Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).
Классификация иммуномодуляторов
В настоящее время мы выделяем по происхождению 6 основных групп иммуномодуляторов: микробные, тимические, костно-мозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты и химически чистые. В известной степени эта классификация базируется на основных принципах функционирования иммунной системы. Главными активаторами врожденного и индукторами приобретенного иммунитета в организме человека и высших животных являются антигены микробных клеток, с которых и начались поиск, изучение и создание иммунотропных препаратов. Формирование иммунного ответа происходит под контролем ряда иммунорегуляторных молекул. Поэтому другим направлением в разработке иммунотропных лекарственных препаратов стал поиск, выделение и изучение комплекса тех веществ и молекул, которые синтезируются в организме при развитии иммунного ответа и осуществляют его регуляцию.
Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разделить на три поколения. Первым препаратом, разрешенным в начале 1950 гг. в США и странах Европы к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. К микробным препаратам первого поколения можно отнести и такие лекарственные средства, как пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. В настоящее время из-за пирогенности и других побочных эффектов они применяются редко.
К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты (Бронхо-мунал *, ИРС-19 *, Имудон *, появившийся на российском фармацевтическом рынке новый препарат Бронхо-Ваксом *) и рибосомы (Рибомунил *) бактерий, относящихся в основном к числу возбудителей респираторных инфекций: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и др. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее).
При изучении клеточных компонентов БЦЖ было установлено, что наибольшим иммуностимулирующим эффектом обладал мурамил-дипептид (МДП) – минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. В силу высокой пирогенности МДП не нашел применения в клинике, однако в России и за рубежом были синтезированы его аналоги, сохраняющие иммуностимулирующие свойства, но не обладающие пирогенной активностью. Одним из них является Ликопид, который можно отнести к микробным препаратам третьего поколения. Он состоит из природного дисахарида – глюкозаминилмурамила и присоединенному к нему синтетического дипептида – L-аланил-D-изоглютамина.
Иммуномодуляторы эндогенного происхождения можно условно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Как известно, центральными органами иммунитета является тимус и костный мозг, регулирующие развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно. Группа российских ученых под руководством академика Р.В. Петрова использовала эти органы для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания лекарственных препаратов, восстанавливающих клеточный и гуморальный иммунитет. Толчком к созданию подобных препаратов стало открытие нового класса биологически активных соединений – пептидных гормонов тимуса, к которым относятся семейства тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор – тимулин.
Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России стал Тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также Тималин, Тимоптин и др., а к содержащим экстракты тимуса – Тимостимулин * и Вилозен.
Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов, достаточно трудно поддающихся стандартизации.
Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений – синтетических аналогов природных гормонов тимуса (альфа1-тимозин и тимопоэтин) или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, были созданы Тимопентин, зарегистроированный на Западе, и синтетический гексапептид Иммунофан – аналог участка 32–36 тимопоэтина, одобренный к медицинскому применению в России.
Другим направлением в создании синтетических тимических препаратов стал анализ активных начал комплекса пептидов и экстрактов из тимуса. Так, при изучении состава лекарственного препарата Тималин был выявлен дипептид, состоящий из триптофана и глютамина. Этот дипептид обладал выраженной иммунотропной активностью и стал основой для создания синтетического препарата Тимоген, представляющего собой L-глютамил-L-триптофан.
Родоначальником препаратов костно-мозгового происхождения является Миелопид, в состав которого входит комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов – миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500–3000 D, продуцируемых клетками костного мозга свиньи. В настоящее время установлено, что Миелопид включает 6 МП, каждый из которых обладает определенным биологическим эффектом. Первоначально предполагалось, что препараты из костного мозга будут преимущественно воздействовать на развитие гуморального иммунитета. В дальнейшем было установлено, что различные МП влияют на разные звенья иммунной системы. Так, МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов; МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции; МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов. Аминокислотный состав МП полностью расшифрован, что послужило предпосылкой для разработки новых синтетических препаратов костно-мозгового происхождения. На основе МП-3 был создан Серамил, обладающий антибактериальным действием, а на основе МП-2 – Бивален с противоопухолевым эффектом.
Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами – сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул, которые по-прежнему являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодулирующих препаратов. К первой группе относятся Лейкинферон и Суперлимф, ко второй – Беталейкин, Ронколейкин и Лейкомакс (молграмостим) *. Лейкинферон – это комплекс цитокинов 1 фазы иммунного ответа в их естественном соотношении, который получают in vitro при индукции лейкомассы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкастла. Препарат содержит интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор ингибиции макрофагов (MIF), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО), комплекс интерферонов-альфа.
Суперлимф также является комплексом естественных цитокинов, продуцируемых in vitro при индукции мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном – фитогемагглютинином. Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF, трансформирующий фактор роста-бета. Суперлимф предназначен прежде всего для местного применения и является практически первым цитокиновым препаратом, используемым для локальной иммунокоррекции.
Ронколейкин представляет собой лекарственную форму рекомбинантного ИЛ-2, являющегося одним из центральных регуляторных цитокинов иммунной системы человека. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов – рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2.
Беталейкин – лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1бета, играющего важную роль в активации факторов врожденного иммунитета, развитии воспаления и на первых этапах иммунного ответа. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов – рекомбинантного штамма кишечной палочки, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-1бета.
Группу химически чистых иммуномодуляторов можно разделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относится ряд известных лекарственных средств, дополнительно обладающих иммунотропной активностью. Их родоначальником стал левамизол (Декарис) – фенилимидотиазол, известное противоглистное средство, у которого в последующем были выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Другим перспективным лекарственным средством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является Галавит – производное фталгидразида. Особенность этого препарата заключается в наличии не только иммуномодулирующих, но и выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов также относятся три синтетических олигопептида: гепон, Глутоксим и Аллоферон.
К высокомолекулярным, химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат Полиоксидоний. Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 kD. Препарат обладает фармакологическим действием широкого спектра на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным.
К лекарственным средствам, характеризующимся выраженными иммуномодулирующими свойствами, следует отнести интерфероны и индукторы интерферонов. Мы считаем необходимым выделить эти препараты в отдельную группу, так как их главным фармакологическим свойством является противовирусный эффект. Однако интерфероны, как составная часть общей цитокиновой сети организма, являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы.
Фармакологическое действие иммуномодуляторов
Иммуномодуляторы микробного происхождения
В организме главной мишенью для иммуномодуляторов микробного происхождения являются фагоцитарные клетки. Под влиянием этих препаратов усиливаются функциональные свойства фагоцитов (повышаются фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий), возрастает продукция провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. В результате может увеличиваться продукция антител, активироваться образование антигенспецифических Т-хелперов и Т-киллеров. Наиболее полно изучено фармакологическое действие на иммунитет полусинтетического иммуномодулятора Ликопида, являющегося минимальным компонентом клеточной стенки всех бактерий.
Иммуномодуляторы тимического происхождения
Естественно, что в соответствии с названием главной мишенью для иммуномодуляторов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. При исходно пониженных показателях препараты этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность. Фармакологическое действие синтетического тимусного дипептида Тимогена состоит в повышении уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина, что ведет к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. При этом нормализуется иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4/CD8), повышается способность Т-клеток давать пролиферативный ответ на Т-митогены и возрастает продукция соответствующих цитокинов. В результате усиливается функциональная активность факторов врожденного иммунитета – нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NK-клеток. В частности, повышается способность моноцитов и нейтрофилов захватывать бактерии и образовывать активные формы кислорода.
