Введение
Сердечная недостаточность (СН) – одна из ведущих причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Распространенность СН неуклонно растет, приобретая характер пандемии. Во многих развитых странах этот процесс непосредственно связывают с успехами клинической и профилактической медицины, повлекшими за собой существенное увеличение продолжительности жизни. Так, СН регистрируется у 6–10 % пожилых больных. Только в США ежегодно более 900 тыс. госпитализаций непосредственно связаны с возникновением и прогрессированием СН. При этом от СН ежегодно погибает примерно 300 тыс. больных. Вызывают беспокойство и возрастающие в геометрической прогрессии затраты здравоохранения на профилактику и лечение СН [2]. Вместе с тем 70 % мужчин и 63 % женщин с СН умирают в течение 6 лет после появления первых клинических признаков заболевания, причем до 50 % всех смертельных исходов приходится уже на первый год болезни [3]. Лучшие терапевтические программы, включающие ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы, позволяют снизить смертность от СН на 23–30 % [4]. Однако позитивное влияние этих препаратов на отдаленный прогноз значительно нивелируется через 2–3 года постоянного приема [5]. Как бы то ни было, прогноз СН остается тяжелым, несмотря на успехи современной кардиологии. Парадигма лечения СН постоянно пересматривается, ведутся поиски новых путей увеличения длительности и улучшения качества жизни больных.
Цель лечения больных с СН заключается не только в облегчении симптомов. Новейшие достижения медицины, возможно, вскоре позволят вмешиваться в естественное течение СН путем коррекции структурных нарушений сердца на самых “высоких” уровнях. Важнейшая предпосылка решения этой задачи – снижение активности нейрогуморальной системы.
Роль эндотелина в патогенезе СН
Согласно современной нейрогуморальной концепции патогенеза СН, основная роль в ее развитии отводится симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системам и противостоящей им системе предсердного натрийуретического фактора. Нейрогуморальная система вовлекается в патологический процесс уже на ранних этапах СН. Ее активация, с одной стороны, способствует компенсации сердечной деятельности в ответ на снижение сердечного выброса, с другой – стимулирует прогрессирование декомпенсации и развитие необратимых изменений в организме. Активация нейрогуморальной системы является важнейшим звеном патогенеза СН, маркером наличия и тяжести заболевания, мишенью для терапевтических воздействий. Медиаторы нейрогуморальной системы можно разделить на три группы: вазоконстрикторы, вазодилататоры и факторы роста. При развитии СН происходят существенные сдвиги баланса воздействия этих медиаторов с преобладанием вазоконстрикции. Из большой группы вазоконстрикторов наибольший интерес для исследования представляют факторы, продуцируемые эндотелием, и, в частности, эндотелин (ЭТ).
Изоформы ЭТ (ЭТ-1, ЭТ-2 и ЭТ-3) являются вазоактивными пептидами и содержат по 21 аминокислоте. ЭТ-1 обладает наиболее выраженными вазоконстрикторными свойствами. Степень выраженности сосудосуживающего действия ЭТ-1 позволила определить его как самый сильный из ныне известных вазоконстрикторов, обладающий системным эффектом [6]. ЭТ-1 образуется в эндотелии из предшественника – большого ЭТ-1, содержащего 31 аминокислоту. В образовании большого ЭТ-1 участвует ЭТ-превращающий фермент (ЭТПФ). Инфузия ЭТ-1 и большого ЭТ-1 здоровым людям вызывает сходные по величине эффекты: повышение артериального давления (АД) и спазм коронарных артерий. Показана возможность местного превращения большого ЭТ-1 в ЭТ-1 в коронарном сосудистом русле (Pernow J. и соавт., 1996).
Известны следующие эффекты ЭТ-1 (Deedwania P.C., 1999):
- вазоконстрикторный, который зависит от уровня ЭТ-1, вызывающего повышение внутриклеточного содержания Ca2+ в гладкомышечных клетках сосудов;
- митогенный и пролиферативный (при взаимодействии с другими медиаторами);
- стимуляция, секреция и увеличение активности ряда ключевых гормонов (ангиотензина II, альдостерона, антидиуретического гормона), а также различных аутокоидов (NO, простациклина, гиперполяризующих факторов и др.).
Последние являются не только вазоактивными соединениями, но и активаторами факторов транскрипции. Эндотелиальные аутокоиды играют важную роль в сосудистом гомеостазе: например, ингибируют атерогенез и тормозят протеазогенные факторы, регулируют почечную гемодинамику и экскреторную функцию (Bassenge G.E., 1996).
