Хронический панкреатит: мифы и реалии

За последние два десятилетиянаблюдается интенсивныйрост интереса к заболеваниям поджелудочной железы (ПЖ), особенно патологии воспалительногохарактера, встречающейся наиболеечасто, которая имеет лучший прогноз и в большей степени поддаетсяадекватной консервативной терапиии/или малоинвазивному хирургическому вмешательству по сравнению с другими заболеваниями ПЖ (раком, муковисцидозом и др.). Это обусловлено широкой распространенностью панкреатитов (до 9,0 % в структурезаболеваемости органов пищеварения и до 0,6 % в общей клинической практике; в популяции – 8–10 случаев на100 тыс. населения), а также ростомзаболеваемости (более чем в 2 раза) за последние 30 лет.

Хроническим панкреатитом (ХП)болеют преимущественно люди среднего возраста (35–50 лет), при этом частота первичной инвалидизации больныхдостигает 15 %. Рецидивирующее течение заболевания и развитие осложнений ХП определяют значительноеснижение качества жизни и социального статуса большинства больных.Летальность после первичного установления диагноза ХП достигает 20 %в течение первых 10 лет и более 50 % –через 20 лет, составляя в среднем 11,9 %. При этом 15–20 % больных ХП поги-бают от осложнений, связанных с атаками панкреатита, другие – вследствиевторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений. ХПиграет роль “ложа” для развития ракаПЖ. Так, двадцатилетний анамнез ХПповышает риск развития рака ПЖ в 5 раз. Анализ последних статистических данных показал, что параллельнос ростом заболеваемости ХП отмеченоувеличение смертности от рака ПЖ в3 раза, что также подтверждает даннуювзаимосвязь.

В России отмечен более интенсивный рост заболеваемости панкреатитами. Так, распространенность ХП у взрослых за последние 20 лет увеличилась в 3 раза и достигла 27,4–50,0 случаев на 100 тыс. населения. Считается, что данная тенденция связана с ухудшением экологической ситуации встране, увеличением потребленияалкоголя, в т. ч. низкого качества, снижением качества питания и общего уровня жизни.

Немаловажным в клиническом исоциальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессирующее течение с постепенным нарастаниемвнешнесекреторной недостаточности,персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты, пожизненного приема ферментных препаратов и гипогликемических средств.

Существенно увеличивает интерес к проблеме панкреатитов, безусловно усложняя скрининг и стандартизацию методов лечения, многообразие этиологических форм ХП: от генетически обусловленных до инфекционных и аутоиммунных. Действительно, ХП – это большая группа хронических заболеваний ПЖ различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией панкреоцитов изамещением их фиброзной тканью; изменениями в протоковой системе с образованием кист, конкрементов иразличной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функций.Следует отметить, что морфологические изменения, развивающиеся в ПЖпри ХП, однотипны вне зависимости от этиологии заболевания и сохраняются после прекращения воздействия этиологического фактора. Исключениесоставляет только аутоиммунный панкреатит, при котором отчасти возможно обратное развитие воспалительнойинфильтрации и уменьшение объемафиброза в паренхиме ПЖ.

Интерес к ХП закономерно отражается в многочисленных исследованиях, результаты которых далеко невсегда попадают к практикующемуврачу. В России более доступны работы обзорного плана, особенно содержащие рекомендации. К сожалению,не все авторы правильно преподносятобзорный материал. Широкая вариабельность интерпретации результатовзарубежных исследований, иногда просто неточный перевод в сочетании с достаточно слабой научной базой у ряда практикующих врачей порождают массу мифов, окружающих болезниПЖ вообще и панкреатиты в частности. Наиболее известные мифы о ХПокружают вопросы фармакотерапии,что резко обостряет важность проблемы ввиду отсутствия многих новыхлекарственных средств, необходимыхдля лечения ХП.