Фармакологическое действие синтетического иммуномодулятора тимического происхождения Имунофана включает:
- восстановление продукции тимического гормона тимулина у тимэктомированных мышей до значений, характерных для нормальных животных;
- усиление в опытах in vivo и in vitro продукции ИЛ-2 лимфоцитами, стимулированными Т-митогенами;
- иммуномодулирующее действие на продукцию провоспалительного цитокина ФНО: повышение пониженного и понижении повышенного его образование;
- стимуляцию in vitro образования IgG, IgA, IgM, причем усиление синтеза IgA происходит в культуре лимфоцитов, полученных от больных с селективным IgA-дефицитом;
- возрастание поглощения и гибели бактерий, захваченных бактерий;
- ингибицию in vitro образования IgE в культурах лимфоцитов, полученных из периферической крови больными с аллергиями;
- адьювантный эффект, что проявляется в повышении иммуногенности вакцин против клещевого энцефалита и гепатита А.
Помимо иммунологических эффектов, Имунофан способен усиливать антиоксидантную защиту организма путем стимуляции синтеза церулоплазмина и лактоферрина, а также активности каталазы. Имунофан нормализует перекисное окисление липидов, подавляет распад фосфолипидов в мембране клеток и образование арахидоновой кислоты. При этом снижается продукция медиаторов воспаления.
Иммуномодуляторы костно-мозгового происхождения
Фармакологическое действие иммуномодулятора костно-мозгового происхождения Миелопида многогранно. В организме мишенью этого препарата считаются В-лимфоциты. При нарушении иммуно- или гемопоэза введение Миелопида ведет к усилению общей митотической активности клеток костного мозга и направлению их дифференцировки в сторону зрелых В-лимфоцитов. Усиливается экспрессия пан-В-клеточных антигенов, HLA-DR-антигенов, снижается экспрессия ранних В-клеточных маркеров (Sc-1 антиген). В силу наличия в составе Миелопида компонента МП-1, действующего на Т-хелперы, под его влиянием усиливается и дифференцировка костно-мозговых клеток в сторону зрелых Т-лимфоцитов.
С компонентом МП-3, действующим на фагоцитоз, связано вызываемое препаратом повышение гранулоцитопоэза и функциональной активности фагоцитарных клеток. В результате реализации всех указанных свойств введение Миелопида обеспечивает возрастания числа Т- и В-клеток, а также фагоцитов в периферической крови. Повышение их функциональной активности проявляется в способности Миелопида стимулировать гуморальный иммунный ответ, существенно повышая уровень антител. Введение препарата восстанавливает антителообразование у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков.
Цитокины
Для цитокиновых препаратов естественного происхождения – Лейкинферона и Суперлимфа – содержащих достаточно большой набор цитокинов воспаления и первой фазы иммунного ответа, характерно многогранное воздействие на организм человека. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе.
Фармакологический эффект Суперлимфа состоит в преимущественном воздействии на клетки-эффекторы врожденного иммунитета – нейтрофилы, моноциты/макрофаги и NK-клетки, что, по всей видимости, обусловлено способностью препарата повышать уровень внутриклеточного кальция – одного из главных медиаторов активации клеток. Препарат регулирует миграцию фагоцитов в воспалительный очаг, усиливает поглощение лейкоцитами бактерий и их внутриклеточную гибель, повышает цитотоксические свойства макрофагов, оказывая тем самым противоопухолевый эффект, наблюдаемый в эксперименте. Усиливая продукцию моноцитами/макрофагами ИЛ-1 и ФНО, Суперлимф активирует механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета.
Отечественные рекомбинантные цитокиновые препараты Беталейкин и Ронколейкин, которые содержат только один цитокин, так же как и комплексные по цитокиновому составу естественные препараты Лейкинферон и Суперлимф, обладают плейотропным воздействием на организм человека.
Главным фармакологическим свойством Беталейкина является усиление лейкопоэза и восстановление костно-мозгового кроветворения после применения цитостатиков и рентгеновского облучения. Этот эффект препарата обусловлен его способностью стимулировать синтез колониестимулирующих факторов – главных индукторов лейкопоэза и стимуляторов иммунитета. Беталейкин обладает выраженным иммуностимулирующим действием, так как ИЛ-1бета является активатором всех клеток врожденного иммунитета и одновременно инициатором развития первых фаз приобретенного иммунитета.