Образование и высвобождение ЭТ-1 регулируется другими вазоактивными соединениями: АТ II, катехоламинами, антидиуретическим гормоном, тромбином и инсулином. Из-за этого сложного взаимодействия ЭТ-1 с другими вазоактивными соединениями часто трудно определить, является ли ЭТ-1 медиатором или маркером.
Вазоконстрикторный эффект ЭТ-1 приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления, а также сопротивления сосудов сердца, мозга и почек. Вследствие этого ЭТ-1 играет важную роль в развитии не только СН, но и сердечно-сосудистых нарушений, таких как артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, острые ишемические синдромы.
Биологические эффекты ЭТ реализуются через два типа эндотелиновых рецепторов (ЭР), которые различаются по свойствам и распределению в тканях [7]. ЭР типа A (ЭР-A) обнаруживаются преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов и вовлечены в передачу вазоконстрикторных и митогенных эффектов ЭТ-1. ЭР типа B (ЭР-B) выявляются в эндотелиальных клетках, где они участвуют: а) в вазодилатации благодаря вызываемому ими высвобождению простациклина и NO; б) в меньшей степени – в вазоконстрикции и митогенных эффектах ЭТ, особенно при заболеваниях; в) в высвобождении альдостерона из клубочковой зоны надпочечников. Кроме того, ЭР-B обнаружены в пораженных тканях, причем они локализуются в участках с неоваскуляризацией и в макрофагах, а не в гладкомышечных клетках. ЭТ-1 проявляет наибольшую аффинность к ЭР-A. Сродство ЭТ-1 и
ЭТ-3 к ЭР-B одинаково [8–10].
Взаимодействие каждого типа ЭР с соответствующим лигандом запускает свойственный ему каскад сигнальных реакций с вовлечением разных вторых посредников. ЭТ-1 через ЭР-A включает цепь процессов, среди которых активированная G-белками фосфатидилинозитол-специфичная фосфолипаза С играет, по-видимому, основную роль. Оба вторичных посредника – инозитол-1,3,5-трифосфат и диаглицерол – ответственны за реализацию трансмембранного сигнала. Последующие реакции приводят к изменению концентрации Са2+ в цитозоле и его пассажу через соответствующие каналы мембраны. Эффекты ЭТ-2, опосредованные ЭР-A, сходны с эффектами ЭТ-1, но не с эффектами ЭТ-3.
Вызываемая ЭТ-1 клеточная пролиферация, включающая фосфорилирование тирозина, сопряжена с участием тирозинкиназы и G-белка ЭР-A. Такой путь индукции вторых посредников реализует митогенную функцию ЭТ-1.
ЭТ-3, чья аффинность к ЭР-A низка, реализует свои эффекты через ЭР-B, запуская активацию фосфатидилинозитол-специфичной фосфолипазы С. Последующая аккумуляция цГМФ при участии NO приводит к вазодилатации.
Многообразие функций ЭТ-1 как модулятора тонуса сосудов, клеточного роста, пролиферации, секреции кортикостероидов и другого может быть объяснено наличием разных сигнальных механизмов. Помимо упомянутых выше, ЭТ-1 активирует и другие эффекторные системы, включая фосфолипазы С, D, A2, аденилат- и гуанилатциклазы и цитозольно/ядерные протеинкиназы. Эти процессы связаны с активацией разных ЭР, запускающих соответствующие эффекторные системы.
У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень ЭТ-1 постоянно увеличен и, возможно, нарушены функции ЭР [11–16]. У пациентов с острым ишемическим синдромом и инфарктом миокарда (ИМ) уровень ЭТ повышен [17]. Показано, что после острого ИМ уровень ЭТ быстро возрастает у большинства больных и возвращается к исходному через 72 часа в случаях неосложненного течения ИМ. Однако при наличии таких осложнений острого ИМ, как кардиогенный шок, СН и дисфункция левого желудочка, уровень ЭТ остается повышенным и после острой стадии ИМ. В проспективных исследованиях показано, что в таких осложненных случаях более высокий уровень ЭТ служит предиктором неблагоприятного прогноза в отдаленные сроки и низкой выживаемости больных [18, 19].
У больных СН отмечено увеличение уровня ЭТ-1. В частности, у пациентов с дилатационной кардиомиопатей и СН выявили прямую зависимость между уровнем ЭТ-1 в плазме и функциональным классом (ФК) СН [20]: содержание ЭТ-1 (а также его предшественника большого ЭТ-1) четко коррелировало с показателями сократительной активности левого желудочка, оцениваемой по величине сердечного выброса и конечного диастолического давления. В настоящее время повышенный уровень ЭТ-1 у больных СН рассматривается не только как маркер тяжести состояния, но и как предиктор неблагоприятного исхода болезни и риска смерти [21–23].
