Введение
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) – наиболее распространенная среди неходжкинских лимфом (НХЛ), что составляет около 30–40% [1]. С применением ритуксимаба отмечено улучшение результатов лечения ДВККЛ. Иммунохимиотерапия CHOP-R в первой линии позволяет достигать длительной выживаемости без прогрессирования (ВБП) 33–96% пациентов в зависимости от прогноза, однако у 30–40% пациентов возникает прогрессирование или рецидив. В 4 группах риска с учетом IPI (международный прогностический индекс) ожидаемая 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 73%, 51, 43 и 26% соответственно [2]. Молекулярные маркеры В-клеток имеют также большое значение в диагностике и определении тактики лечения ДВККЛ. Экспрессия или амплификация с-myc (выявляются в 10–20% случаев) ухудшает прогноз пациентов с ДВККЛ со снижением показателя 2-летней ОВ до 30% [3, 4]. Перестройка гена с-myc может сочетаться с транслокацией или гиперэкспрессией bcl-2, что значимо ухудшает прогноз пациентов с ДВККЛ [5]. Промежуточный ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная компьютерная томография)-ответ в настоящее время не входит в алгоритм лечения пациентов с ДВККЛ, несмотря на большой интерес к изучению прогностического значения промежуточного ПЭТ-КТ (после 1–3–4 курсов иммунохимиотерапии) [6, 7]. Современные представления о молекулярно-биологических характеристиках ДВККЛ обосновывают применение иммунотерапии в лечении рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ. Пациентам без коморбидности проводится высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ c ауто-ТГСК), эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК ниже у пациентов, рефрактерных к ритуксимаб-содержащим режимам иммунохимиотерапии [8, 9]. В рандомизированном исследовании PARMA у пациентов с химиочувствительным рецидивом ДВККЛ (n=215) преимущества ВДХТ с ауто-ТГСК по сравнению с терапией «спасения» подтверждены более высокими показателями 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) и ОВ: 46 и 53% против 12 и 32% (р=0,001 и р=0,038 соответственно) [10]. Лучшие результаты отмечены у пациентов с ПЭТ-КТ (-)-ответом перед ВДХТ с ауто-ТГСК [11]. Прогноз пациентов с рецидивом после ВДХТ с ауто-ТГСК крайне неблагоприятный, медиана выживаемости составляет около 3 месяцев [12]. Для улучшения результатов ВДХТ с ауто-ТГСК изучаются новые режимы терапии «спасения», режимы поддержки ремиссии после ВДХТ с ауто-ТГСК. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с рецидивами ДВККЛ после ВДХТ с ауто-ТГСК подтверждена высокими показателями 3-летней ВБП и ОВ – 41 и 53% соответственно. Наиболее высокие показатели ВБП и ОВ отмечены у пациентов с ДВККЛ с продолжительными ремиссиями после ВДХТ с ауто-ТГСК и с сохранением химиочувствительности лимфомы перед проведением алло-ТГСК [13]. Иммуномодулятор с антиангиогенным эффектом леналидомид в исследовании II фазы у пациентов (n=49) с рецидивами и рефрактерными формами агрессивных НХЛ, включая ДВККЛ (53% пациентов), продемонстрировал высокую частоту общих ответов (ОО) – 35%, полных ремиссий (ПР) – 12%. Дальнейшие исследования леналидомида особенно перспективны для пациентов с рецидивами агрессивных НХЛ, которые не являются кандидатами ВДХТ с ауто-ТГСК [14]. Улучшение результатов лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ связано с применением новых подходов, с применением таргетных препаратов с учетом профиля экспрессии генов. Использование современных подходов к терапии первой линии может приводить к снижению частоты возникновения рецидивов и значительному улучшению ОВ у пациентов с ДВККЛ.
Брентуксимаб ведотин
Брентуксимаб ведотин – конъюгированное моноклональное антитело к СD30 с цитотоксином монометилауристатином Е (ММАЕ; синтетический ингибитор тубулина). Благодаря CD-30-направленному механизму действия брентуксимаб ведотин способен преодолевать химиотерапевтическую резистентность.
Впервые в России брентуксимаб ведотин был зарегистрирован в феврале 2016 г. для лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами классической лимфомы Ходжкина (КЛХ) после ВДХТ с ауто-ТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ при неудаче двух и более линий системной терапии, и пациентов с рецидивами и рефрактерной формой системной анапластической крупноклеточной лимфомы. В июле 2019 г. брентуксимаб ведотин зарегистрирован в России для лечения пациентов с CD30+-Т-клеточной лимфомой кожи после одной и более линий системной терапии.
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ)
Небольшая часть В-клеток при ДВККЛ экспрессирует CD30, при этом окрашивание гетерогенное и позитивна только часть опухолевых клеток. В отличие от ДВККЛ опухолевые клетки анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ), КЛХ, грибовибного микоза (ГМ), первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ПМВКЛ) экспрессируют CD30. При ПМВКЛ экспрессия CD30 присутствует в 80% случаев, хотя она, как правило, слабая и гетерогенная, чем отличается от КЛХ [15].
