Клинические проявления хронического панкреатита (ХП) весьма вариабельны, они различны в период ремиссии и обострения заболевания, зависят от клинической формы течения, стадии ХП и ряда других факторов. Доминирующим симптомом ХП, особенно в дебюте заболевания и в течение первых лет после установления диагноза, является боль. Болевой синдром встречается среди большинства больных ХП и считается наиболее ярким проявлением заболевания. Только у 15 % больных ХП боли отсутствуют, что отчасти наблюдается на фоне прогрессирующего снижения экзокринной функции поджелудочной железы (ПЖ) [7].
Патофизиология боли при ХП
Происхождение боли у больных ХП до конца не установлено и скорее всего обусловлено сочетанным воздействием ряда факторов, включая обструкцию протоков ПЖ с развитием панкреатической гипертензии при сохраняющейся секреции панкреатических ферментов, воспаление в паренхиме ПЖ, особенно периневральное, ишемию экзокринной паренхимы. Кроме этого на формирование боли могут оказывать влияние осложнения ХП – псевдокисты, дуоденальная и желчная гипертензия, а также вторичные нарушения моторики кишечника вследствие прогрессирующего дефицита панкреатических ферментов. Поскольку клиническое течение, спектр осложнений, особенности клинической картины и прогноза варьируются в зависимости от этиологии процесса, возможно, и причины заболевания налагают свой отпечаток на формирование панкреатической боли и ее особенности.
«Гидравлическая» гипотеза панкреатической боли: «за» и «против»
Доминирующая в течение многих десятилетий гипотеза о панкреатической гипертензии в качестве главной причины панкреатической боли [29, 40] до сих пор не нашла своего объективного подтверждения ввиду массы противоречий. Действительно, в эксперименте с больными наружными панкреатическими свищами введение через них жидкости (изотонического раствора хлорида натрия или контрастного вещества) в протоки ПЖ тотчас вызывает типичные боли, исчезающие после эвакуации введенной жидкости [3]. В подтверждение данной гипотезы можно привести результаты эндоскопических исследований, свидетельствующие об уменьшении или полном исчезновении боли после папиллосфинктеротомии, литотрипсии, литоэкстракции конкрементов, стентирования главного панкреатического протока (ГПП), по крайней мере на какой-то период времени и с вариабельной эффективностью [20, 43]. Как известно, пациенты с дилатацией ГПП, ответившие купированием боли на панкреатическое тестирование, имеют лучшие результаты после дренирующих хирургических вмешательств [43], что свидетельствует о состоятельности гидравлической теории, по крайней мере для части больных. Не менее интересно, что улучшение дренажа панкреатического секрета у пациентов с ХП и pancreas divisum (разделенная ПЖ) путем стентирования дорзального протока даже в отсутствие выраженной гипертензии и вирсунголитиаза сопровождалось существенным уменьшением боли [13]. Данное наблюдение также можно трактовать в пользу гидравлического механизма панкреатической боли.
Безусловно наличие подобного механизма возникновения болей объясняет их усиление после приема пищи и других стимуляторов секреции ПЖ, повышающих давление в протоковой системе, частично или полностью блокированной за счет рубцовых и воспалительных стриктур, конкрементов. На признании данного механизма основано применение антисекреторных и спазмолитических средств, а также дренирующих операций при лечении ХП [5].