Надо подчеркнуть, что снижение уровня ЭТ-1 при лечении СН бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ (лизиноприлом, фозиноприлом, каптоприлом) сопровождается улучшением течения заболевания [25–27].
Все эти факты послужили обоснованием нового подхода к лечению СН с помощью блокаторов ЭР.
Экспериментальное обоснование применения блокаторов эндотелиновых рецепторов
Различают следующие группы блокаторов ЭР:
- неселективные: бозентан, SB 209670, SB 217242, фосфорамидон, T-0201, а также ингибитор ЭТПФ;
- селективные к ЭР-A: TBC-11251, A-127722 (ABT-627), PD 156707 (CI-1020), ZD 1611, BQ-123, SB 247083 (для приема внутрь);
- селективные к ЭР-B: BQ-788 (препарат для лечения мигрени).
У собак с хронической СН струйное внутривенное введение бозентана в дозе 10 мг/кг привело через 60 мин к уменьшению системного сосудистого сопротивления и улучшению общей работоспособности левого желудочка [28]. У крыс с ишемическим повреждением миокарда 10-дневной давности внутривенное введение BQ-123 в течение 12 недель улучшило сократительную способность левого желудочка и существенно увеличило выживаемость животных по сравнению с контрольной группой [29]. У крыс с острым ИМ внутривенное введение бозентана, начатое через 3 часа после ИМ в первой группе и спустя 7 суток во второй группе, дало аналогичные результаты, причем именно в первой группе показатели были наилучшими [30, 31]. Напротив, применение LU-420627, другого неселективного блокатора ЭР, в опыте на животных с ишемическим повреждением миокарда привело к значительному расширению зоны ИМ, увеличению дисфункции левого желудочка и уменьшению выживаемости. Было высказано предположение о возможной активации препаратом LU-420627 миокардиальных металлопротеиназ. На крысах с острым ишемическим ИМ были получены сходные данные как при использовании селективного блокатора ЭР-A, так и при использовании неселективного блокатора [32, 47, 50].
У животных с ИМ 24-часовой давности неселективный блокатор тезосентан ускорял постинфарктное ремоделирование миокарда, вызывал благоприятные гемодинамические эффекты и увеличивал выживаемость по сравнению с контрольной группой [33]. У собак с СН другой неселективный блокатор
Т-02201 существенно замедлял прогрессирование нарушений функции сердца и почек. Отмечались уменьшение внутрисердечного давления, увеличение сердечного выброса и выделения мочи (Ohnishi M. и соавт., 1998). В опытах на ишемизированном сердце свиней впервые был показан антиаритмический и антифибрилляторный эффект селективного блокатора ЭР-A – LU 135252, причем эти эффекты реализовались без изменения системной гемодинамики, ЧСС, интервала QT и общей сократимости левого желудочка (Rafchack M. и соавт., 1998).
Такие данные позволили сделать вывод об участии специфических блокаторов ЭР в развитии ряда физиологических и патологических процессов и, в качестве следующего шага, – корригировать эффекты ЭТ в разных тканях в соответствии с преобладанием ЭР того или иного вида.
Результаты клинического применения блокаторов эндотелиновых рецепторов
К настоящему времени накоплено множество данных о клиническом применении блокаторов ЭР.
У больных с тяжелой формой СН бозентан для приема внутрь улучшал показатели гемодинамики и снижал общее сосудистое сопротивление. Отмечалось увеличение ударного объема, улучшение сократительной способности миокарда. Отдельно стоит упомянуть данные, свидетельствующие о том, что блокада ЭР-A бозентаном приводила к уменьшению легочной гипертензии у больных с хронической СН [34, 35]. Однако в некоторых исследованиях блокада ЭР-A и
ЭР-B вызывала вазоконстрикцию у пациентов с выраженной СН [36]. На фоне лечения больных СН тезосентаном – другим неселективным блокатором ЭР – отмечается увеличение сердечного индекса, уменьшение общего сосудистого сопротивления и легочной гипертензии у больных СН [37, 38]. В ряде исследований продемонстрировано, что блокада ЭР приводит к снижению АД при СН, и сделан вывод о возможности коррекции эндотелиальной дисфункции блокаторами ЭР-A в условиях измененной сосудистой реактивности к NO и увеличения эндотелий-зависимой дилатации в ответ на ацетилхолин [39, 40]. У больных АГ (но не у здоровых) внутриартериальная инфузия селективного блокатора ЭР-A BQ-123 и селективного блокатора ЭР-B BQ-788 приводила к вазодилатации, причем в большей степени при комбинированном введении обоих препаратов. Это также указывало на то, что повышенная вазоконстрикторная активность ЭТ играет роль в патогенезе АГ, а также на перспективность участия неселективных блокаторов ЭР-A в гипотензивном эффекте у больных с хронической эндотелиальной дисфункцией (Cardillo C. и соавт., 1999). В ряде исследований был продемонстрирован антиаритмический и антифибрилляторный эффект отдельных блокаторов ЭР у больных СН [41].
