной недостаточности и гибелью больного, либо развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у 1-4% больных ЦП в год, обычно через 20-40 лет от момента инфицирования [25,29]. При отсутствии ЦП ГЦК у больных хроническим ГС развивается реже. Для своевременного выявления опухоли необходимо регулярное (1 раз в 6 месяцев) ультразвуковое исследование печени и определение альфа-фетопротеина, однако необходима дальнейшая разработка более чувствительных методов скрининга этой категорией пациентов. В связи с тем, что до момента формирования терминальных стадий хронического ГС проходит несколько десятилетий, значительного увеличения числа случаев ЦП и ГЦК можно ожидать через 10-20 лет, и это, наряду с существующими демографическими проблемами, может в значительной степени ухудшить социально-экономическую ситуацию в нашей стране. У части больных хроническим ГС могут выявляться иммуно-опосредованные внепеченочные проявления (смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы и др.). Учитывая слабовыраженные клинические проявления хронической HCV-инфекции, в большинстве случаев решающее значение для диагностики имеют лабораторные данные: обнаружение в течение 6 месяцев в сыворотке крови иммунокомпетентных лиц антител к ВГС (анти-ВГС), для определения которых должны быть использованы диагностические тест-системы 3 поколения; РНК ВГС, свидетельствующей о репликации вируса; повышенного уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Однако течение хронического ГС может сопровождаться и нормальными показателями АЛТ, а концентрация РНК ВГС в сыворотке крови может быть очень незначительной, поэтому отрицательный результат при проведение теста на РНК ВГС не является свидетельством отсутствия виремии. Исключительную важность при ХГС имеет пункционная биопсия печени (ПБП), позволяющая провести морфологическое исследование и определить степень активности некрозо-воспалительных изменений в ткани печени и стадию болезни (индекс фиброза) по шкале Knodell или METAVIR. На основании выявленных гистологических изменений возможно прогнозировать течение заболевания и определять стратегию лечения. Уровень АЛТ не является показателем, позволяющим судить о стадии болезни и темпах ее прогрессирования, так как большинство исследователей указывают на слабую корреляцию между повышенным уровнем фермента и тяжестью гистопатологических изменений, выявляемых при биопсии печени [14]. Таким образом, ПБП должна рассматриваться в качестве метода, без проведения которого в большинстве случаев невозможно принятие квалифицированного решения о тактике лечения, поскольку именно стадия фиброза, выявленная при гистологическом исследовании - важнейший фактор, определяющий целесообразность назначения или возможной отсрочки противовирусной терапии. Разработка вакцины против ГС вряд ли возможна в ближайшем будущем, поскольку геном вируса отличается необычайно высокой изменчивостью. В связи с этим важнейшее место должно быть отведено проведению мероприятий, направленных на предотвращение новых случаев инфицирования, а также вопросам лечения HCV-инфекции, так как, несмотря на предпринимаемые усилия, до сих пор не удается разработать такую терапевтическую тактику, которая позволила бы надежно купировать инфекционный процесс.