В исследовании II фазы при применении брентуксимаба ведотина пациентами с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ (n=49) с экспрессией CD30 частота ОО составила 44%, включая ПР – 17%, с медианой продолжительностью 16,6 (22,7±2,7) месяца. Частота частичной ремиссии (ЧР) составила 27%. Из 6 пациентов с лимфомой серой зоны (ЛСЗ) ПР отмечена у 1 пациента, ЧР – у 2, стабилизация (Ст) – у 2 пациентов, из 6 пациентов с ПМВКЛ ПР отмечена только у 1 пациента, Ст – у 3. При этом ответ на терапию брентуксимабом ведотином не коррелировал с уровнем экспрессии CD30-опухолевыми клетками, что может объясняться внутриопухолевой гетерогенностью экспрессии CD30 [16].
При применении брентуксимаба ведотина в комбинации с режимом CHOP-R/CHP-R в первой линии терапии пациентов с ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков независимо от экспрессии CD30 (II фаза клинического исследования) частота ОО составила 92%, ПР – 58, ЧР – 33% [17]. Показатели 18-месячной ВБП и ОВ для пациентов с CD30+ ДВККЛ составили 79% (95% доверительный интервал [ДИ] – 57–91%) и 92% (95% ДИ – 71–98%), для пациентов с CD30- ДВККЛ – 58% (95% ДИ – 36–75%) и 71% (95% ДИ – 48–85%) соответственно. Режим брентуксимаб ведотин в комбинации с CHOP-R проявил высокую эффективность в первой линии терапии пациентов с CD30+ ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков. В настоящее время изучается безопасность и противоопухолевая эффективность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с режимом R-CHP по сравнению со стандартным режимом R-CHOP в первой линии терапии CD30+ ДВККЛ высокого промежуточного и высокого рисков [18].
Первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная лимфома (ПМВКЛ)
У пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ с экспрессией CD30 (n=15) (II фаза) при лечении брентуксимабом ведотином ОО составила 13,3%, из них ЧР – 13,3% (n=2) c продолжительностью ответа 3–4 месяца после консолидации эффекта алло-ТГСК. У 80% пациентов (n=12) имела место рефрактерность к проводимой терапии перед назначением брентуксимаба ведотина. В связи с низкой эффективностью брентуксимаба ведотина, что было неожиданно для пациентов с ПМВКЛ, исследование досрочно прекращено [19].
Эффективность брентуксимаба ведотина в терапии КЛХ, анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ), первичных кожных Т-клеточных лимфом ДВККЛ составляет 30–80% (ОО). Альтернативный подход к повышению эффективности брентуксимаба ведотина может быть связан с комбинированным применением данного препарата [19].
Полатузумаб ведотин
Высокая активность выявлена у конъюгированного моноклонального антитела к СD79b с цитотоксином монометилауристатином Е (ММАЕ; синтетический ингибитор тубулина) – полатузумаба ведотина. СD79b экспрессируется большинством В-клеток (90–97% при лимфомах, 90% при ДВККЛ) и является перспективной мишенью для новых препаратов [20].
Полатузумаб ведотин в лечении рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ
Результаты современной терапии пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, которые не являются кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК, остаются неудовлетворительными.
В рандомизированном исследовании Ib/II-фазы (GO29365) безопасности, переносимости и эффективности полатузумаба ведотина (pola) в комбинации с режимом бендамустин+рутуксимаб (BR) по сравнению с режимом BR полатузумаб ведотин в комбинированном режиме продемонстрировал значимые преимущества пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, которые не являются кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК. При применении режима pola-BR частота ОО и ПР составила 45 и 40%, при применении режима BR – 18% (р=0,026). Полатузумаб ведотин в режиме pola-BR продемонстрировал преимущества противоопухолевой эффективности по сравнению с режимом BR независимо от молекулярных подтипов (клеточное происхождение) ДВККЛ и наличия коэкспрессии MYC/BCL2. Для пациентов с ABC подтипом медиана ВБП (pola-BR против BR) составила 10,5 месяцев против 2,5; медиана ОВ – 13,9 месяца против 4,3 соответственно. Для пациентов с коэкспрессией MYC/BCL2 (double expressor – DE) медиана ВБП (pola-BR против BR) составила 7,0 месяцев против 0,7; медиана ОВ – 12,9 месяца против 3,8 соответственно [21]. При медиане наблюдения 30 месяцев медиана ВБП и ОВ составила 7,5 месяцев и 12,4 месяца для режима pola-BR (n=40) и 2,0 и 4,7 – для режима BR (n=40) соответственно. Медиана продолжительности ответа была также значимо выше у пациентов, получавших полатузумаб ведотин (pola-BR), по сравнению с режимом BR: 12,7 (5,8–27,9) месяца против 4,1 (2,6–12,7) [22]. Полатузумаб ведотин продемонстрировал высокую частоту ПР, продолжительный ответ на проводимую терапию: у некоторых пациентов продолжительность ответа на режим pola-BR превысила 20 месяцев, продолжительную ОВ (более 12 месяцев). Нежелательные явления (НЯ) наблюдались чаще (в среднем на 10%) у пациентов, получавших режим с полатузумабом ведотином. Из НЯ 3–4-й степеней зарегистрированы цитопении (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), инфекции (пневмония).
