Эндогенные и экзогенные кортикостероиды (глюкокортикоиды) играют важную роль в организме человека на разных стадиях развития, начиная с внутриутробного периода.
С одной стороны, кортикостероиды, являясь естественными гормонами, принимают участие в регуляции функций различных органов и систем в организме, в т.ч. во время беременности. У беременных женщин наблюдаются значительные изменения в состоянии гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, которые, в свою очередь, влияют на рост плода и время наступления родов. Начиная со II триместра, происходит увеличение секреции кортизона у матери, а в конце беременности плацента, преимущественно контролируемая кортикотропин-высвобождающим гормоном, приобретает решающую роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы у плода. Последняя, в свою очередь, ответственна за синхронизацию всех процессов, связанных с родами.
С другой стороны, синтетические аналоги натуральных гормонов уже более 50 лет широко используются во всех областях клинической медицины для лечения различных заболеваний, в т.ч. у беременных женщин в разные сроки гестации.
Все кортикостероиды хорошо проникают через плаценту [1]. При применении в высоких дозах они оказывают тератогенный эффект у животных, проявляющийся, прежде всего, расщелиной неба [2]. Клинические исследования, посвященные изучению этого вопроса, имели преимущественно ретроспективный характер и недостатки в дизайне. Так, во многих исследованиях кортикостероиды использовали в разных лекарственных формах (для перорального, ингаляционного и местного введения) и в разных дозах, не учитывая влияния самих заболеваний на исходы беременности. У многих женщин кортикостероиды вводили в составе индивидуальной комбинированной терапии, поэтому на результаты могли повлиять и лекарственные взаимодействия. Кроме того, в большинстве исследований оценивали групповой риск применения кортикостероидов, а не риск для каждого препарата в отдельности.
Изучению причинно-следственной связи между использованием кортикостероидов и рождением детей с расщелиной неба было посвящено 3 ретроспективных эпидемиологических исследования. В исследовании MADRE (The Malformation Drug Exposure Surveillance Project) участвовали дети, родившиеся в разных частях света (Австралия, Франция, Израиль, Италия, Япония и Южная Америка) у матерей, принимавших кортикостероиды в I триместре беременности [3]. Среди 1448 детей ротолицевые расщелины были выявлены у 7.
По данным Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями (The Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities), проследившей 20830 детей с патологией развития и 35727 контрольных детей, частота ротолицевых расщелин при внутриутробном воздействии кортикостероидов составила 1,55%, по сравнению с 1,41% в контроле [4]. В это исследование были включены дети, матери которых применяли различные лекарственные формы кортикостероидов. Среди препаратов для системного использования преобладали дексаметазон, преднизолон и кортизон. Более высокое потребление в первый месяц гестации кортикостероидов как для системного, так и местного применения, было выявлено у матерей трех новорожденных с расщелиной губы (соотношение шансов 5,88, 95% ДИ 1,7-20,32).
В Испании было проведено исследование по типу случай-контроль (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) [5]. В нем проанализированы 1184 случая несиндромных ротолицевых расщелин у детей, родившихся живыми. Среди них были выделены новорожденные, матери которых получали системные препараты преднизолона, гидрокортизона, преднизона и триамцинолона. После оценки возможного влияния четырех других факторов риска (куренье и гипертермия матери, наличие родственников первой степени с ротолицевыми расщелинами, прием в I триместре противосудорожных средств, бензодиазепинов, метронидазола или половых гормонов) исследователи пришли к выводу, что внутриутробное воздействие кортикостероидов сопряжено с шестикратным увеличением риска расщелины губы с сопутствующей расщелиной неба или без нее.
Критики выше приведенных исследований считают, что выявление расщелины губы в них могло быть случайным. Среди населения этот дефект встречается с частотой 1-2/1000, а в сочетании с расщелиной неба – 1/2500. Однако более тщательный анализ данных, полученных в вышеприведенных исследованиях, не позволяет исключить наличие связи межу использованием кортикостероидов и повышением риска ротолицевых расщелин.
Исходы беременностей при приеме матерями преднизона (n = 236), преднизолона (n = 143) и метилпреднизона (n = 222) были проанализированы Мичиганским отделением страховой компании Medicaid [3]. В целом, при применении кортикостероидов не удалось выявить повышения частоты врожденных дефектов. Однако частота врожденных аномалий в подгруппе детей, подвергшихся воздействию преднизолона, составляла 7,7% и превышала таковую для всей популяции.