В связи с вышеизложенным средитысяч публикуемых работ надо уметьвыделять систематические обзоры,клинические и экспериментальныеисследования, которые по тематическому принципу можно сгруппироватьследующим образом:
• научные публикации, обзоры и заключения комитетов и обществ,предлагающие новые классификации, диагностические критерииХП и алгоритмы диагностическойтактики;
• эпидемиологические исследования,посвященные изучению частотыХП, его осложнений и отдельныхпризнаков, летальность и др.;
• исследования, посвященные разработке, апробации и клиническомуприменению новых и модернизации известных методик инструментальной диагностики панкреатитов и ассоциированных с нимисиндромов;
• исследования, посвященные разработке и внедрению новых методовлечения, включающие следующиеосновные направления: фармакотерапию, малоинвазивную хирургию, цитогенетику;
• описательные исследования, посвященные клинической презентацииредких клинических случаев (например, в такой форме опубликованабольшая часть работ по аутоиммунному и наследственному панкреатитам), с описанием одного случая илинебольшой серии.

Среди новых этиологических классификаций, учитывающих все причиныпанкреатитов, необходимо выделитьселективно этиологическую классификацию TIGAR-O (2001) и многофакторную классификацию M-ANNHEIM(Multiple Alcohol, Nicotine, Nutrition,Hereditary, Efferent, Immunological, Metabolic, 2007). В обеих классификациях выделены ранее известные (алкоголь) и относительно недавно доказанные токсические факторы развитияХП (компоненты табачного дыма). Кроме того, выделяется группа наследственных панкреатитов, дифференцированных по типу наследования, – аутосомно-доминантный тип с мутацией в гене катионического трипсиногена (ген PRSS1; мутации R122H иN29I), аутосомно-рецессивный тип вгенах панкреатического секреторногоингибитора трипсина (ген SPINK-1;мутации N34S, R67C и др.) и трансмембранного регулятора кистозного фиброза (ген CFTR, включающий более 3000 мутаций, по крайней мере5 из которых при гетерозиготном носительстве способны привести к развитию ХП). Клинической особенностьюнаследственных панкреатитов являются ранняя клиническая манифестация,
быстрое прогрессирование с развитиемэкзо- и эндокринной панкреатическойнедостаточности, высокий риск развития рака ПЖ.

Новым и принципиально важнымявляется выделение аутоиммунного панкреатита, ассоциирующегося срядом иммунозависимых заболеваний(первичным билиарным циррозомпечени, первичным склерозирующимхолангитом, воспалительными заболеваниями кишечника, синдромом Шегрена, идиопатическим ретроперитонеальным фиброзом и др.) илиявляющегося самостоятельной формой с селективным поражением ПЖ и(часто) терминального отдела холедоха.Аутоиммунный панкреатит являетсянаиболее отличительной формой заболевания ввиду патоморфологических особенностей (выраженной лимфоплазмоцитарной клеточной инфильтрации,быстропрогрессирующим фиброзомвокруг протоков ПЖ с иррегулярнымих сужением) и возможностью полногоизлечения с вероятным обратным развитием фиброза (при своевременном адекватном лечении).

Достаточно большую и гетерогенную группу составляют обструктивныепанкреатиты, возникающие вследствиеорганической патологии большогодуоденального соска, холедоха, двенадцатиперстной кишки (ДПК), лечение которых базируется на хирургических методиках, предпочтительно – малоинвазивных. При своевременнойдиагностике и лечении эти формыхарактеризуются хорошим прогнозом.

Таким образом, этиологическиеклассификации, созданные на анализе тысяч проведенных исследований идесятков тысяч описанных наблюдений, позволяют практикующему врачуприблизиться к этиотропному лечению. Именно этиология панкреатитаи будет определять лечебную тактику.Однако полноценные алгоритмы ведения больных ХП от момента скрининга до назначения поддерживающего лечения пока отсутствуют.

Диагностика ХП базируется на триосновные составляющие:
• собственно установление диагноза ХП, выявление осложнений и исходов заболевания;
• установление этиологии заболевания, при недостаточной информативности – определение сроков динамических обследований, вотсутствие установленного этиологического фактора диагноз в текущий период времени трактуется какидиопатический панкреатит, лечение при этом – патогенетическое исимптоматическое;
• выявление и лечение сопутствующейпатологии органов пищеварения(часто) и других органов и систем(относительно редко), имитирующей и/или усугубляющей течениеХП (язвенная болезнь, билиарнаяпатология, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, стенозчревного ствола и др.).