Полатузумаб ведотин – перспективный вариант лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, которые не являются кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК.
В июне 2019 г. FDA (Food and Drug Administration) ускоренно получено одобрение на применение полатузумаба ведотина в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в лечении рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ после двух и более линий предшествовавшей терапии. В Европе по тем же показаниям полатузумаб ведотин зарегистрирован в январе 2020 г., в России подана заявка на регистрацию.
Сравнение безопасности и эффективности полатузумаба ведотина и пинатузумаба ведотина в комбинации с ритуксимабом для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ
При сравнении безопасности и эффективности полатузумаба ведотина и пинатузумаба ведотина в комбинации с ритуксимабом (pola-R и pina-R) для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ выявлены преимущества полатузумаба ведотина в отношении токсичности и продолжительности ответа на терапию.
Пинатузумаб ведотин – конъюгированное моноклональное антитело к СD22 с цитотоксином монометила-уристатином Е (ММАЕ). В рандомизированном исследовании ROMULUS (II фаза) отмечена сопоставимая противоопухолевая активность режимов pola-R и pina-R. При проведении режима pola-R (n=39) частота ОО составила 54% (n=21), ПР – 21% (n=8), при pina-R (n=42) частота ОО составила 60% (n=25), ПР – 26% (n=11). ВБП при режиме pola-R составила 5,6 (4,3–12,8) месяца, при pina-R – 5,4 (3,9–10,6). Достоверная разница в продолжительности ответа на лечение выявлена при проведении комбинации с полатузумабом ведотином по сравнению с пинатузумабом ведотином: 13,4 (6,5–21,2) месяца против 6,2 (3,6–12,4). Аналогичные преимущества в продолжительности ответа на терапию полатузумабом ведотином по сравнению с пинатузумабом ведотином отмечены у пациентов с прогрессированием (рефрактерностью) ДВККЛ на фоне предшествовавшей терапии: 13,4 (3,0–21,2) месяца против 4,0 (2,8–11,5). Противоопухолевая активность не коррелировала с экспрессией CD79b и CD22. НЯ 3–5-й степеней при проведении режима pola-R регистрировались у 77% пациентов (нейтропения, анемия, диарея), при проведении режима pina-R – у 79% пациентов (нейтропения, гипергликемия). Токсичность 5-й степени выявлена у 23% пациентов, получавших терапию пинатузумабом ведотином. Токсичности 5-й степени в группе сравнения не отмечено. Полатузумаб ведотин признан перспективным препаратом для дальнейшего изучения в комбинированных режимах при рецидивах и рефрактерным формах ДВККЛ и в первой линии терапии [23].
Полатузумаб ведотин в первой линии терапии ДВККЛ
В исследовании Ib/II фазы безопасности, переносимости и противоопухолевой активности режима R-CHP у пациентов с ДВККЛ выявлен приемлемый профиль переносимости и перспективность дальнейшего изучения противоопухолевой активности режима R-CHP в первой линии терапии (NCT01992653) [24].
В настоящее время в исследовании POLARIX (III фаза) изучается противоопухолевая эффективность полатузумаба ведотина в комбинации с режимом R-CHP по сравнению с режимом R-CHOP в первой линии терапии ДВККЛ. В исследование планируется включить 875 пациентов (NCT03274492) [25].
Дальнейшее изучение молекулярно-биологических характеристик лимфом, в т.ч. ДВККЛ, имеющих значение для выбора лечения, увеличивает возможности современной терапии и влияет на противоопухолевую стратегию.
Ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1 (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб)
Иммунотерапевтические стратегии терапии ДВККЛ связаны с моноклональным антителом к CD20 (ритуксимаб), моноклональными анти-PD-1 антителами (ниволумаб, пембролизумаб), моноклональными анти-PD-L1- антителами (авелумаб, дурвалумаб, атезолизумаб).
В исследовании I фазы при применении ипилимумаба (моноклональное антитело к CTLA-4) у 1 из 3 пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, включенных в исследование [NCT00089076], отмечена ПР продолжительностью более 31 месяца [26].
Дальнейшее изучение эффективности ингибиторов PD-1/PD-L1 и CAR-T-клеточной терапии (Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором) считаются перспективным направлением терапии ДВККЛ.
Анти-PD-1-препараты предотвращают связывание рецептора PD-1 со своими лигантами (PD-L1/PD-L2) и активируют опухолеспецифические цитостатические Т-лимфоциты микроокружения опухоли, восстанавливая естественный противоопухолевый иммунный ответ [27].
Пембролизумаб
Пембролизумаб – гуманизированное моноклональное антитело IgG4, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах иммунной системы и лигандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевой клетке. Пембролизумаб имеет более высокое сродство с рецептором PD-1 по сравнению с ниволумабом [28], однако влияет ли это различие на эффективность пембролизумаба, пока не определено.