При поиске литературы, опубликованной по этому вопросу в 1952-1994 гг., было обнаружено 457 сообщений о пациентах, подвергшихся внутриутробному воздействию кортикостероидов [6]. Частота врожденных аномалий составила у них 3,5%. Несмотря на то, что отдельные сообщения не могут расцениваться как доказательные, авторы пришли к выводу, что 2 выявленных случая расщелины неба по сравнению с ожидаемыми 0,2 случаями, не позволяют исключить их причинно-следственную связь с применением кортикостероидов во время беременности.
При анализе другой серии случаев частота врожденных аномалий у детей, внутриутробно подвергшихся действию кортикостероидов, составила 4,4% [1]. В группе из 26 новорожденных, матери которых принимали на протяжении всей беременности высокие дозы преднизолона для лечения системной красной волчанки, расщелин неба не наблюдалось [7].
В проспективном когортном исследовании, включавшем 824 беременных женщины с бронхиальной астмой, в т.ч. 137 – получавших ингаляционный беклометазона дипропионат, и 678 контрольных беременных женщин без астмы, не было выявлено повышенного риска врожденных аномалий [8]. Однако при мультивариантном анализе результатов исследования показано наличие связи между использованием беклометазона во время беременности и повышением частоты преэклампсии.
Помимо ротолицевых расщелин, с применением кортикостероидов связывали и другие типы врожденных аномалий. Имеются отдельные сообщения о развитии у плода катаракты, циклопии, дефектов межжелудочковой перегородки, гастрошизиса (несращение передней брюшной стенки), гидроцефалии, коарктации аорты и косолапости [3]. Клинические наблюдения позволяют предположить, что использование кортикостероидов во время беременности сопряжено с замедлением внутриутробного роста и снижением веса новорожденных. При применении системных препаратов описано развитие недостаточности коры надпочечников у плода и матери. Есть несколько сообщений о рождении мертвых детей у женщин, принимавших во время гестации кортикостероиды. Выдвинуто предположение, что внутриутробное воздействие кортикостероидов может привести к программированию развития сердечно-сосудистого заболевания во взрослом возрасте [9].
Однако до недавнего времени вопрос о неблагоприятном влиянии кортикостероидов на плод оставался не до конца решенным. Получить более четкие представления в данной области позволили проспективные исследования и мета-анализы, проводившиеся в последние годы канадскими исследователями из Университета Торонто [10]. В частности, они проследили исходы беременности у 184 женщин, получавших преднизон, и 188 контрольных женщин. Частота больших врожденных аномалий не отличалась в обеих группах. Однако вес детей, матери которых получали во время беременности кортикостероиды, был достоверно ниже. Кроме того, у женщин, принимавших кортикостероиды, наблюдалось большее количество медицинских абортов (16 против 2) и преждевременных родов (27 против 9). Причины, побудившие женщин основной группы к прерыванию беременности, не известны, однако авторы предполагают, что они могли быть обусловлены пренатальным диагностированием врожденных аномалий.
Те же авторы выполнили мета-анализ когортных исследований применения кортикостероидов во время беременности [10]. Согласно результатам мета-анализа, у новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию кортикостероидов, существует минимальное, но достоверное, повышение риска больших врожденных аномалий. Риск же ротовых расщелин у детей, матери которых принимали эти препараты в I триместре беременности, в 3,4 раза превышал таковой у детей в контрольной группе. Абсолютный риск развития больших врожденных аномалий при применении кортикостероидов в I триместре беременности составил 3-4/1000. Мета-анализ исследований по типу случай-контроль также выявил более чем трехкратное повышение риска ротовых расщелин у плодов, подвергшихся действию кортикостероидов [10]. Полученные результаты полностью согласуются с данными экспериментальных исследований.