Клинические признаки без морфологической верификации не являются диагностическим критерием ХП,однако по сей день они сохраняютсвою актуальность в качестве первичной скрининговой оценки. Наиболеечасто встречаются жалобы на боли вживоте и диспепсический симпомокомплекс, как правило обусловленныйэкзокринной панкреатической недостаточностью (диарейный синдром, метеоризм), нередко сочетающийся сявлениями нутритивной недостаточности. Боли в животе носят весьма разнообразный характер. В первые годыпосле клинической манифестациизаболевания боли чаще локализуютсяв верхних отделах живота – обычнослева (при билиарном ХП возможен центр болей и в правом подреберье), часто весьма интенсивные, нередко иррадиируют в спину и характеризуются постпрандиальным усилением(чаще через 30 минут). Клинические синдромы могут сменять друг друга,доминируя в зависимости от стадиизаболевания. Так, со временем выраженность боли может стихать, тупыеи ноющие боли могут сменяться коликообразными без четкой локализации,постпрандиальное усиление становится более поздним (через 2 часа после еды), исчезает иррадиация. Даннаядинамика симптомов может являтьсяпризнаком прогрессирующей атрофии(фиброза) паренхимы ПЖ с развитиемэкзокринной панкреатической недостаточности. Таким образом, можетбыть развеян миф о “патогномоничности” т. н. опоясывающих болей длядиагноза ХП.

Анамнестически выявляют наличиеповторных атак ХП, алкогольный инаследственный анамнез, данные озаболеваниях желчевыводящих путей иДПК, гиперпаратиреозе, гиперлипидемии, хронических аутоиммунных заболеваниях и др. Для большинства пациентов характерно удовлетворительноесостояние, за исключением случаев с тяжелой белково-энергетической недостаточностью (квашиоркор, маразм,смешанная форма), выраженным болевым абдоминальным синдромом и/илитяжелым течением панкреатогенного сахарного диабета.

