Введение
Относительный дефицит инсулина, резистентность к нему и нарушенный метаболизм глюкозы – одни из основных факторов, влияющих на развитие сахарного диабета 2 типа (СД2). Хроническая гипергликемия способствует как постепенному прогрессированию микрососудистых осложнений, так и развитию инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, хронической болезни почек (ХБП). К 2030 г. прогнозируется, что СД2 станет основной причиной развития ХБП, в т.ч. ее терминальной стадии [3]. В свою очередь диабетическая нефропатия будет связана со смертностью более чем 400 тыс. человек в мире ежегодно как в развитых, так и в развивающихся странах [4]. Что же касается сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и связанных с ними событий, они продолжают прочно занимать ведущие места в причинах смертности среди пациентов с СД2. СД2 является заболеванием, с которым высоко ассоциированы сердечно-сосудистая заболеваемость, смертность от ССЗ и прочие многочисленные патологические состояния. Подобная негативная тенденция обязывает предвосхищать ее развитие путем использования современных достижений фармакологии и обучения пациентов контролю своего заболевания. С точки зрения применения лекарственных средств (ЛС) в фокусе внимания находится группа ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), несколько лет как вошедшая во врачебную практику.
иНГЛТ-2: возможности терапии
На сегодняшний день имеется несколько препаратов данного класса: дапаглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин, лусеоглифлозин, тофоглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин. Некоторые ЛС, такие как серглифлозин, находятся в стадии разработки. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы все из вышеперечисленных препаратов, кроме лусеоглифлозина и тофоглифлозина, которые применяются преимущественно в азиатских странах, в т.ч. в Японии.
Представляется важным тот факт, что действие препаратов группы иНГЛТ-2 не зависит от состояния секреции инсулина либо наличия/преобладания инсулинорезистентности. Их работа определяется уровнем глюкозы крови: сахароснижающий эффект препаратов становится тем меньше, чем ниже уровень глюкозы крови и минимален при гликемии менее 5 ммоль/л. В дополнение к этому иНГЛТ-2 способны снижать повышенный уровень эндогенного инсулина и несколько увеличивать уровни глюкагона плазмы крови. Подобные эффекты позволяют причислять иНГЛТ-2 к безопасным ЛС в отношении рисков развития гипогликемических событий.
Механизмы кардиоренальных эффектов иНГЛТ-2 включают следующие позиции [1]:
Со стороны почек:
- регулирование клеточного потенциала, опосредованного энергетическим дисбалансом (снижение АТФ-зависимого поглощения натрия/ глюкозы);
- сокращение реактивных видов кислорода и маркеров клеточной травмы при диабетической нефропатии;
- регулирование протеинкиназы С, серин-треониновой протеинкиназы (mTOR) и тубулогломерулярной обратной связи;
- снижение альбуминурии, натрийуреза, модуляции mTOR и уменьшение скорости снижения клубочковой фильтрации (СКФ);
- снижение клеточной гипоксии, увеличение гематокрита и восстановление уровня эритропоэтина.
Со стороны сердца:
- регулирование клеточного стресса, опосредованного энергетическим дисбалансом, адаптация к альтернативному энергетическому топливу (например, жирных кислот);
- сокращение реактивных видов кислорода и маркеров клеточных повреждений во время инфаркта миокарда и сердечной недостаточности;
- модуляция JAK-киназных сигнальных путей во время травмы, ишемии-реперфузии, амплификация АМФ-активируемой протеин-киназы, ингибирование натрий-водородного обмена;
- влияние на артериальное давление и снижение массы тела;
- диуретический эффект и снижение общего циркулирующего объема.
Мета-анализ 45 клинических испытаний показал, что лечение иНГЛТ-2 приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,79% при монотерапии и на 0,61% при комбинированной терапии пациентов с СД2 [5]. ИНГЛТ2 улучшают как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию, увеличивают время в целевом диапазоне, оцениваемое непрерывным мониторированием гликемии [6, 7].
Согласно данным мета-анализа A. Elgebaly et al., монотерапия ипраглифлозином в дозах 50 и 100 мг способствовала снижению уровня НbА1с на 1,20 и 1,48% соответственно [8].
Данные клинических исследований и реальной клинической практики продемонстрировали, что используемый в лечении СД2 у взрослых пациентов (включая лиц пожилого возраста) ипраглифлозин в целом хорошо переносится и имеет приемлемую безопасность [9–11]. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями (НЯ) при приеме ипраглифлозина были симптомы, связанные с усилением диуреза (жажда, полиурия, поллакиурия). При этом НЯ, ассоциированные со сниженным объемом циркулирующей крови, в т.ч. у пожилых пациентов (старше 65 лет), были редкими [10].
В настоящее время ADA (American Diabetes Association)/EASD (European Association for the Study of Diabetes) позиционируют иНГЛТ-2 в качестве основы в управлении СД2. Применение препаратов данной группы рекомендуется пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском или установленным атеросклеротическим ССЗ и ХБП или с сердечной недостаточностью.
Заключение
С учетом улучшения показателей при достижении целей лечения коморбидного пациента с СД2 иНГЛТ-2 можно рассматривать не только, как гипогликемизирующие препараты, но скорее как ЛС от осложнений СД2 или для кардиоренальной защиты. Ожидаемый потенциал кардиоренальной протекции препаратами – ингибиторами НГЛТ-2 в отношении недиабетической популяции еще больше усиливает этот сдвиг парадигмы в концепции использования ЛС данной группы.