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ)
Приблизительно в 20% случаев при ДВККЛ (при АВС подтипе до 35%) выявляются хромосомные и генетические изменения, приводящие к гиперэкспрессии PD-L1 [29, 30]. При ДВККЛ эффективность ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 значительно ниже по сравнению с другими формами ДВККЛ, при которых обнаруживаются более 50–70% случаев генетических повреждений хромосомы 9p24.1 (ПМВКЛ, первичная лимфома яичка, первичная лимфома ЦНС). Высокая экспрессия PD-L1 служит неблагоприятным прогностическим фактором для ОВ при ДВККЛ [31, 32].
При применении пембролизумаба в комбинации с режимом CHOP-R в первой линии терапии пациентов с ДВККЛ (n=30) частота ОО составила 90%, ПР – 77%, 2-летняя ВБП – 83%. Гиперэкспрессии PD-L1 ассоциировалась с АВС-подтипом ДВККЛ, при котором отмечена более высокая эффективность режима пембролизумаба в комбинации с CHOP-R. Иммуноопосредованные НЯ 3–4-й степеней отмечены у 2 пациентов (сыпь, пульмонит) [33]. Определение гиперэкспрессии PD-L1 при ДВККЛ необходимо для выявления пациентов, назначение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 которым оправданно, особенно в комбинации с химио- и/или иммунотерапией, например с анти-CTLA-4, леналидомидом.
В исследованиях I–II фаз изучается эффективность и безопасность применения пембролизумаба в комбинации с моноклональными антителами, ингибиторами тирозинкиназы (малые молекулы), вакцинами на основе дендритных клеток, с CAR-T-клеточной терапией пациентов с ДВККЛ, применения пембролизумаба в режиме поддержки пациентами с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ после ВДХТ с ауто-ТГСК.
Первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная лимфома (ПМВКЛ)
ПМВКЛ составляет всего 2–4% от всех В-клеточных лимфом, отличается агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. ПМВКЛ характеризуется высокой экспрессией PD-L1, разным уровнем мембранной экспрессии CD30 – более чем в 80% случаев [15]. Чаще ПМВКЛ встречается среди женщин, средний возраст которых составляет 30–35 лет.
У 10–20% пациентов с ПМВКЛ терапия первой линии не эффективна [34, 35]. Пациентам с химиочувствительным рецидивом проводится ВДХТ с ауто-ТГСК, при этом частота ОО составляет около 25%. У пациентов с первично рефрактерной ПМВКЛ частота ОО после ВДХТ с ауто-ТГСК составляет 15%, у пациентов с рецидивом после первой линии терапии – 38%. Двухлетняя ОВ составляет только 15% [36]. Поэтому особенно актуален поиск современных подходов к терапии ПМВКЛ, позволяющих преодолевать резистентность к химиотерапии.
В исследовании Ib-фазы (KEYNOTE-013) у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ (n=21), которым по разным причинам не проводилась ВДХТ с ауто-ТГСК, при проведении терапии пембролизумабом частота ОО составила 48%, ПО – 13%. Иммунотерапия проводилась в течение 2 лет. Важно отметить продолжительность ответа на терапию пембролизумабом. При медиане наблюдения 29,1 (0,6–49,6) месяца медиана продолжительности ОО не была достигнута (1,9–39,8+ мес.).
У 2 пациентов с ПО достигнутый ответ сохранялся в течение 12 и 18 месяцев после завершения терапии пембролизумабом. Медиана ВБП составила 10,4 месяца, медиана ОВ – 31,4. Одногодичная ВБП составила 47%, ОВ – 65% [37, 38].
В исследование II фазы (KEYNOTE-170) включали пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ (n=53) после проведения двух и более линий терапии с/без предшествовавшей ВДХТ с ауто-ТГСК. ВДХТ с ауто-ТГСК не проводилась 39 (74%) из 53 пациентов из-за химиорезистентности лимфомы. Иммунотерапия пембролизумабом проводилась в течение 2 лет. Частота ОО была сопоставимой с таковой ОО в исследовании KEYNOTE-013 и составила 45%, частота ПО была ниже за счет доли пациентов после проведения ВДХТ с ауто-ТГСК и составила 13%. При медиане наблюдения 12,5 (0,1–25,6) месяцев медиана продолжительности ОО также не была достигнута (1,1–22,0+ мес.). Медиана ВБП составила 5,5 месяцев, медиана ОВ не была достигнута. Одногодичная ВБП составила 38%, ОВ – 58%. Из НЯ 3–4-й степеней зарегистрированы нейтропении у 23% пациентов.
У 1 (2%) пациента был выявлен пульмонит 4-й степени, при этом летальных случаев, связанных с лечением, не отмечено [38].
Результаты проведенных исследований KEYNOTE-013, KEYNOTE-170 установили высокую противоопухолевую активность пембролизумаба, продолжительные ответы на иммунотерапию, увеличение ВБП, ОВ у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ.
В июне 2018 г. FDA одобрена ускоренная регистрация пембролизумаба для терапии взрослых и детей с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ после двух и более линий предшествовавшей системной терапии.