В то же время панкреатическая гипертензия и вирсунголитиаз наблюдаются не более чем у 30 % пациентов с ХП и болевым абдоминальным синдромом (БАС) [33]. Кроме того, дилатация ГПП может встречаться при раке головки ПЖ в отсутствие типичной панкреатической боли [7], а выраженные болевые эпизоды, напоминающие атаку панкреатита, могут быть следствием дисфункции сфинктера Одди по панкреатическому типу, сопровождающейся умеренной кратковременной гиперамилаземией в отсутствие повреждения паренхимы ПЖ и риска развития ХП [26]. В одном из первых проспективных исследований с длительным периодом наблюдения за больными алкогольным ХП (при алкогольной этиологии, как известно, камни встречаются значительно чаще) конкременты в протоках развивались только у 90 % пациентов, имеющих БАС в течение жизни [9]. Наличие конкрементов в протоках лишь достоверно повышает риск (отношение шансов [ОШ] – 3,83; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,37–8,06) персистирующей боли, но отнюдь не гарантирует ее [30]. Высокая частота повторных эндоскопических вмешательств у пациентов с ХП и доказанной панкреатической гипертензией (более 3 эндоскопических процедур в среднем через 3,4 года – папиллотомия, литотрипсия и литоэкстракция) [17] говорит о недостаточноcти контроля только панкреатической гипертензии для предотвращения панкреатической боли, что косвенно свидетельствует в пользу существования альтернативных ее механизмов. В эндоскопических исследованиях, направленных на панкреатическую декомпрессию, долгосрочный эффект купирования боли отмечается только у 2/3 пациентов, при этом лучше всего отвечают на эндоскопические манипуляции больные с коротким анамнезом боли [20], что также позволяет рассуждать о присоединении к протоковой обструкции иных механизмов развития БАС.
«Воспалительная» теория
Таким образом, ряд противоречий в гидравлической теории панкреатической боли повлек за собой генерацию новых идей, в частности о значении воспаления в ткани ПЖ, которые были подтверждены экспериментальными исследованиями. Даже если обратить внимание на определение ХП, отраженное в ряде последних рекомендаций, окажется, что это воспалительное (а не обструктивное) заболевание [2, 25, 14], хотя в последних испанских рекомендациях авторы обходятся с определением ХП более осторожно, говоря о повреждении [32].
Итак, предполагается, что воспалительная инфильтрация паренхимы ПЖ и последующий прогрессирующий фиброз, особенно в зонах прохождения сенсорных нервов, приводят к их сдавлению и развитию нейропатии, увеличивая тропность панкреатических сенсорных нервов к влиянию различных экзогенных воздействий (алкоголя, лекарственных средств и прочих факторов) [5, 18, 47]. Данная концепция поддерживается уже ставшим каноническим исследованием H. Friess и соавт. (2002), показавшим практически двукратное увеличение числа нервов в паренхиме ПЖ и увеличение на порядок площади нервной ткани в ПЖ у больных алкогольным ХП относительно нормы [24], что может лежать в основе упорной нейропатической боли. Хроническое воспаление в ПЖ как источник множества медиаторов рассматривается и в качестве причины формирования висцеральной гиперчувствительности как механизма (или его компонента) развития панкреатической боли [34, 36].
В настоящий период времени обсуждаются и центральные механизмы боли у больных ХП, инициированные воспалением в качестве триггерного механизма [22, 27, 37]. В то же время не совсем понятно, почему при аутоиммунном панкреатите, характеризующемся выраженной воспалительной инфильтрацией паренхимы и протоков, в т. ч. с их иррегулярным сужением, БАС не является ведущим синдромом и встречается только среди 50 % больных [6, 21, 39]. По всей видимости, сказывается влияние этиологии (алкоголь, генетика, аутоиммунные механизмы) и длительности течения процесса на формирование неоднотипных воспалительных изменений.
Концепция о двух видах боли
Данные противоречия, существующие давно и весьма поверхностно рассмотренные выше, а также опыт длительного проспективного наблюдения за больными ХП легли в основу создания концепции о двух разновидностях панкреатической боли – типах А и В [10]:
- тип A: непродолжительные приступы боли с длительностью менее чем 10 дней на фоне длительных безболевых периодов (более частые при идиопатическом сенильном ХП или ХП с поздним началом);
- тип В – боли носят продолжительные или постоянный характер (более тяжелые и длительные эпизоды с безболевыми периодами длительностью 1–2 месяца, чаще при алкогольном и идиопатическом ювенильном ХП или при ХП с ранним началом).
Можно предполагать, что в первом случае генез БАС при ХП обусловлен преимущественно воспалением, напоминая боль при остром панкреатите, но чаще носит менее выраженный характер, периодически рецидивирует и характеризуется безболевыми периодами различной продолжительности. БАС более выражен в течение первых 6 лет от начала заболевания, со временем выраженность болей уменьшается, через 10 лет менее 50 % пациентов характеризуются наличием боли [10]. Действительно, по данным G. Cavallini и соавт., после 15 лет с момента установления диагноза только 25 % больных ХП продолжают страдать от рецидивирующего БАС, однако частота атак панкреатита в среднем, как правило, не превышает 1 эпизода обострения в год [16]. Второй механизм БАС по R.W. Ammann и B. Muellhaupt обусловлен более тяжелым течением панкреатита с панкреатической гипертензией, кальцификацией, персистирующим воспалением, местными осложнениями, в частности формированием псевдокист, способных при определенном их расположении и размере оказывать компрессию на двенадцатиперстную кишку, вирсунгов проток, билиарный тракт и другие органы [10, 11].