История специфического лечения ХГС препаратами интерферонового ряда насчитывает около 20 лет: в 1986 г. J. Hoofnagle предложил использовать рекомбинантный интерферон (ИФН) - альфа для лечения хронического гепатита ни А ни В с учетом его иммуномодулирующего, антипролиферативного и противовирусного действия. С тех пор схема использования ИФН непрерывно совершенствуется. В первых клинических исследованиях его доза составляла 1 млн. МЕ, в которой ИФН вводился 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно; курс лечения длился 3-6 месяцев. Затем, в начале 90-х гг., было доказано преимущество более высоких доз ИФН (3 млн. МЕ), длительность курса была увеличена до 12 месяцев, и эта схема терапии была признана «золотым стандартом» лечения больных хроническим ГС. Однако в дальнейших исследованиях ни увеличение дозы ИФН, ни увеличение длительности курса терапии не позволило достигнуть устойчивого вирусологического ответа (УВО) более чем у 15-20% больных [8,23]. Это послужило основанием для разработки новых подходов к противовирусной терапии: использование метода индукционной терапии, при которой применялись высокие дозы ИФН-альфа – 5-6-10 млн. МЕ ежедневно в первые 2-4 недели лечения или на протяжении всего курса лечения, составляющего 12 месяцев [7,10,13], применения пегилированных интерферонов, полученных путем соединения нативной молекулы ИФН с полиэтиленгликолем. Эти препараты обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами, характеризуются большей длительностью периода полувыведения, что дает возможность применять их 1 раз в неделю [12]. При 48-недельной монотерапии пегилированным ИНФ-альфа частота УВО у больных хроническим ГС в 2 раза превышает таковую при лечении стандартным ИНФ. Однако при монотерапии, проводимой с использованием даже пегилированных ИНФ-альфа, наблюдаются рецидивы заболевания, а у части больных, инфицированных 1в генотипом, не удается добиться УВО [30]. В последние годы возможности лекарственной терапии хронического ГС значительно расширились. Было доказано преимущество комбинированной терапии, при которой используется сочетание ИФН и рибавирина [18], что давало возможность снизить частоту рецидивов хронического ГС и значительно увеличить частоту УВО, особенно при сочетании пегилированных форм ИФН и рибавирина [12,19]. Это позволило Согласительным конференциям-консенсусам, проведенным в 2002 г. в США и Европе [1,2], рекомендовать указанную комбинацию препаратов в качестве наиболее предпочтительной для лечения больных хроническим ГС. Монотерапия ИФН, которая в течение многих лет была стандартом лечения этого заболевания, должна быть рекомендована, по мнению зарубежных специалистов, в качестве этиотропного лечения только при острой HCV-инфекции и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Участниками указанных форумов также были приняты итоговые документы, в которых отражены основные принципы диагностики, лечения, мониторинга и профилактики ГС.
Рибавирин – пуриновый аналог нуклеозидов – был синтезирован J.T. Witkowski и R.K. Robins в 1970 г., его антивирусный спектр включает около 20 РНК- и ДНК-содержащих вирусов (респираторно-синцитиальный, гриппа, герпеса, кори, геморрагической лихорадки с почечным синдромом и др.). Были предприняты попытки использования рибавирина в качестве монотерапии для лечения больных хроническим ГС, при этом оказалось, что препарат временно снижает уровень АЛТ, но не влияет на уровень виремии [6,9]. С 1998 г. рибавирин стал использоваться в комплексной терапии хронического ГС в сочетании с ИФН [19]. Механизм действия рибавирина окончательно не выяснен, однако, согласно современным представлениям [16], его противовирусный эффект является результатом нескольких процессов (рис. 1). Предполагается, что рибавирин может влиять на иммунный ответ организма, выступая в качестве иммуномодулятора и способствуя иммунному клиренсу: индуцирует переход иммунного ответа Th2 типа в Th1 тип, делая этот вариант преобладающим. Рибавирин после абсорбции клетками быстро разлагается путем фосфорилирования с образованием метаболитов – рибавирина моно- (РМФ), ди- (РДФ) и трифосфата (РТФ). РМФ способен ингибировать фермент хозяина – инозинмонофосфатдегидрогиназу (ИМФДГ), сокращая таким образом пулы гуанозинтрифосфата (ГТФ), который является основным строительным блоком для синтеза РНК ВГС. Истощение внутриклеточного ГТФ может способствовать подавлению вирусной репликации. Такой же эффект достигается за счет ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) основным метаболитом рибавирина – РТФ. Кроме того, РТФ может выступать в качестве РНК-мутагена, индуцируя продукцию дефектных частиц вируса ГС и реализуя, таким образом, еще один механизм противовирусного действия рибавирина. Преимуществом рибавирина является возможность его перорального приема (1000-1200 мг в сутки на 2 приема) и относительно небольшое число побочных явлений, основными из которых являются гемолитическая анемия, нейтро- и тромбоцитопении, аллергические реакции, тератогенное действие. В связи с последним обстоятельством необходимо проводить тест на беременность перед началом лечения и оговаривать необходимость обязательной контрацепции обоих партнеров на весь срок лечения и в течение 4 и 7 месяцев после окончания курса лечения для женщин и мужчин соответственно. Длительность курса лечения (6 или 12 месяцев) определяется в зависимости от генотипа вируса, данных ПБП, а также от категории пациентов, которым лечение проводится: противовирусная терапия назначается впервые или повторно (лицам с рецидивом заболевания или ранее не ответившим на лечение).