Включение пембролизумаба в первую линию терапии ПМВКЛ, медиастинальной ЛСЗ (МЛСЗ) может улучшить результаты лечения, особенно лимфом с неблагоприятным прогнозом.
Ниволумаб
Ниволумаб – полностью человеческое моноклональное антитело IgG4, ингибитор контрольных иммунных точек, воздействующих на PD-1.
В мае 2016 г. FDA одобрило применение ниволумаба в лечении рецидивов или в случае прогрессирования КЛХ после ВДХТ с ауто-ТГСК и применения брентуксимаба ведотина после ВДХТ с ауто-ТГСК; в декабре 2017 г. ниволумаб был зарегистрирован в России.
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ)
Современные возможности лечения рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ ограниченны. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) как способ уклонения от иммунного обнаружения. При применении ниволумаба (II фаза, открытое исследование) у пациентов (n=121) с рецидивами и рефрактерным течением ДВККЛ, которые не являлись кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК (n=34) или после ВДХТ с ауто-ТГСК (n=87), частота ОО составила 3% с медианой продолжительности ответа 8 месяцев и 10% с медианой продолжительности ответа 11 месяцев соответственно.
У 3 пациентов с ПО отмечен продолжительный эффект в течение 11, 14 и 17 месяцев. ВБП и ОВ составили 1,4 и 5,8 и 1,9 и 12,2 месяца в сравниваемых группах с более высокими показателями ОВ пациентов после ВДХТ с ауто-ТГСК. НЯ 3–4-й степеней зарегистрированы у 24% пациентов, чаще всего – нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня липазы. Только у 19% пациентов выявлены генетические повреждения (амплификация, полисомия, приобретение копий) хромосомы 9p24.1, приведшие к повышенной экспрессии лигандов PD-L1 и PD-L2, что значительно реже по сравнению с пациентами с КЛХ. Это с большой вероятностью объяснят низкую частоту ОО, ПО у пациентов с ДВККЛ на терапию ниволумабом. При этом важно отметить, что только у 1 из 3 пациентов с ПО была выявлена амплификация хромосомы 9p24.1.
Более высокая эффективность ниволумаба может быть у пациентов с ПМВКЛ, ДВККЛ EBV-позитивной, неуточненной, ДВККЛ, богатой Т-клетками и/или гистиоцитами, с МЛСЗ. МЛСЗ ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом по сравнению с КЛХ и ПМВКЛ. Для этих нозологических форм ДВККЛ характерна повышенная экспрессия PD-L1. Кроме этого эффективность терапии ниволумабом может быть повышена при комбинированном лечении [39].
В исследованиях I–II фаз изучается эффективность и безопасность применения ниволумаба в комбинации с ипилимумабом [NCT03305445], ритуксимабом с химиотерапией [NCT03259529], варлилумабом (анти-CD27) [NCT03038672], эпакадостатом (ингибитором IDO1) [NCT02327078], леналидомидом [NCT03015896] у пациентов с ДВККЛ.
Первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная лимфома (ПМВКЛ)
При применении ниволумаба в комбинации с брентуксимабом ведотином (II фаза, исследование CheckMate 436) у пациентов (n=30) с рецидивами и рефрактерным течением ПМВКЛ после ВДХТ с ауто-ТГСК или после проведения двух и более линий терапии при медиане наблюдения 11,1 месяца частота ОО составила 73%, ПО – 37%, ЧР – 37%, Ст – 10%. С целью консолидации 5 пациентам была проведена ВДХТ с ауто-ТГСК, 6 – алло-ТГСК. Реакции «трансплантат против хозяина» не наблюдалось. У 2 пациентов без консолидирующей терапии продолжительность ПР составила 12,6+ и 10,8+ мес. Медиана продолжительности ОО, ПР не была достигнута. Шестимесячная ВБП и ОВ составили 63,5 и 86,3% соответственно, медианы ВБП и ОВ не были достигнуты. НЯ 3–4-й степеней отмечены у 83% пациентов: нейтропения – у 30%, периферическая невропатия – у 27%, тромбоцитопения – у 10% пациентов. Летальных случаев, связанных с лечением, не было. Прекращено лечение 2 пациентов в связи с развитием аутоиммунного гепатита 4-й ст. и кожной токсичности 3-й ст. Важно отметить, что у 67% пациентов регистрировалась рефрактерность лимфомы, только у 20% – ЧО как наилучший ответ на последнюю линию химиотерапии. Комбинация ниволумаба с брентуксимабом ведотином обладает высокой противоопухолевой активностью пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ, управляемым профилем токсичности, соответствующим ниволумабу и берентуксимабу ведотину; перспективна для дальнейшего изучения. Высокая эффективность комбинации ниволумаба с брентуксимабом ведотином отмечена у пациентов с рефрактерным течением ПМВКЛ [40].
Противоопухолевая эффективность данной комбинации значимо выше по сравнению с таковой ниволумаба/пембролизумаба (ОО – 48%, ПР –13%) или брентуксимаба ведотина (ОО – 13,3%, ПР – 0%) у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ [19, 37, 38]. Ниволумаб и брентуксимаб ведотин, вероятно, обладают синергической противоопухолевой активностью. Также данная комбинация позволяет преодолевать химиорезистентность и консолидировать наилучший противоопухолевый ответ ВДХТ с ауто-ТГСК или алло-ТГСК. Такой подход особенно перспективен для пациентов с рефрактерным течением ПМВКЛ.