Данное разделение типов боли сегодня признается большинством экспертов, поскольку влияет на выбор тактики лечения – консервативной или хирургической [1]. С учетом многочисленных противоречий в представлениях о патофизиологии панкреатической боли можно предполагать несовершенство такого деления, тем более что с момента выхода базовой публикации [10] прошло почти 15 лет, в течение которых появилось много интересных фактов, наблюдений и гипотез. В первую очередь это касается боли типа В, основным признаком которой условно продолжает оставаться более обоснованная хирургическая тактика лечения. При этом выбор хирургического лечения базируется на факте наличия или отсутствия дилатации ГПП. Другими словами, обычно при дилатации ГПП выполняются паллиативные эндоскопические или радикальные хирургические дренирующие или комбинированные вмешательства, в ее отсутствие – резекционные методики вплоть до панкреатэктомии [4]. Данная логика вызывает ряд вопросов, например: насколько правомочно выполнение панкреатэктомии больному ХП без дилатации протоков и с наличием, предположим, центральных механизмов боли, когда курс лечения трициклическими антидепрессантами может быть столь же эффективным (и значимо менее инвазивным), не говоря уж о послеоперационной морбидности? В проекте российских рекомендаций по диагностике и лечению ХП подобная ситуация условно предусмотрена – больной ХП должен получать консервативное лечение в сроки до 3 месяцев, в случае отсутствия эффекта в купировании боли необходимо обсуждение возможности хирургического лечения [2].
На наш взгляд, сегодня мы имеем достаточно оснований предполагать наличие нескольких механизмов боли у больных ХП, сочетающихся в зависимости от комбинации этиологических факторов, продолжения их воздействия, длительности заболевания, сохранности панкреатической паренхимы, генетической предрасположенности (вариабельность иммунного ответа). В связи с этим у врача общей практики возникает много сложностей при купировании панкреатической боли. Ввиду полиэтиологичности ХП и многогранности его патогенеза невозможно разработать универсальный для всех форм и стадий заболевания алгоритм купирования боли. Именно поэтому ведущими панкреатологическими ассоциациями мира практикующему врачу предлагаются сегодня базовые принципы ведения подобных пациентов, основанные на доказательных данных, трансляция которых через призму собственно опыта позволит врачу обеспечить эффективное лечение при персонифицированном подходе.
Принципы купирования панкреатической боли
Итак, что же делать практикующему врачу, когда ситуация с пониманием панкреатической боли до сих пор остается столь запутанной и противоречивой?
На наш взгляд, тактика ведения пациента должна исходить из следующих основополагающих постулатов [2, 4, 5, 7]:
- Вне зависимости от типа боли наиболее оптимальным подходом является определение этиологии ХП (залогом которого остается тщательное обследование), поскольку этиотропное воздействие наиболее эффективно и в ряде случаев может сопровождаться разрешением панкреатита.
- Необходимо рекомендовать пациентам воздерживаться от курения и злоупотребления алкоголем (вероятной панкреатотоксичной дозой является 50 мл чистого этанола в сутки). Прекращение приема алкоголя уменьшает частоту и выраженность БАС у 75 % больных алкогольным ХП. Пациенты с болевыми формами ХП, продолжающие курить, хуже реагируют на терапию, направленную на коррекцию боли, что также необходимо учитывать при подборе терапии.