Таким образом, несмотря на сложившееся за многие десятилетия представление об относительной безопасности кортикостероидов при беременности, мета-анализы клинических исследований позволяют выявить наличие причинно-следственной связи между их применением и развитием врожденных аномалий. Повышенный риск врожденных аномалий существует только при использовании кортикостероидов в I триместре беременности, причем в большинстве случаев он значительно меньше, чем риск нелеченого тяжелого заболевания матери, например, бронхиальной астмы. Новые данные о потенциальной тератогенности кортикостероидов не могут существенно повлиять на тактику лечения тяжелых заболеваний у беременных в целом. Однако они требуют от врачей большей бдительности:
- Женщин необходимо предупреждать о потенциальном риске тератогенного эффекта и, по возможности, предпринимать меры, направленные на его предупреждение.
- В некоторых случаях, если позволяет состояние беременной, можно отказаться от использования кортикостероидов на достаточно короткий период, когда происходит формирование небной пластинки (между 8 и 11 неделями гестации).
- При возможности, кортикостероиды для системного применения следует заменять на препараты для местного или ингаляционного введения.
Имеющиеся в настоящее время сведения позволяют считать, что кортикостероиды для местного применения, в связи с относительно низкой биодоступностью, не накапливаются в тканях плода и не оказывают тератогенного эффекта. Так, в эпидемиологическом исследовании частота врожденных аномалий среди 170 детей, подвергшихся воздействию местных кортикостероидов в I триместре, составила 2,9% по сравнению с 3,6% в контрольной группе. Под влиянием кортикостероидов для местного применения также не отмечено повышения риска снижения веса плода и преждевременных родов [11].
К достаточно безопасным средствам при беременности относится ингаляционный кортикостероид будесонид. Он является единственным препаратом из этой группы, отнесенным FDA к категории безопасности В ( Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах). ). В декабре 2001 г. на основании данных трех Регистров беременности, проводившихся в Швеции (Swedish Medical Birth Registry; Swedish Registry of Congenital Malformations and the Swedish Child Cardiology Registry) и включавших сведения более чем о 2000 новорожденных, родившихся в период 1995-1997 гг., в эту категорию был переведен будесонид в форме порошка для ингаляций. В конце января 2003 г. категория безопасности В была присвоена и суспензии будесонида для ингаляций. Данные проспективных регистров беременности показывают, что обе ингаляционных лекарственных формы будесонида не повышают риск врожденных аномалий при применении в любые сроки беременности, включая ранние стадии, когда происходит органогенез.
Результаты проводившихся в последние годы исследований свидетельствуют о том, что применение других кортикостероидов для ингаляционного введения также не сопряжено с повышенным риском тератогенности или нарушения внутриутробного развития плода. Так, на 60 ежегодной встрече Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии в марте 2003 г. были представлены результаты самого большого в этой области исследования, в котором участвовали 475 беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой или аллергическими заболеваниями [12]. Около половины женщин применяли в период беременности беклометазон, еще около трети – флутиказон, остальные – триамцинолон, будесонид и флунисолид. Примерно в 20% случаев беременные использовали два и больше препаратов ингаляционных кортикостероидов.
Преждевременные роды (<37 недель) в данном исследовании наблюдались у 6,1% женщин. У 3,3% новорожденных зарегистрирован пониженный вес. Эти показатели оказались меньше ожидаемых. Исследователи пришли к выводу о безопасности ингаляционных кортикостероидов у беременных женщин. Они считают, что женщинам, которым удавалось контролировать свое заболевание до беременности с помощью ингаляционных кортикостероидов, не следует отменять их и после зачатия. В совместных рекомендациях, разработанных Американским колледжем акушеров и гинекологов и Американским колледжем аллергии, астмы и иммунологии, в качестве препаратов выбора среди ингаляционных кортикостероидов во время беременности рассматривают беклометазон или будесонид [13]. Однако в свете изложенных выше новых сведений преимущество, по-видимому, следует отдавать будесониду.
Наряду с безопасностью кортикостероидов в I триместре беременности, большое внимание уделяется и безопасности их назначения в конце беременности. Одним из основных показаний к применению кортикостероидов в III триместре является повышенный риск преждевременных родов, остающихся основной причиной заболеваемости и смертности детей первого года жизни.
Еще в 1969 г. в экспериментах на животных было показано, что выживаемость у недоношенных ягнят, подвергшихся внутриутробному воздействию кортикостероидов, превышает таковую у контрольных. Экспериментальные данные послужили основанием для проведения рандомизированного плацебо-контролируемого исследования у беременных женщин, результаты которого были опубликованы в 1972 г.[14]. В группе, получившей курс антенатальных стероиодов, частота респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей (до 32 недель гестации), была достоверно ниже, чем в контрольной. Кроме того, при применении кортикостероидов летальность новорожденных уменьшается в 5 раз.