Данные дополнительных методов исследования характеризуются большей диагностической ценностью длявыявления ХП:
1. При помощи методик визуализацииобнаруживают неравномерностьконтуров ПЖ, повышение эхогенности паренхимы (за исключением аутоиммунного ХП), изменениеразмеров ПЖ, кисты, кальцификацию паренхимы и конкременты впротоковой системе, дилатацию истриктуры панкреатических протоков. Комбинация ультразвуковогоисследования и мультиспиральной компьютерной томографии вполне достаточна для выявления признаков ХП. Прочие методы визуализации (магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная холангиопанкреатография, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография) чаще используются для уточнения диагноза и/или установления этиологии заболевания.
2. Исследование содержания (активности) панкреатических ферментовв крови и моче (амилазы, липазы,трипсина, эластазы и др.) имеетвспомогательное значение, поскольку данные тесты обладают низкойчувствительностью и специфичностью (относительно большую диагностическую ценность имеет методопределения эластазы в сывороткекрови), особенно на поздних стадиях ХП, когда значительно сниженобъем функционирующей паренхимы ПЖ и процессы фиброзирования и атрофии преобладают над цитолизом панкреатитов.
3. Генетическое исследование, выявляющее мутации генов катионического трипсиногена PRSS1, панкреатического секреторного ингибиторатрипсина SPINK-1 и мутации генаCFTR.
4. Методы изучения экзокриннойфункции ПЖ:
• зондовые (стандартный секретинпанкреозиминовый тест и тестЛунда);
• беззондовые методы выявлениявнешнесекреторной недостаточности ПЖ (NBT-PABA-тест;
панкреато-лауриловый и йодолиполовый тесты, дыхательные тесты сиспользованием 14С-триолеина или13С-триоктаноина и др.);
• тесты на недорасщепленные и невсосавшиеся компоненты пищи в кале(копрограмма, содержание жира в кале);
• оценка содержания панкреатических ферментов (эластазы, липазы, химотрипсина) в кале. Определение фекальной эластазы-1 иммуноферментным методом (эластазный тест) является стандартным методом исследования функции ПЖ, поскольку эластаза-1 абсолютно специфична для ПЖ и почти не разрушается при прохождении через желудочно-кишечный тракт, что обеспечивает высокую воспроизводимость результатов. Исследование эластазы кала характеризуется, пожалуй, нилучшим соотношением цена/диагностическая точность в отсутствиеинвазивности. Доступность методав России как для научного, так и длярутинного использования привела кформированию ряда заблуждений.Так, существует мнение, что данныйтест целесообразно использовать вдинамике якобы для определенияэффективности того или иного видафармакологического воздействия наПЖ, например: “если концентрация эластазы в кале снижается, этосвидетельствует об ингибировании панкреатической секреции”. Или,напротив, отсутствие какой-либодинамики трактуется как “недостаточная эффективность проводимойтерапии”. На самом деле эластаза кала и только в том случае, если тестсобран правильно, четко коррелирует с выраженностью структурныхизменений ПЖ, достоверно отражаястепень экзокринной панкреатической недостаточности. Поэтому для рутинной работы с этим тестом надознать несколько важнейших правил:
• диагностическая точность определения элестазы в кале резко снижается при ускорении пассажа, диарее, полифекалии, приводя кложноположительным (низкимзначениям эластазы) за счет разведения фермента; аналогичная ситуация только с другим механизмом может отмечаться при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке за исчет бактериального гидролиза эластазы. Поэтому уточнять степень экзокринной панкреатической недостаточности (что четко просматривается в известных рекомендациях Американской и Германской гастроэнтерологических ассоциаций) имеет смысл после редукции/минимизации основных проявлений экзокринной панкреатической недостаточности (диареи, стеатореи) на фоне стартовой терапии современными полиферментными препаратами(минимикросферами или микротаблетками);
• ориентация на конкретные результаты теста имеет значение только втом случае, если есть три возможных варианта: эластаза более 200мкг/г – нет первичной экзокринной недостаточности (истинной,за счет снижения выработки самойПЖ ферментов до уровня 5–10 % от физиологической нормы); эластаза менее 200 мкг/г – первичная экзокринная недостаточность(0–100 мкг/г – тяжелая; 101–200 –средняя или легкая). При уровнеэластазы менее 200 мкг/г в отсутствие диареи и ярких клиническихпризнаков синдрома избыточного бактериального роста в тонкойкишке, т. е. при высоковероятномналичии первичной экзокриннойпанкреатической недостаточности, имеется показание к пожизненной, чаще всего для т. н. высокодозовой, заместительной ферментной терапии;
• определять уровень эластазы в динамике практически не имеетсмысла, т. к. число оставшихся, функционально готовых ксекреции клеток ПЖ не можетувеличиться. С другой стороны,может показаться, что динамическое определение может выявить динамику прогрессирования панкреатической недостаточности. Возможно, и так, однако нив одной известной нам работе с достаточным уровнем доказательности этого до сих пор показаноне было. С другой стороны, это ровным счетом ничего не меняет.Больному показана пожизненнаязаместительная ферментная терапия минимикросферами, а уровень эластазы дает только ориентировочное представления о том,
в какой минимально эффективной дозе могут “работать” минимикросферы (как было отмечено в наших работах, при уровне эластазы менее 100 мкг/г требуетсяназначение минимикросферического панкреатина с содержаниемне менее 150 тыс. ЕД липазы всутки [1]).
5. Биопсия ПЖ проводится в обязательном порядке при подозрениина аутоиммунный панкреатит или опухоль. Выполняется только подконтролем методик визуализации(трансабдоминального и эндоскопического ультразвукового исследования, компьютерной томографии), атакже при расхождении клиниколабораторных данных и данныхлучевых методов исследования.

Реализация подобного подхода позволяет своевременно и достаточно надежно диагностировать ХП, выявлять этиологию заболевания и определять ряд триггерных фактров, выявлять осложнения и исходы, определять тяжесть течения и прогноз. При соблюдениибольными приверженности лечению практически во всех случаях достигается улучшение качества жизни.

В основе подобного подхода, несмотря на кажущиеся исходные затраты на этапе скрининга, лежит существенный фармакоэкономический эффектза счет минимизации числа случаевповторного обследования и назначения дополнительных лекарственных средств с симптоматической и патогнетической целью, прогрессирования заболевания и развития осложнений (прямые затраты), ухудшения качества жизни (косвенные затраты).