Согласно современным представлениям, все пациенты, инфицированные ВГС, являются потенциальными кандидатами для противовирусного лечения [20]. Однако в каждом случае необходим тщательный дифференцированный подход при определении группы лиц, подлежащих лечению. Для этого требуется динамическое клиническое наблюдение за больным, повторное биохимическое исследование крови, определение вирусологических показателей (генотип ВГС, при необходимости – вирусная нагрузка), детальное обследование для выявления внепеченочных поражений, возможных сопутствующих неблагоприятных факторов (коинфекция ВИЧ, HBV, избыточный вес, курение, злоупотребление алкоголем, наркомания) и противопоказаний для противовирусной терапии. Перед началом лечения необходимо исключить или свести к минимуму вероятность употребления наркотиков или алкоголя, особое внимание должно быть уделено выявлению психических расстройств и других сопутствующих заболеваний (с этой целью исследуется уровень тиреотропного гормона, антинуклеарного фактора – АНФ, креатинина, глюкозы и др.), которые могут затруднить проведение противовирусной терапии. Помимо эрадикации вируса, проведение противовирусной терапии хронического ГС предполагает сохранение (стабилизацию) функции печени. Лечение показано, в первую очередь, пациентам, имеющим повышенный риск прогрессирования заболевания в ЦП. У этой группы лиц в крови обнаруживается РНК ВГС, при морфологическом исследовании печени выявляются признаки ее поражения с определенной степенью гистологической активности процесса, а также повышенные уровни активности АЛТ [1]. При выраженном фиброзе печени показано проведение противовирусного лечения независимо от степени активности воспалительных изменений в органе. У пациентов с ЦП противовирусная терапия проводится для стабилизации процессов в печени и предупреждения развития ГЦК, однако декомпенсированный ЦП является противопоказанием для ее проведения. Вероятность прогрессирования заболевания существенно ниже, если хронический ГС протекает с нормальным уровнем АЛТ или гистологическое исследование выявляет легкую степень тяжести заболевания – F0 или F1 по шкале METAVIR (при отсутствии таких отягощающих факторов, как злоупотребление алкоголем, коинфицирование ВИЧ или вирусом гепатита В, избыточный вес и др.). По мнению большинства исследователей, в этих случаях целесообразно динамическое наблюдение пациентов без проведения специфического лечения [2]. Однако существует целый ряд факторов, которые позволяют рекомендовать лечение даже при нормальном уровне активности АЛТ – генотип вируса, степень фиброза, наличие внепеченочных проявлений, мотивация пациента, возраст и др. [1]. Согласно общепринятым рекомендациям, эффективность лечения оценивается с учетом биохимических и вирусологических показателей, а также на основании выявленных до и после курса терапии гистологических изменений. Ответом на лечение считается нормализация уровня АЛТ (биохимический ответ), исчезновение РНК ВГС из сыворотки крови (вирусологический ответ), уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза при исследовании ткани печени (морфологический ответ). Эффект лечения оценивают непосредственно на момент завершения курса терапии, а также спустя 6 месяцев после его окончания. В том случае, если через полгода после окончания курса интерферонотерапии в сыворотке крови больных хроническим ГС отсутствует РНК ВГС, то регистрируется наличие УВО. На фоне проводимой терапии ИФН выделяются категории больных ХГС, у которых наблюдается отсутствие биохимического и вирусологического ответа («неответчики»), этим пациентам также показана комбинированная терапия, хотя эффективность такого лечения в настоящее время еще доказывается. Существует также группа больных, у которых на момент окончания лечения ИФН был зарегистрирован нормальный уровень АЛТ и отсутствие РНК ВГС в сыворотке крови, но в течение первых 6 месяцев после окончания терапии вновь появляются признаки биохимической активности (повышение уровня АЛТ) и выявляется РНК ВГС, свидетельствующая об активной репликации ВГС, т.е. развивается рецидив заболевания. Таким пациентам также целесообразно проведение комбинированной терапии ИФН и рибавирином.