В исследовании REACH-1 оценивали влияние неселективного блокатора
ЭР-A бозентана в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев на общую смертность и частоту госпитализаций от прогрессирования течения СН у больных с СН IIIb–IV ФК. Было продемонстрировано снижение частоты достижения конечных точек, однако отмечалось бессимптомное увеличение уровня аминотрансфераз печени на фоне лечения. По результатам был сделан вывод о целесообразности использования бозентана у больных с выраженной СН. Однако было отмечено, что неблагоприятное действие бозентана на функцию печени может затруднить применение этого препарата в дальнейшем [42].
В двойном слепом контролируемом исследовании HEAT у 157 больных с СН III ФК в течение 3 недель проводили терапию селективным блокатором ЭР-A дарисентаном. Лечение улучшало сократительную способность миокарда левого желудочка, приводило к возрастанию сердечного индекса, снижению общего сосудистого сопротивления, уменьшению легочной гипертензии [43].
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании RITZ-4 сравнивали эффективность тезосентана у больных с острым коронарным синдромом и развившейся в связи с этим СН. Конечными точками в данном исследовании являлись: общая смертность, смертность от СН и частота развития ИМ (в т. ч. и повторного). Частота достижения конечных точек в обеих группах достоверно не различалась [44].
Целью исследования RITZ-5 являлась проверка гипотезы о возможности использования тезосентана в качестве мощного вазодилататора при острой СН и отеке легких. В дополнение к основной терапии больным внутривенно вводили тезосентан со скоростью 50 или 100 мг/ч или плацебо в течение 24 часов. Эффективность препаратов оценивали по оксигенации крови до лечения и через час после начала терапии в каждой из трех групп больных. Статистически достоверных различий этих показателей в группах тезосентана и плацебо не было.
Комбинированная конечная точка исследования RITZ-5 включала такие показатели, как общая смертность, смертность от ИМ, смертность от отека легких и все случаи перевода больных на искусственную вентиляцию легких. Перечисленные события учитывали при условии их развития не позже 24 часов от начала терапии исследуемым препаратом. Статистически достоверных различий между группами тезосентана и плацебо не получили. В ходе дальнейшего наблюдения было отмечено, что наилучший прогноз имели больные, получавшие меньшую дозу тезосентана, затем шла группа больных, получавших плацебо. Лечение тезосентаном в большой дозе оказалось прогностически самым неблагоприятным [45].
В исследовании ENCORE оценили эффективность лечения больных с СН II/III ФК, получавших стандартную терапию неселективным блокатором
ЭР-A энрасентаном в четырех различных дозах, ингибитором АПФ в большой дозе или плацебо в течение 9 месяцев. Применение энрасентана было сопряжено с наибольшей смертностью [46].
В многоцентровом исследовании EARTH сравнили эффективность блокатора ЭР-A дарисентана и плацебо у больных СН, получающих стандартную терапию в стабильных дозах. Критериями включения в это испытание были: СН II–IV ФК, фракция выброса левого желудочка менее 35 %. Больных разделили на 6 групп. В течение 24 недель они получали дарисентан в дозе от 10 до 300 мг/сут либо плацебо. Эффективность препаратов оценивали по изменению конечного систолического объема. Проводили ЭКГ, эхоКГ, тест с 6-минутной ходьбой и анкетирование с помощью стандартного опросника для оценки качества жизни. Достоверных различий в группах дарисентана и плацебо не обнаружили. У больных, получавших дарисентан в дозах более 50 мг/сут, отмечалась тенденция к уменьшению конечного систолического объема. При этом дарисентан не ухудшал состояние больных [48].
Заключение
Представленные данные о клиническом применении блокаторов ЭР неоднозначны. Тем не менее, эти препараты все активнее внедряются в медицинскую практику. Однако существуют и другие возможности воздействия на метаболизм ЭТ. Большая популярность и изученность эффектов ингибиторов АПФ служит стимулом для создания аналогичных препаратов, влияющих на ЭТПФ. Изучение строения активного центра ЭТПФ дает информацию о возможной структуре веществ, способных специфически связываться с этим ферментом. Терапевтический потенциал таких веществ оценивается как весьма перспективный. Однако пока нет ингибиторов ЭТПФ, разрешенных для клинического применения. Ведутся поиски “двойных” ингибиторов ЭТПФ и нейтральной эндопептидазы, которые пока не выходят за рамки экспериментальных исследований.