Лечение ХП заключается прежде всего в оценке возможностей этиотропного и патогенетического купирования болевого синдрома, коррекцииэкзо- и эндокринной недостаточностиПЖ; предотвращении рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе.

Так, при обструктивных панкреатитах, вызванных, например, аденомой большого дуоденального соска и развитием протоковой гипертензии, методикой выбора является хирургическая (эндоскопическая) декомпрессияглавного панкреатического протока, а консервативное лечение эффекта недает и является, по сути, симпоматическим. Наиболее часто выполняютсяэндоскопическая папиллосфинктеротомия, дренирование (стентирование)главного панкреатического протока и/или холедоха. К хирургическим методам также относят проведение латеральной панкреатоеюностомии у больных с резистентным к фармакотерапииболевым абдоминальным синдромоми наличием дилатации главного панкреатического протока либо проведение дуоденумсохраняющих оперативных вмешательств в объеме резекцииголовки ПЖ, реже – панкреатодуоденальной резекции. При ауоиммунномпанкреатите, напротив, методикойвыбора является монотерапия пероральными кортикостероидами (30–40мг/сут) в течение не менее 4–6 недель. За этот период либо становится очевидной положительная динамика, чтоподтверждает диагноз и правильностьтактики, либо мы получаем достаточно информации для принятия другого решения (усиления терапии азатиоприном, препаратами урсодеоксихолевойкислоты, стентирования главного панкреатического протока, холедоха и др.).Купирование болей является наиболее важной задачей лечения ХПи достигается при исключении употребления алкоголя, прекращениикурения, использовании методикилечебного питания, применении фармакотерапии (ферментных препаратов, блокаторов желудочной секреции, анальгетиков и спазмолитиков).Эффективность препаратов панкреатина объясняется тем фактом, что трипсин, входящий в состав панкреатина,оказывает ингибирующее действие на панкреатическую секрецию. Механизм действия заключается в инактивациихолецистокинин-рилизинг-фактора споследующим снижением экспрессиихолецистокинина, являющегося однимиз основных стимуляторов секрецииПЖ. Для блокады панкреатическойсекреции содержание трипсина в просвете ДПК должно составлять 150–300 мг в течение часа. Содержание липазы, играющей не менее важную роль в ингибировании секреции ПЖ, для обеспечения гидролиза нейтрального жира должно достигать не менее20 тыс. ЕД.

Очередной миф, окружающий проблему купирования панкреатической боли у больных ХП препаратами панкреатина, заключается якобы в преимуществе таблетированных препаратов над современнымимикротаблетками и минимикросферами. Исходя из известных исторических фактов начиная с 1970-х гг.сначала в экспериментальных работах на животных [2, 3], а в 1977 г. и у человека был описан механизмобратной связи блокирования панкреатической секреции панкреатином[4]. В дальнейшем несколько групписследователей подтвердили, что внутрикишечное введение трипсина илихимотрипсина ингибирует секрециюферментов ПЖ [5–8]. Таким образом, представляется логичным, что у пациентов с ХП сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточностиможет приводить к гиперстимуляцииПЖ высокими уровнями холецистокинина в плазме крови, и, следовательно, к появлению или усугублениюболевого абдоминального синдрома.Таким образом, открытие механизмаотрицательной обратной связи позволило Isakson G. и Ihse I. еще в начале 1980-х гг. обосновать применениеполиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при ХП посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи [9]. Авторы, поданным проведенного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования, сообщили,что на фоне приема таблеток безоболочечного панкреатина с высоким содержанием протеаз у больных ХП происходит снижение выраженностиболевого абдоминального синдромана 30 %. При этом у 15 из 19 больных отмечено уменьшение числа болевыхприступов [9]. Однако следует отметить, что данный подход оказался эффективным только у пациентов сумеренной панкреатической недостаточностью.

Slaff J. и соавт. в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования наблюдали 20 пациентов с болевой формой ХП [8]. Уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома на фоне приема безоболочечных таблеток панкреатина наблюдалось у девятипациентов с легкой и умеренно выраженной экзокринной недостаточностью ПЖ, в то время как аналогичныйэффект отмечен только у 2 из 11 больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью ПЖ.