Медиастинальная лимфома серой зоны (МЛСЗ)
МЛСЗ представляет собой промежуточный вариант между КЛХ и ПМВКЛ. МЛСЗ – очень редкая лимфома, чаще встречается среди молодых мужчин в возрасте 20–40 лет. Вирус Эпштейна–Барр определяется примерно в 20% случаев [41]. Многоцентровое ретроспективное исследование подтверждает преимущества в эффективности режима CHOP+/-R в первой линии терапии ЛСЗ по сравнению с режимом ABVD: показатели 2-летней ВБП составили 52 и 22% соответственно [42]. При применении режима DA-EPOCH-R в первой линии терапии МЛСЗ показатели БСВ и ОВ составили 62 и 74% соответственно при медиане наблюдения 59 месяцев [43]. При медиане наблюдения 60 месяцев показатели БСВ и ОВ составили 93 и 97% после применения режима DA-EPOCH-R в первой линии терапии ПМВКЛ. При сравнении показатели БСВ (р=0,0005) и ОВ (р=0,001) оказались значительно выше у пациентов с ПМВКЛ по сравнению с пациентами с МЛСЗ [43, 44].
Для ПМВКЛ, как и для КЛХ, в отличие от ДВККЛ характерны аберрации JAK2/PD-L1/PD-L2 локуса хромосомы 9p24 [45–47], которые приводят к повышенной экспрессии PD-L1 и PD-L2 [48] и уклонению от иммунного контроля [49, 50]. Вирус Эпштейна–Барр, часто ассоциируемый с КЛХ (до 10–40% в зависимости от гистологического варианта), также повышает экспрессию PD-L1 [51–53]. При вирус-ассоциированных лимфомах (лимфоме Беркитта, ВИЧ-ассоциированных ДВККЛ, ВИЧ-ассоциированной первичной лимфоме центральной нервной системы, EBV-позитивной ДВККЛ, HHV8-позитивной ДВККЛ и др.) экспрессия PD-L1 повышается [54].
Атезолизумаб
Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело IgG1, ингибитор PD-L1. Атезолизумаб участвует в восстановлении противоопухолевой активности подавленных Т-клеток, усиливает активацию новых иммунных клеток в лимфатических узлах и тем самым стимулирует противоопухолевый иммунный ответ. Назначение атезолизумаба не требует определения экспрессии PD-L1.
В исследовании (I/II фазы) безопасности и эффективности атезолизумаба в комбинации с режимом CHOP-R (atezo-CHOP-R) в первой линии терапии пациентов с ДВККЛ пациентам с ПР после индукционной терапии проводилась консолидирующая терапия атезолизумабом в течение 12 месяцев. Частота ПР составила 77,5%, ЧР – 10%, 2-летняя ВБП – 74,9%, ОВ – 86,4% (промежуточные результаты исследования, NCT02596971). Медиана наблюдения составила 21,3 (0,7–29,2) месяца. При проведении индукционной терапии НЯ 3–4-й степеней зарегистрированы у 67% пациентов, при проведении консолидирующей терапии атезолизумабом – у 50%. Во время проведения индукционной терапии 4 из 42 пациентов лечение было прекращено из-за НЯ. Сообщалось об одном летальном исходе в периоде наблюдения, связанном с неподтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. На фоне проведения консолидирующей терапии атезолизумабом имели место контролируемые и обратимые иммуноопосредованные НЯ – повышение уровня липазы (2/30), панкреатит (2/30), гепатит (2/3) [55].
Эффективность и безопасность атезолизумаба активно изучаются в клинических исследованиях I–II фаз в комбинации с CAR-T-клеточной терапией, моноклональными антителами, ингибиторами тирозинкиназы (малые молекулы), химиотерапией у пациентов с ДВККЛ.
Авелумаб
Авелумаб – человеческое моноклональное антитело IgG1, ингибитор PD-L1 проходит клинические исследования по изучению безопасности и эффективности в комбинации с режимом CHOP-R у пациентов со II–IV стадиями ДВККЛ [NCT03244176], в комбинации с ритуксимабом и утомилумабом (anti-CD137), азацитидином и утомилумабом, ритуксимабом и бендамустином, ритуксимабом и гемцитабином с оксалиплатином [NCT02951156], утомилумабом, ритуксимабом, ибрутинибом у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ [NCT03440567].
В исследовании II фазы [NCT03244176] в отсутствие необходимости в срочной циторедукции вначале проводят два курса авелумаба с ритуксимабом пациентам с ДВККЛ, затем шесть курсов CHOP-R. Пациентам с ПЭТ/КТ(-) полным ответом после завершения индукционной терапии проводится шесть курсов консолидирующей терапии авелумабом. Ожидается, что применение ингибиторов PD-L1 до и после иммуносупрессивной терапии позволит повысить противоопухолевый эффект иммунотерапии [56].