Главным фармакологическим свойством Ронколейкина, содержащего ИЛ-2 – основной фактор роста и дифференцировки Т- и NK-клеток – является активация и индукция пролиферации клеток-мишеней – Т-, В- и NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы Ронколейкин действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями.
Химически чистые иммуномодуляторы
Механизмы действия этих препаратов лучше всего рассматривать на примере Полиоксидония. Этот высокомолекулярный иммуномодулятор характеризуется широким спектром фармакологического действия на организм, включая иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксицирующий и мембранопротекторный эффекты.
Иммуномоделирующее действие Полиоксидония определяется:
- повышением способности нейтрофилов захватывать и убивать поглощенный Staphylococcus aureus, причем препарат усиливает киллинг бактерий нейтрофилами периферической крови как здоровых доноров, так и больных хронической грануломатозной болезнью;
- иммуномодулирурующим эффектом на продукцию провоспалительных цитокинов мононуклерами периферической крови здоровых доноров, что проявляется понижением повышенных и повышением пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО;
- усилением цитотоксической активности NK-клеток, особенно при ее исходно пониженном уровне;
- активацией резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что ведет к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц;
- повышением естественной резистентности организма к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям;
- усилением антителообразования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения.
Полиоксидоний активирует иммунные реакции у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов, в частности усиливает антителообразование у:
- мышей с врожденной аплазией тимуса (мыши nude);
- мышей с искусственно созданным дефицитом Т-системы иммунитета (В-мыши);
- мышей с деструкцией В-системы иммунитета, искусственно индуцированной введением циклофосфамида;
- старых мышей, характеризующихся возрастным иммунодефицитом.
Детоксицирующие свойства Полиоксидония проявляются в его способности понижать в крови концентрацию токсических веществ, например уровень липополисахарида энтеробактерий, у больных с ожоговой болезнью. У пациентов с острым панкреонекрозом Полиоксидоний существенно снижает уровень малонового диальдегида и диеновых кислот. Детоксицирующие свойства препарата связаны с его высокой молекулярной массой и наличием на поверхности молекулы большого количества различных активных групп. Поэтому он интенсивно адсорбирует циркулирующие в крови растворимые токсические субстанции и микрочастицы.
Клиническое применение иммуномодуляторов
Наиболее обоснованным применение иммуномодуляторов представляется при иммунодефицитах, проявляющихся повышенной инфекционной заболеваемостью. Возникает вопрос о целесообразности использования иммуномодулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект. Естественно, что с помощью этих лекарств исправить генетический дефект невозможно. Однако антиинфекционная защита многокомпонентна и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего фрагмента иммунной системы будет скомпенсирована, хотя бы частично, “плохая работа” ее дефектного составляющего.
Существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) наблюдается при их лечении иммуномодулирующими препаратами, активирующими фагоцитоз, в частности Полиоксидонием. Поэтому хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с первичными иммунодефицитами может дать хороший клинический результат.
Главной мишенью иммуномодулирующих препаратов остаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодулирующие препараты можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.
Как правило, при таких процессах, в зависимости от вида возбудителя, врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. Мы считаем, что во всех случаях, когда противомикробные средства используются при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, целесообразно назначать и иммуномодулирующие препараты.
Ниже приведены некоторые общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с вторичной иммунологической недостаточностью.
- Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.
- Целесообразно как можно раньше, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства, назначать иммуномодуляторы.
- Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т. е. основанием для их применения является клиническая картина.
- При наличии в данном лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применять иммуномодуляторы целесообразно на фоне иммунологического мониторинга, который следует осуществлять вне зависимости от наличия или отсутствия исходных изменений в иммунной системе.
- При проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания, иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии.
- Понижение какого-либо параметра иммунитета, выявленнoe при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.