Необходимо отметить, что в двухвышеприведенных исследованияхбольшинство больных, ответивших налечение ферментами, были женщинами с идиопатическим ХП, тогда какрезистентными оказались преимущественно мужчины с алкогольным ХП.Как известно, хронический алкогольный панкреатит в отличие от другихэтиологических форм панкреатита (заисключением наследственного) сопровождается образованием в протоковойсистеме ПЖ белковых пробок (на ранней стадии) и конкрементов (на позднейстадии). Выраженный вирсунголитиазсопровождается дилатацией протоковойсистемы ПЖ и интенсивной панкреатической болью. Купировать болевой синдром у таких больных при монотерапии ферментами невозможно, что и объясняет факт эффективности панкреатина преимущественно у женщин.

Хороший эффект при использованииферментов у больных болевой формойХП в рамках контролируемого исследования был также показан Ramo D.и соавт. [10]. В целом результаты приведенных выше трех двойных слепых исследований оказались весьма позитивными: хороший результат применения полиферментных препаратов у больных болевой формой ХП был достигнут в 73 % случаев (у 36 из 49 наблюдаемых пациентов) [8–10]. Необходимо отметить, что во всех приведенных выше исследованиях применялся панкреатин без кислотозащитной оболочки с высоким содержанием протеаз (Котазим, Виоказа).

Однако в двойном слепом4-недельном перекрестном плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в Дании, пероральное применение двух капсул панкреазы (энтеросолюбильные микротаблетки) с каждымприемом пищи лишь незначительноуменьшало выраженность болевого абдоминального синдрома у больныхХП по сравнению с эффектом плацебо [11]. В другом многоцентровом2-недельном плацебо-контролируемомисследовании было показано, что прием ферментных препаратов IV поколенияв кишечнорастворимой оболочке вовремя еды не влияет на выраженностьболевого абдоминального синдрома убольных ХП [12]. Полученные результаты были объяснены тем, что ингибирование обратной связи зависит отналичия высоких концентраций протеаз именно в просвете ДПК. Посколькуэнтеросолюбильные препараты достигают максимальной активности вдистальной ее части, они могут бытьменее эффективными в разрушениихолецистокинин-релизинг пептидов,а следовательно, и меньше влиять наснижение уровня холецистокинина и,соответственно, уменьшение боли [13]. В 4-месячном двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании применялись кишечнорастворимые микротаблетки, активирующиеся при более низких значениях pH (> 5),чем ранее использованные микросферы pH > 6). Авторам удалось доказать, чтоизменение фармакокинетики препарата привело к достижению высокого уровня трипсина в просвете ДПК. Однако достоверной динамики купирования панкреатической боли отмечено не было [14]. В то же время нельзя неотметить тот факт, что в когорты больных в вышеприведенных исследованиях[11, 12, 14] было включено небольшоечисло женщин, которые в предшествующих контролируемых исследованиях в наибольшей степени отвечали натерапию ферментными препаратами.Кроме того, подавляющее число включенных в эти исследования пациентовбыли с алкогольным ХП, для которогохарактерен интенсивный болевой абдоминальный синдром, имеющий другие патологические механизмы (вирсунголитиаз, псевдокисты и т. п.). Такимобразом, наиболее важным выводом,следующим из анализа проведенных контролируемых исследований, можноназвать факт возможности достижениявысоких концентраций протеаз в просвете ДПК при использовании препаратов IV поколения.

Итак, в последнее время нередкодекларируется миф, что для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять таблетированные препараты панкреатина. При этом авторымифической идеи, не задумываясь, аскорее просто не зная, экстраполируютполученные 30 лет назад весьма скромные и не без дефектов дизайна данныеоб эффективности безоболочечногопанкреатина на “современные” дляРоссии энтеросолюбильные таблеткипанкреатина. В первую очередь следуетотметить, что неэнтеросолюбильныетаблетированные препараты панкреатина не представлены на фармакологическом рынке в России и поэтомунедоступны, а какой-либо доказатель-
ной базы по кишечнорастворимымтаблеткам нет в принципе.