Эффективность антенатального введения кортикостероидов была подтверждена и в мета-анализе, включавшем 12 клинических исследований [15], в которых участвовали в общей сложности 3000 беременных женщин. Введение кортикостероида (бетаметазон 24 мг, дексаметазон 24 мг или гидрокортизон 2 г) приводило к значительному (на 40-60%) снижению частоты респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей. Эффект кортикостероидов был особенно выражен при их введении за 24-168 часов до родов. Кроме того, под влиянием кортикостероидов частота пери- и интравентрикулярных геморрагий и некротизирующего энтероколита снижалась на 10-80%, риск неонатальной смерти - на 25-50%.
Таким образом, в клинических исследованиях было доказано, что антенатальное применение кортикостероидов стимулирует созревание легких у плода, уменьшает риск респираторного дистресс-синдрома, неонатальной смерти и внутрижелудочковых геморрагий. Оно является не только клинически, но и экономически выгодной процедурой [16, 17], приводящей к сокращению времени послеродовой госпитализации матери и ребенка и уменьшению финансовых затрат на менеджмент осложнений, связанных с преждевременными родами.
В США антенатальное введение кортикостероидов позволяет сэкономить здравоохранению страны примерно 3000 долларов на лечении одного недоношенного ребенка, а повышение количества введений с 15% (ситуация, существующая в настоящее время) до 60% от всех нуждающихся - более $160 млн. [16]. Значительная экономическая выгода антенатального введения кортикостероидов объясняется, с одной стороны, их дешевизной, а с другой – высокой стоимостью сурфактанта, применяемого для лечения респираторного дистресс-синдрома. По подсчетам, проведенным в Великобритании, в случае увеличения применения кортикостероидов у женщин с высоким риском преждевременных родов на 25%, национальной системе здравоохранения удастся сэкономить 1,5 млн. фунтов стерлингов на сурфактанте и 2,6 млн. фунтов стерлингов на сокращении сроков госпитализации и затратах по уходу за новорожденными. Кроме того, в последних исследованиях показано, что развитие тяжелого хронического заболевания легких у недоношенных детей влечет за собой нарушение когнитивных и визуально-моторных функций, которое сохраняется, по крайней мере, до возраста 5,5 лет [18]. К стойкому нарушению неврологического развития приводят пери- и интравентрикулярные геморрагии, развивающиеся без антенатальной профилактики у 15-20% недоношенных детей.
В 1994 г. Национальный институт здоровья США спонсировал проведение специальной конференции, посвященной влиянию кортикостероидов на созревание плода и перинатальные исходы. Согласительная комиссия пришла к заключению, что проведение одного курса кортикостероидов беременной женщине, с риском преждевременных родов, снижает риск смерти новорожденных, развития респираторного дистресс-синдрома и внутрижелудочковых кровотечений. Для антенататальной терапии рекомендуют внутримышечное введение бетаметазона или дексаметазона.
Полученные в последние годы экспериментальные и клинические данные позволяют предположить, что бетаметазон более безопасен для незрелого мозга плода, чем дексаметазон. Более того, возможно, что сам дексаметазон обладает нейротоксическим действием, особенно в сочетании с пероксинитритом [19]. Напротив, бетаметазон оказывает протективный эффект в отношении незрелого мозга [20]. Дексаметазон также вызывал выраженное угнетение синтеза коллагена у плода, что может быть особенно опасно при проведении повторных курсов [21]. По данным мета-анализа экспериментальных исследований, статистически достоверное снижение смертности новорожденных наблюдалось при применении бетаметазона, но не дексаметазона [22]. Есть сведения, что антенатальное применение дексаметазона приводит к снижению толерантности к гипоксии у плода [23]. Данные ретроспективного анализа позволяют считать, что антенатальное применение бетаметазона, в отличие от дексаметазона, также приводит к снижению кистозной перивентрикулярной лейкомаляции [19].