Дурвалумаб
Дурвалумаб – человеческое моноклональное антитело IgG1, ингибитор PD-L1, который селективно блокирует связывание PD-L1 с PD-1 и CD80. В исследовании FUSION NHL-001 I/II фазы [NCT02733042] изучалась безопасность и эффективность дурвалумаба в монотерапии и в комбинации с леналидомидом+/-ритуксимабом, ибрутинибом, ритуксимабом+/-бендамустином пациентов (n=38) с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ. Кроме этого изучали предиктивные биомаркеры комбинированной терапии дурвалумабом.
В исследовании зарегистрирован 81 случай СНЯ (в основном – инфекция), 6 случаев иммуноопосредованных НЯ 3-й степени – увеличение уровня трансаминаз, билирубина; диарея, сыпь. Частота ОО составила 18%, ПР – 8%. Медиана ВБП – 2,5 (95% ДИ – 1,25–5,13), медиана ОВ – 7,9 (2,66–15,31) месяца. Экспрессия 4 генов – интерферона γ, CD274, LAG3 и CXCL9 ассоциировалась с наилучшим ответом на терапию дурвалумабом (n=30; p=0,06) [57].
В клинических исследованиях II фазы изучается эффективность дурвалумаба для пациентов с ДВККЛ высокого риска после ВДХТ с ауто-ТГСК, сравнивается эффективность комбинированных режимов дурвалумаба с CHOP-R+/-леналидомидом в первой линии терапии пациентов с ДВККЛ высокого риска в зависимости от молекулярного подтипа [58].
При проведении индукционного режима дурвалумабом с CHOP-R (durva-CHOP-R) частота ПР составила 54%, при проведении режима R2-CHOP частота ПР – 67%; 68% и 67% пациентов соответственно продолжали консолидирующую терапию дурвалумабом в течение 12 месяцев, за тот же период прогрессирования ДВККЛ у пациентов не отмечено. НЯ 3–4-й степеней зарегистрированы при проведении режима durva-CHOP-R у 84% пациентов, при проведении режима R2-CHOP – у 100% пациентов (промежуточные результаты исследования, [NCT03003520]) [59].
Активно изучается в клинических исследованиях I/II фазы эффективность дурвалумаба в комбинации с моноклональными антителами (против CD20, OX40, CTLA-4 и др.), ингибиторами тирозинкиназы (малые молекулы), химиотерапией, CAR-T-клеточной терапией пациентов с ДВККЛ.
Тафаситамаб
Тафаситамаб (MOR208) – гуманизированное моноклональное антитело против CD19.
В клиническом исследовании L-MIND II фазы [NCT0239085] пациентам (n=80) c рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ высокого риска, которые не были кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК, после 1–3 линий предшествовавшей системной терапии назначили тафаситамаб в комбинации с леналидомидом. Частота ОО составила 60%, ПР – 43%, ПР, подтвержденные ПЭТ/КТ, – 83%, медиана наблюдения – 17,3 месяца. Медиана продолжительности ответа на терапию составила 21,7 месяца, медиана ВБП – 12,1; медиана ОВ не достигнута (18,3+ мес.). Однолетняя ОВ составила 73,3%. Среди НЯ 3–4-й степеней зарегистрированы нейтропения (48%), тромбоцитопения (17%), анемия (7%).
Полученные результаты эффективности тафаситамаба сопоставимы с таковой CAR-T-клеточной терапии пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, при этом тафаситамаб обладает значительно меньшей токсичностью [60]. В январе 2020 г. в FDA подана заявка на регистрацию.
В клиническом исследовании В-MIND II/III фазы анализируют эффективность и безопасность тафаситамаба в комбинации с бендамустином по сравнению с ритуксимабом в комбинации с бендамустином для пациентов (n=330) c рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, которые не являются кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК, после 1–3 линий предшествовавшей системной терапии (первые результаты будут представлены в 2022 г.) [NCT02763319].
В исследовании First-MIND Iб-фазы изучается безопасность и эффективность тафаситамаба с режимом CHOP-R по сравнению с комбинированным режимом тафаситамаба и леналидомида с режимом CHOP-R в первой линии терапии ДВККЛ [NCT04134936].
Заключение
В рандомизированном исследовании Ib/II фазы (GO29365) полатузумаб ведотин продемонстрировал высокую частоту ПР (40%), продолжительный ответ на проводимую терапию: у некоторых пациентов продолжительность ответа превысила 20 месяцев.
В июне 2019 г. FDA ускоренно получено одобрение на применение полатузумаба ведотина в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ после двух и более линий предшествовавшей терапии.
В Европе по тем же показаниям полатузумаб ведотин зарегистрирован в январе 2020 г., в России подана заявка на его регистрацию. Полатузумаб ведотин признан перспективным препаратом для дальнейшего изучения в комбинированных режимах при рецидивах и рефрактерным формах ДВККЛ и в первой линии терапии [23].
Результаты проведенных исследований KEYNOTE-013, KEYNOTE-170 установили высокую противоопухолевую активность пембролизумаба, продолжительные ответы на иммунотерапию, увеличение ВБП, ОВ у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ.