Таким образом, рациональная противовирусная терапия хронического ГС предполагает тщательное определение показаний и противопоказаний для ее проведения, которое осуществляется с учетом выявленных клинических, биохимических, вирусологических и гистологических показателей, а также влияния дополнительных факторов (алкогольная интоксикация, наркомания и др.) и сопутствующих заболеваний. При проведении специфической терапии хронического ГС должны использоваться противовирусные препараты и их комбинации с доказанной в контролируемых исследованиях эффективностью, в оптимальных для конкретного пациента дозах (расчет производится исходя из массы тела). Длительность курса проводимой терапии определяется с учетом особенностей течения заболевания у данного пациента (стадия болезни), свойств ВГС (генотип, уровень вирусной нагрузки) и кратности проводимой противовирусной терапии. На протяжении всего курса противовирусного лечения хронического ГС необходимо постоянное клинико-лабораторное сопровождение больного, позволяющее оценить эффективность проводимой терапии и своевременно выявлять возможные побочные эффекты лекарственных средств для проведения в соответствии с этим коррекции схемы проводимой терапии.
В 2002-2003 гг. нами проводилась оценка эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии с использованием отечественного рибавирина (Веро-рибавирин, зарегистрирован в России в 2002 г.) в сочетании с ИНФ-альфа (Реаферон). В исследовании участвовали 23 больных хроническим ГС в стадии компенсации (мужчины и женщины) в возрасте от 18 лет до 51 года (средний возраст 27,9±2,98 года), ранее не получавшие противовирусной терапии. Диагноз хронического ГС был установлен на основании комплекса клинико-лабораторных данных. В исследование включались пациенты, имеющие увеличение активности АЛТ (более чем в 1,5 раза выше нормального уровня) при скрининге на протяжении 2 месяцев до начала исследования, у которых в сыворотке крови выявлялись анти-ВГС и РНК ВГС при отсутствии HBsAg и ВИЧ-инфекции. У 16 из 23 пациентов было произведено гистологическое исследование ткани печени. Степень морфологических изменений оценивалась в соответствии с индексом Knodell (индекс гистологической активности), определяющим выраженность воспалительного процесса в печени, и стадией болезни (индекс фиброза). В исследование не включались пациенты, которым ранее проводилась интерферонотерапия, больные с декомпенсированным ЦП или заболеваниями печени другой этиологии, пациенты с анемией, депрессией, тяжелыми заболеваниями сердца, почек, других органов и систем, беременные женщины. Критерием исключения являлась также невозможность осуществлять адекватную контрацепцию. Комбинированная терапия проводилась по следующей схеме: всем больным назначался ИНФ-альфа по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю подкожно и Веро-рибавирин внутрь в дозе 1000-1200 мг в сутки в зависимости от массы тела. Длительность курса лечения зависела от генотипа ВГС: при 1 генотипе – 48 недель (терапия прекращалась, если через 24 недели лечения не был достигнут вирусологический ответ), при другом генотипе – 24 недели. Перед началом лечения все больные проходили клинико-лабораторное обследование (осмотр, клинический и биохимический анализ крови, исследование маркеров вирусных гепатитов А, В, С и Д, уровня ТТГ, АНФ, тест на беременность – для женщин, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости). Наблюдение за пациентами на фоне проводимой терапии осуществлялось каждые 2 недели в течение первого месяца лечения, далее – 1 раз в месяц в течение первого полугода, затем – 1 раз в 2 месяца (физикальный осмотр, клинический и биохимический анализ крови). 