Таким образом, если исходить изпозиций доказательной медицины, топрактикующие врачи в России оказываются перед серьезным выбором – назначать таблетированные энтеросолюбильные препараты панкреатина,эффективность которых вообще недоказана в контролируемых исследованиях, или назначать минимикросферические (микротаблетированные)современные полиферментные препараты, эффективность которых в контролируемых исследованиях была неоднозначной, что в определенной мереобъясняется особенностями дизайна.Если опираться на экспериментальные исследования, показавшие зависимость размера частиц от скоростиих эвакуации из желудка, особенноодновременно с пищей, становитсяпонятным: крупные таблетки (больше 2 мм в диаметре) через пилорическийканал проходят достаточно медленно, чаще не проходят целиком вовсе.Большинство из них разрушается итолько в виде фрагментов проходит вДПК. Энтеросолюбильная оболочка,покрывающая таблетки крупного размера, еще больше задерживает нахождение таблеток в желудке, посколькуфрагментирование таблеток возможнотолько при рН > 5, а чаще 6. В этихусловиях говорить об одновременнойэвакуации таблеток и пищи вообще не приходится. Задержка таблеток вжелудке, позднее их фрагментированиеспособствуют частичной инактивациикомпонентов препарата (панкреатические липаза и протеазы необратимоинактивируются при рН < 3 и 4 соответственно), достигающей 80 %. Таким образом, отсутствие безоболочечных препаратов панкреатина в России, отсутствие доказательной базы эффективности таблетированных энтеросолюбильных препаратов в купировании боли при ХП, отсутствие целесообразности их применения с учетом особенностей физиологии человека ставят перед практикующим врачом серьезный вопрос: что назначать больным с панкреатическими болями? Другой, закономерно возникающий вопрос, логично исходящий из уст врача-практика: как можноговорить о неэффективности и нецелесообразности использования таблетокпанкреатина, если мы в практическойработе видим эффект?

Ответ на первый вопрос напрашивается сам собой – если в XXI в. мы ориентируемся на доказательную медицину,мы обязаны использовать препараты,показавшие хотя бы частичную эффективность в контролируемых исследованиях – т. е. ферментные препаратыIV поколения (минимикросферы или микротаблетки), поскольку неэнтеросолюбильные таблетированые препараты в России недоступны. Что каса-ется второго вопроса, то личный опытврача является слабым аргументом посравнению с контролируемыми исследованиями (5-й и 2-й уровни доказательной медицины соответственно). Кроме того, традиционное ведениетаких больных в России включает диетотерапию, дополнительное использование миотропных спазмолитиков,прокинетиков, антисекреторных, обезболивающих и психотропных препаратов. Больных, страдающих болевой формой панкреатита и получающих монотерапию ферментами, практически нет. Как можно оценить эффекттаблеток панкреатина при комплексном лечении?

Безусловно мы имеем несколько простых сравнительных и описательных отечественных (за рубежом таковых просто нет) исследований,не способных конкурировать по уровню доказательности, показывающихэффективность энтеросолюбильныхтаблеток купировать боль. С позиций физиологии пищеварения и фармакокинетики энтеросолюбильныетаблетки в результате длительного нахождения в желудке с частичной (до80 %) инактивацией активных компонентов попадают в ДПК во внепищеварительную фазу, где трипсинспособен разрушать релизинг-пептиды и уменьшать межпищеварительную секрецию ПЖ.

Таким образом, на постпрандиальное усиление секреторного напряжения ПЖ и классическое усиление болейпосле приема пищи у больных ХПтаблетки панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, повлиятьникак не могут. Длительность нахождения таблеток, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, в желудке неизвестна. Возможно, период их фрагментации и эвакуации у ряда больных, придерживающихся рекомендацийчастого дробного питания, примерно равен промежуткам между приемамипищи. Другими словами, панкреатин из таблеток, принятых во времязавтрака, попадает в ДПК только передполдником. Данная гипотеза пока неимеет доказательной базы, но ее косвенные подтверждения все же есть.Так, в недавнем пилотном исследовании минимикросферический панкреатин (Креон) применялся за 20 минутдо (а не во время!) еды с хорошимэффектом в отношении купированияболи по сравнению с традиционнымприемом [15].