В июне 2018 г. FDA одобрена ускоренная регистрация пембролизумаба в терапии взрослых и детей с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ после двух и более линий предшествовавшей системной терапии.
Включение пембролизумаба в первую линию терапии ПМВКЛ, МЛСЗ может улучшить результаты лечения, особенно лимфом с неблагоприятным прогнозом.
Противоопухолевая эффективность (II фаза, исследование CheckMate 436) комбинации ниволумаба с брентуксимабом ведотином значимо выше (ОО – 73%, ПР – 37%) по сравнению с таковой ниволумаба/пембролизумаба (ОО – 48%, ПР – 13%) или брентуксимаба ведотина (ОО – 13,3%, ПР – 0%) для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ [19, 37, 38]. Ниволумаб и брентуксимаб ведотин, вероятно, обладают синергической противоопухолевой активностью. Также данная комбинация позволяет преодолевать химиорезистентность и консолидировать наилучший противоопухолевый ответ ВДХТ с ауто-ТГСК или алло-ТГСК. Такой подход особенно перспективен для пациентов с рефрактерным течением ПМВКЛ.
Полученные результаты эффективности в исследовании L-MIND II фазы [NCT0239085] тафаситамаба (ОО – 60%, ПР – 43%) сопоставимы с таковой CAR-T-клеточной терапии пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, при этом тафаситамаб обладает значительно меньшей токсичностью [60]. В январе 2020 г. в FDA подана заявка на его регистрацию.
Дальнейшее изучение эффективности и безопасности применения ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 перспективно для пациентов с ДВККЛ в первой линии, при рецидивах и рефракторном течении. Применение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в монорежиме пациентами с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ недостаточно эффективно. При применении ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в монорежиме частота ОО составляет всего лишь 10–30% значительно предлеченных пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, однако большинство ОО сохраняется в течение длительного времени.
С целью повышения противоопухолевого эффекта иммунотерапии изучаются комбинированные режимы с ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1. В первую очередь изучают комбинации с различными механизмами действия и возможной синергической противоопухолевой активностью: с моноклональными антителами (против CD20, OX40, CTLA-4), ингибиторами тирозинкиназы (малые молекулы), химиотерапией. Перспективно изучение комбинированного применения ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 с CAR-T-клеточной терапией [NCT02706405] или последовательного после CAR-T-клеточной терапии пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ [NCT02950220].
Применение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 после ВДХТ с ауто-ТГСК предпочтительно воздействием на минимальную остаточную болезнь, также предпочтительно действие ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в период раннего восстановления иммунной системы после ВДХТ с ауто-ТГСК.
В последнее время возрастает роль иммунотерапии в лечении НХЛ. Ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1 с высокой частотой ответа даже от значительно предлеченных пациентов и приемлемой переносимостью стали предпочтительным вариантом лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, особенно при комбинированном применении.
Оптимальная продолжительность лечения ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1 не определена.
В большинстве случаев ответ на лечение наблюдается в течение первых 6 месяцев. Большинство исследователей рекомендуют проводить терапию ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1 до прогрессирования или непереносимой токсичности, в некоторых исследованиях терапия продолжалась ≥2 лет. В последнее время обсуждается вопрос о возможности прекращения терапии при длительной ПЭТ/КТ-отрицательной ПР.
Клинические исследования подтверждают эффективность и безопасность применения ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в первой линии терапии ДВККЛ, однако иммуносупрессия кортикостероидами может снижать противоопухолевый эффект PD-L1-ингибиторов [59]. Поэтому применение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 с консолидирующей целью может способствовать восстановлению иммунной системы и усиливать противоопухолевый эффект.
При проведении иммунотерапии необходимо оценивать риски и контролировать возникновение иммуноопосредованных НЯ (кожная токсичность, диарея, колит, гепатотоксичность, пульмонит и др.). Иммуноопосредованные НЯ 3–4-й степеней возникают у 20% пациентов, получающих лечение анти-CTLA-4, и у 5–10% пациентов, получающих лечение ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1 [61]. После завершения иммунотерапии контроль возможного возникновения иммуноопосредованных НЯ должен проводиться в течение 3 месяцев. Комбинированные режимы препаратами иммунотерапии значимо повышают противоопухолевую эффективность, но при этом также может повышаться токсичность назначенной терапии. Высокая экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и клетками микроокружения служит неблагоприятным прогностическим фактором для ОВ у пациентов с ДВККЛ [31, 32]. Проведенные исследования достоверно не подтверждают корреляции между экспрессией PD-L1 и противоопухолевым ответом на проведение иммунотерапии пациентов с ДВККЛ [62]. Возможно, это объясняется гетерогенностью опухолевых клеток, особенностями микроокружения, отсутствием стандартизированных методов оценки уровня экспрессии PD-L1. Обсуждаются публикации о возможном влиянии микробиоты кишечника на ответ ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 [63].
Выявление предиктивных биомаркеров позволит разработать оптимальный алгоритм назначения иммунотерапии, позволяющий определять дозы, режимы, эффективность и продолжительность терапии.