- С учетом многофакторности механизмов боли предполагается комплексное консервативное лечение (ниже представлены группы препаратов для такой терапии):
- ненаркотические анальгетики – препараты выбора при обоих типах боли, т. к. помимо симптоматического купирования боли они обладают противовоспалительным действием. Анальгетики необходимо принимать до еды для предотвращения постпрандиального усиления боли. Их дозы подбираются индивидуально, причем должна использоваться самая низкая эффективная доза. На наш взгляд, рекомендации ряда зарубежных ассоциаций о переходе на наркотические анальгетики при недостаточной эффективности ненаркотических в реальной российской действительности реализуемы только на короткий период времени в стационаре, поэтому для наших пациентов вопрос развития наркотической зависимости менее актуален;
- современные панкреатические ферменты, назначаемые с целью коррекции панкреатической недостаточности (минимикросферы, микротаблетки), что позволяет нивелировать мальдигестию и ассоциированные с ней компоненты боли, обусловленные усиленной моторикой кишечника. Таблетированные безоболочечные препараты панкреатина с высоким содержанием протеаз, показавшие в контролируемых исследованиях эффект уменьшения панкреатической боли по принципу отрицательной обратной связи (Виоказа, Котазим), в России не зарегистрированы;
- витаминоминеральные антиоксидантные комплексы для уменьшения выраженности оксидативного стресса и опосредованного влияния на боль;
- антисекреторные средства, которые за счет подавления желудочной секреции опосредованно уменьшают и панкреатическую секрецию, увеличивая эффективность заместительной ферментной терапии;
- трициклические антидепрессанты, применяемые с целью потенцирования действия анальгетиков, холинергических средств, уменьшения висцеральной гиперчувствительности, ослабления моторики кишечника;
- миотропные спазмолитики, среди которых наибольший интерес представляют относительно более новые генерации препаратов, характеризующиеся длительностью эффекта, возможностью длительного применения, хорошей переносимостью, способностью воздействовать на разные механизмы боли.
- При недостаточной эффективности консервативных мероприятий в течение 3 месяцев (или ранее, если этого требует клиническая ситуация) – решение вопроса о хирургическом лечении.
Особенности лечения боли типа А
При рецидиве БАС у больного ХП (боль типа А) в первую очередь, особенно при его атипичности и отсутствии эффекта от стандартной терапии, необходимо оценить «свежие» структурные изменения ПЖ (воспаление, псевдокиста, папиллиты, стриктура или камень, объемное образование), что в целом и будет определять дальнейшую тактику ведения пациента – продолжение и/или модификацию фармакотерапии, эндоскопическое или хирургическое лечение.
Больные ХП с панкреатической болью типа А в рутинной практике часто применяют синтетический пролонгированный аналог соматостатина – октреотид. В ряде исследований этот препарат показал хороший ингибирующий эффект в отношении экспрессии холецистокинина, базальной и нервно-стимулируемой панкреатической секреции. К сожалению, широкомасштабных контролируемых испытаний, в которых бы оценивался эффект октреотида при болевых формах ХП, до сих пор не проведено. Короткие 3-дневные исследования, в которых назначались 100 и 150 мкг октреотида 3 раза в день, не оказали никакого эффекта в отношении купирования боли у больных ХП [31]. В рандомизированном мультицентровом 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании был применен октреотид в дозах 40–200 мг 3 раза в сутки для оценки его эффективности при ХП с выраженным БАС. Хотя статистически достоверных результатов в этом исследовании получено не было, октреотид в суточной дозе 600 мг оказался наиболее эффективным для купирования боли (65 против 35 % в группе плацебо). Кроме того, было отмечено, что октреотид оказался более эффективным для больных с постоянным БАС, чем для пациентов, характеризовавшихся периодической болью [42]. Перспективность длительных исследований по оценке влияния октреотида на панкреатическую боль ограничена существенным усилением побочных эффектов препарата при длительном его использовании. Известно, что при продолжительном лечении октреотидом усугубляется мальдигестия за счет резкого снижения поступления ферментов ПЖ в двенадцатиперстную кишку, возможно развитие пареза кишечника, ухудшения кровоснабжения ПЖ, гипотонии желчного пузыря с холецистолитиазом [5]. Данные факты четко прослеживаются в проспективном северо-американском исследовании NAPS2, показавшем низкую частоту назначения октреотида с целью купирования боли относительно других консервативных мероприятий (7 %) с эффективностью менее 50 % [15].