Открытым остается вопрос о продолжительности терапевтического эффекта антенатального курса кортикостероидов и необходимости проведения повторных курсов. На основании данных систематического обзора, включавшего 19 экспериментальных исследований, выполненных на разных видах животных (овцы, обезьяны, кролики и мыши) можно предположить, что повторные антенатальные курсы кортикостероидов благоприятно влияют на функцию легких [22]. Однако в 7 экспериментальных исследованиях было выявлено их неблагоприятное действие на головной мозг, функцию нервной системы и рост плода [22]. Аналогичные данные были получены в 9 из 11 исследований на животных, специально посвященных изучению влияния антенатальных кортикостероидов на рост плода [22].
Клиническая информация, касающаяся применения повторных курсов кортикостероидов, ограничена и противоречива, так как получена в нерандомизированных ретроспективных исследованиях. В некоторых из них показано снижение частоты респираторного дистресс-синдрома под влиянием повторных курсов. Например, в ретроспективном исследовании, включавшем 609 матерей и 713 новорожденных, получавших в антенательном периоде от 1 до 12 курсов кортикостероидов, частота респираторного дистресс-синдрома составила 45% при однократном курсе и 35% - при повторных курсах (р = 0,005; соотношение шансов 0,44; 95% ДИ 0,25-0,79) [24]. Повторные курсы были также сопряжены с достоверно меньшей частотой незаращения артериального протока (20% против 13%; р = 0,016). Однако у детей, получивших многократные антенатальные курсы кортикостероидов, окружность головы была достоверно меньше, чем у получивших однократный курс. Кроме того, при многократных курсах отмечена повышенная частота эндометрита у матерей. В других исследованиях также выявлено повышение частоты инфекций у матери и плода, угнетение коры надпочечников у матери, плода и новорожденного, угнетение внутриутробного линейного роста и роста головного мозга плода, повышение частоты перинатальной смертности. По данным ретроспективного исследования, включавшего 236 беременных женщин, вес новорожденного отрицательно коррелировал с количеством курсов кортикостероидов [25].
Особое опасение повторные курсы кортикостероидов вызывают с точки зрения их потенциального неблагоприятного влияния на головной мозг плода/новорожденного. Так, в исследованиях на животных было показано, что применение кортикостероидов в конце беременности может привести к нарушению миелинизации и уменьшению роста мозга в целом, особенно, в области гиппокампа [26]. Некоторые исследователи считают, что при применении повторных курсов кортикостероидов платой за созревание легких является потеря клеток головного мозга и стойкое нарушение неврологических функций, приводящее к инвалидизации [20].
В настоящее время получены результаты первых проспективных исследований, посвященных сравнению эффективности и безопасности однократных и повторных антенатальных курсов кортикостероидов. В исследовании, включавшем 502 женщины со сроком беременности 24-32 недели, все пациентки получили однократный антенатальный курс кортикостероидов (2 дозы бетаметазона или 4 дозы дексаметазона) [27]. Женщины, которые не родили в течение 1 недели после получения курса, были рандомизированы на 2 группы: первая (n = 256) получала по 2 внутримышечных дозы бетаметазона по 12 мг с интервалом в 24 часа каждую неделю до родов или до 34 недели гестации, вторая (n = 246) – плацебо в аналогичном режиме. Многократные курсы кортикостероидов, по сравнению с однократными, не привели к снижению заболеваемости у новорожденных, поэтому не были рекомендованы исследователями для рутинного применения у женщин с риском преждевременных родов.
До получения данных других проводящихся в настоящее время проспективных клинических исследований американские и канадские специалисты рекомендуют [16, 28]:
- Всех женщин со сроком беременности 24-34 недели, у которых существует повышенный риск преждевременных родов в течение недели, следует считать кандидатами для однократного антенатального курса кортикостероидов (уровень доказательности А).
- Курс лечения должен включать внутримышечное введение 2 доз бетаметазона по 12 мг с интервалом в 24 часа или 4 доз дексаметазона по 6 мг с интервалом в 12 часов (уровень доказательности А). Доказательств эффективности каких-либо других схем применения кортикостероидов не существует.
- В связи с недостатком доказательных данных об эффективности и безопасности повторных курсов кортикостероидов, они не должны рутинно применяться в клинической практике. Повторные курсы следует зарезервировать для изучения в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Что касается применения кортикостероидов с целью индукции родов, то их эффективность, согласно мнению экспертов Кокрановского сотрудничества, остается недоказанной и требует дальнейшего изучения в проспективных контролируемых исследованиях [29].