Исходя из патофизиологии ХП и фармакокинетики Креона, пик разрушения энтеросолюбильной оболочки которого отмечается при рН 6, препарат, принимаемый до еды, частично успевает попасть в проксимальныеотделы ДПК до начала постпрандиального кислотного сброса, т. е. при близких к нейтральным значениям рН. Этоспособствует разрушению энтеросолюбильных оболочек минимикросфер,активации трипсина в прокисмальнойчасти ДПК и разрушению рилизингпептидов. Протеазы (1000 ЕД) обеспечивают продолжительность и силуэффекта, а 25 тыс. ЕД липазы способны полностью обеспечить гидролизжиров, особенно в условиях соблюдения больным ХП классической диеты (редуцированной по жиру).

Исследования последних лет показали высокую эффективность микрокапсулированных энтеросолюбильных препаратов панкреатина с высоким содержанием протеаз в лечении болевого абдоминального синдрома при ХП. Так, по данным Ивашкина В.Т.и соавт., прием микросферического панкреатина у больных ХП приводил к достоверному купированиюболевого абдоминального синдрома, причем степень уменьшения боли порезультатам проведенного факторногоанализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функцииПЖ. Кроме того, была установлена зависимость между дозой ферментногопрепарата и динамикой купированияболи [16]. Таким образом, миф о целесообразности применения энтеросолюбильных таблеток у больных ХП сцелью купирования боли, мягко говоря, несостоятелен.

Очередной миф касается лечениявнешнесекреторной недостаточности изаключается в мнении о достаточностиназначения любого препарата панкреатина в дозах 6000–10 000 ЕД липазына прием пищи. При этом в ведущихотечественных и зарубежных работахпо панкреатологии говорится о том, что лечение экзокринной панкреатической недостаточности ПЖ включает не только заместительную ферментную терапию, но и специфическую нутритивную коррекцию, которая складывается из рекомендаций общего характера: высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут), снижение на 50 % от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл, антиоксидантные
витамино-минеральные комплексы сдостаточным содержанием жирорастворимых витаминов.

Указанный миф в последние годыпрактически развеян – все и всюдуговорит о необходимости назначения именно препаратов IV поколения(энтеросолюбильных минимикросфер). Однако наш опыт общения спрактикующими врачами подтверждает неутешительный факт – в России продолжают рекомендовать таблетки панкреатина различных производителей и, что особенно печально, порой назначают не только чистый панкреатин, но и препараты с компонентами желчи. Как уже отмечалось выше, таблетки панкреатина из-за большогоразмера не проникают в ДПК одновременно с химусом и практическине принимают участия в гидролизе.Другой причиной, объясняющей ихпрактическую непригодность, является низкое содержание липазы в 1 таблетке, что определяет необходимость применения не менее 5–7 таблеток наприем пищи, и это без учетого того,что препарат частично инактивируется в желудке при “разваливании” крупнойтаблетки, так что потенциальная доза выше еще минимум в 2 раза.

Поэтому только современные полиферментные препараты с активностью25–40 тыс. ЕД липазы (Креон) способны полностью заместить экзокринную функцию ПЖ и при ХП с внешнесекреторной недостаточностью. Ихназначают пожизненно, однако вариабельность дозы зависит от соблюдения больным диеты. При выборе дозыпанкреатина необходимо руководствоваться данными об активности фекальной эластазы (о чем говорилось выше).Коррекция дозы осуществляется с учетом клинических данных (купированиедиареи и стеатореи, метеоризма, стабилизация и набор массы тела), лабораторных данных (снижение содержания жира в стуле, уменьшение объемафекалий, исчезновение нейтральногожира при микроскопии), результатовдыхательных изотопных исследований с мечеными триглицеридами или крахмалом.

Только применение более современных препаратов, сочетающих кислотоустойчивость, одновременный с химусом пилоро-дуоденальный транзит,быструю активацию, высокое содержание протеаз является залогом успешного лечения и улучшения качества жизнибольных. Во всех проведенных исследованиях, опубликованных до настоящего времени, доказано, что наибольшей эффективностью при лечении панкреатической недостаточности обладают только препараты IV поколения (Креон и аналоги), что в значительной степениопределяет целесообразность использования Креона для купирования двух важнейших синдромов ХП – экзокринной панкреатической недостаточности и болевого абдоминальногосиндрома.