1 раз в 3 месяца определялись уровни ТТГ и АНФ. Оценка вирусологического ответа проводилась через 12 и 24 недели лечения; определение РНК ВГС осуществлялось в момент окончания лечения и через 6 месяцев после его завершения. Генотип 1 был выявлен у 52% участников исследования, другой генотип – у 48%, средний уровень АЛТ составил 174,9±10,63 МЕ. Эффективность проводимой терапии оценивалась в соответствии с общепринятыми критериями. Результаты исследования представлены на рис. 2 и рис. 3. Из 23 пациентов 24-недельный курс лечения закончили 22, у 1 больной терапия была отменена в связи с развитием токсико-аллергического дерматита через 7 дней от начала терапии. Нормализация биохимических показателей была зарегистрирована у 65% больных хроническим ГС через 12 недель лечения и у 61% - через 24 недели, отсутствие РНК ВГС в сыворотке крови – у 65% и 69% пациентов соответственно. При этом у больных с 1 генотипом ВГС частота биохимического ответа составила 32% и 50% через 12 и 24 недели соответственно. В подгруппе больных, у которых определялся не 1 генотип, нормализация уровня АЛТ была зарегистрирована в 73% случаев. В целом, УВО через 12 и 24 недели лечения Веро-рибавирином в сочетании с Реафероном был достигнут у 65% и 69% наблюдавшихся больных соответственно. При этом у пациентов с 1 генотипом частота УВО в указанные сроки составляла 67%, а в случаях инфицирования не 1 генотипом ВГС – 64% и 73% соответственно. Таким образом, комбинированная терапия больных хроническим ГС с использованием Веро-рибавирина и Реаферона приводила через 24 недели лечения к нормализации АЛТ у 61% и элиминации вируса из крови – у 69% больных. Переносимость Веро-рибавирина была хорошей: лишь в одном случае (4,3%) потребовалась отмена препарата в связи в развитием побочного эффекта (токсико-аллергический дерматит). Эта больная в дальнейшем продолжила противовирусное лечение с использованием стандартной схемы монотерапии ИФН без каких-либо аллергических проявлений. Уменьшение во время лечения уровня гемоглобина ниже 100 г/л, потребовавшее снижения дозы Веро-рибавирина на 2 недели, было отмечено у 3 (13%) больных, получавших комбинированную терапию, что сопоставимо с имеющимися в литературе данными о частоте побочных эффектов рибавирина. Уменьшение числа лейкоцитов на 12 и 24 неделе лечения было отмечено у 35% и 13% больных соответственно, однако степень изменения этого показателя была незначительной и не влекла за собой необходимость коррекции дозы ИФН. Гриппоподобный синдром различной степени интенсивности отмечался практически у всех пациентов после первых инъекций ИФН, у 42% больных было зарегистрировано снижение массы тела на 2-7%, однако доза ИФН не изменялась. Таким образом, переносимость комбинированной терапия больных хроническим ГС с использованием отечественного рибавирина в сочетании с Реафероном в целом была хорошей. Работы по изучению эффективности указанной комбинации препаратов будут продолжены в соответствии с протоколом исследований. Однако полученные предварительные данные свидетельствуют, что эффективность комбинации Веро-рибавирина и ИНФ-альфа при лечении больных хроническим ГС к 24 неделе лечения сопоставима с данными других исследователей [19].
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}