Для пациентов с панкреатической болью типа А наряду с анальгетиками весьма эффективной часто оказывается спазмолитическая терапия, особенно при использовании гиосцина бутилбромида (Бускопан®). Теоретическим обоснованием применения спазмолитиков при ХП является попытка снижения с их помощью давления в ГПП, холедохе, двенадцатиперстной кишке за счет нивелирования спазма гладкой мускулатуры, особенно сфинктера Одди [7].
Интерес к гиосцина бутилбромиду определяется рядом следующих принципиальных моментов:
Быстрое наступление эффекта (через 15 минут) [44], что чрезвычайно важно с точки зрения теоретического снижения риска прогрессирования и тяжести атаки панкреатита.
Доказанная способность гиосцина бутилбромида воздействовать на сфинктер Одди в экспериментальных [19,41] и клинических исследованиях с использованием манометрии сфинктера Одди [8, 28, 45] облегчает отток панкреатического секрета.
Оптимальная продолжительность действия – в пределах 3–6 часов [44].
В открытых клинических исследованиях пациентами отмечена высокая эффективность симптоматического применения гиосцина бутилбромида при абдоминальной боли – 87 %, при этом отмечено, что отсутствие или недостаточный эффект имеет место только в случае позднего назначения препарата – на третьи сутки от начала манифестации боли [36], что требует его незамедлительного применения при первых признаках атаки ХП.
Наличие у гиосцина бутилбромида антисекреторного (холинергического) действия может снижать желудочную и панкреатическую секрецию [44], тем самым оказывая дополнительный благоприятный эффект.
Особенности лечения боли типа В
Больным ХП с упорным БАС лечение целесообразно начинать с комбинации ненаркотического анальгетика (парацетамол 500–1000 мг 3–4 раза в день) с витаминоминеральными антиоксидантными комплексами (токоферол, аскорбиновая кислота, каротин, цинк, селен, медь, метионин) [2,12], что обеспечит не только обезболивающее, но и противовоспалительное действие, в т. ч. и за счет уменьшения оксидативного стресса. При наличии признаков панкреатической недостаточности обязательно назначение заместительной ферментной терапии минимикросферами или микротаблетками панкреатина в суточных дозах не менее 100–150 тыс. ЕД липазы, способными уменьшать выраженность боли за счет нормализации кишечного пищеварения и разрешения нарушений моторики кишечника [2], что доказано в контролируемых исследованиях [38]. С целью потенцирования действия анальгетиков, ослабления феномена висцеральной гиперчувствительности и нивелирования центральных механизмов боли уместно назначение трициклических антидепрессантов в низких дозах (например, амитриптилина по 30–50 мг/сут).
С учетом значимости панкреатической гипертензии для больных ХП с болью типа В можно ожидать эффекта и от препаратов спазмолитического действия (гиосцина бутилбромид), реакция которых на сфинктер Одди доказано исследованиями с использованием манометрии [8, 28, 45]. Любопытно, что сопоставимость в контролируемых исследованиях анальгезирующего действия гиосцина бутилбромида с парацетамолом [35], который является анальгетиком выбора лечения панкреатической боли, в отсутствие у гиосцина бутилбромида гепатотоксического действия дает возможность его комбинированного назначения с парацетамолом с целью уменьшения суточной дозы последнего. Важным преимуществом гиосцина бутилбромида является возможность длительного безопасного применения – 4–12 недель (спектр побочных эффектов в контролируемых исследованиях сопоставим с таковым плацебо) [23, 44]. Как раз этого времени бывает достаточно для достижения эффекта купирования или значимого уменьшения боли у пациента с ХП и болью типа В или же принятия решения о необходимости эндоскопического или хирургического лечения.
Заключение
Купирование панкреатической боли является сложной задачей, к сожалению, не всегда подвластной консервативным методам лечения. С учетом полиэтиологичности панкреатитов и многогранности патофизиологии боли большинство пациентов нуждаются в комбинированной или комплексной фармакотерапии. Подходы к комбинации лекарственных средств, по всей видимости, должны определяться индивидуально, исходя из этио-
логии панкреатита, типа боли, стадии заболевания и наличия осложнений, базируясь на рекомендациях национальных и международных гастроэнтерологических и панкреатологических ассоциаций, решения которых базируются только на доказательных данных.
