Симптом изжоги чрезвычайно часто встречается в популяции. В конце ХХ века было объективно показано, что и распространенность изжоги, и значение этого симптома недооценивалось как врачами и организаторами здравоохранения, так и самими больными. Так, например, по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США (A Gallop Survey on heartburn across America), изжогу испытывали хотя бы 1 раз в месяц 44% взрослых американцев, хотя бы 1 раз в неделю – 20%, а ежедневно от изжоги страдают 7% опрошенных [12]. За этими процентами стоят соответственно 61 млн., 27 млн. и 13 млн. человек. Недавно в ходе Европейского популяционного исследования было опрошено более 5000 человек во Франции, Германии, Италии, Швеции и Великобритании (Gut Reactions Survey). На вопрос: «Испытывали ли Вы когда-нибудь кислый вкус во рту и болезненное жжение за грудиной?» - положительно ответили от 21% (Франция) до 40% (Швеция) респондентов. Подсчитано, что от изжоги страдают 50 млн. европейцев.
Как широко распространен симптом изжоги в России? По данным популяционного исследования, проведенного в Новосибирске в рамках программы ВОЗ «Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и уровней их факторов риска», изредка изжогу испытывают 48,5% женщин и 51,4% мужчин, часто жалуются на изжогу 3,7% женщин и 1,2% мужчин [1]. Не может не вызывать обеспокоенность тот факт, что среди подростков Новосибирска (14-17 лет) изжога с частотой более 1 раза в месяц регистрировалась у 16,9% опрошенных, чаще 1 раза в неделю – у 6,7%. Кислая отрыжка была зафиксирована у 8,5% подростков [2]. При эпидемиологическом обследовании коренных жителей Западной Сибири частота симптома изжоги в популяции составила 36,9% [3].
На основании эпидемиологических данных становится ясно, что изжога в силу своей чрезвычайно высокой распространенности представляет проблему общественного здравоохранения. Каким образом следует трактовать наличие этого симптома? Служит ли изжога признаком какого-либо заболевания или заболеваний? Если да, то какого? Можно ли по частоте появления изжоги судить о распространенности этого заболевания?
Для ответа на эти вопросы обратимся к докладу Генвальской конференции (опубликован в 1999 г. [10]). Эта конференция, известная теперь по названию г. Генваль (Бельгия), собрала международных экспертов для разработки современной концепции собственно гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и концепции ведения больных ГЭРБ с точки зрения медицины, основанной на доказательствах. Положения доклада Генвальской конференции, каждое из которых прошло голосование для установления степени научной доказательности, служат основой для разработки конкретных мероприятий в практическом здравоохранении во многих странах мира.
С точки зрения доклада Генвальской конференции кардинальным симптомом ГЭРБ является изжога. С одной стороны, если изжога - главный или единственный симптом, то у 75% индивидуумов ее причина – ГЭРБ. С другой стороны, это самый частый симптом ГЭРБ, возникающий, как минимум, у 75% больных с данной нозологией [10]. Эти положения не были приняты безоговорочно, и им не присвоен высший уровень научной доказательности, однако доступные факты были интерпретированы именно таким образом. Участники конференции пришли к согласию в отношении того, что наличие ГЭРБ можно предположить, если изжога возникает в течение 2 или более дней в неделю.
Важно подчеркнуть, что практически все люди испытывают эпизоды гастро-эзофагеального рефлюкса, но это не приводит к существенным проблемам, и не может рассматриваться как ГЭРБ. Практически каждый человек когда-нибудь испытывает и изжогу. Когда же изжогу следует считать выражением гастро-эзофагеального рефлюкса и рассматривать как патологическое событие?
ГЭРБ и симптомы этого заболевания обусловлены влиянием кислоты и пепсина, забрасываемых из желудка, на пищевод. Эффект этих повреждающих факторов рН-зависимый: активность пепсина быстро снижается при подъеме рН выше 4. Когда интрагастральный, а, следовательно, и внутрипищеводный рН падает ниже 4, кислота и пепсин могут оказывать повреждающее действие на слизистую оболочку пищевода, что приводит к ее патологическому изменению и, вероятно, возникновению симптомов. Оказалось, что у больных с изжогой и кислой отрыжкой, частота их возникновения прямо зависит от подверженности пищевода воздействию патологического рефлюкса (% времени с рН <4) [13].
Качество жизни больных при ГЭРБ ухудшается пропорционально частоте и выраженности изжоги. В исследовании Dimenas Е, например, показано, что у больных с нелеченным рефлюкс-эзофагитом качество жизни ниже, чем у пациентов с нелеченными дуоденальной язвой, стенокардией, сердечной недостаточностью или артериальной гипертензией [11]. В исследовании, проведенном в Швеции, 136 рабочих, консультировавшихся с семейным врачом по поводу изжоги, заполнили анкету по ее влиянию на повседневную жизнь [28]. Было установлено, что респонденты с симптомом изжоги отсутствовали на работе в среднем 2,5 часа в неделю. Продолжительность их отсутствия коррелировала с выраженностью изжоги в пределах от 0,4 часа (у больных с незначительной изжогой) до 7,0 часов (у пациентов с выраженным симптомом) в неделю. Более того, продуктивность во время работы была снижена, в среднем, на 23% (в пределах от 16% до 32%), а продуктивность при выполнении повседневных дел – на 30% (от 19% до 48%).
Многие больные ГЭРБ страдают тревожностью, так как опасаются, что симптомы связаны с угрожающими жизни состояниями, например, раком или болезнью сердца. Эта тревожность может вызвать нарушение качества жизни, которое происходит независимо от прямого влияния симптоматики.
Таким образом, одной из решающих характеристик ГЭРБ является снижение качества жизни, в т.ч. из-за наличия изжоги, которая в такой ситуации должна рассматриваться как патологический признак. Участники конференции в Генвале дали следующее определение ГЭРБ: «Термин гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь может использоваться для объединения всех индивидуумов, которые подвергаются риску физических осложнений от гастроэзофагеального рефлюкса или испытывают клинически значимое нарушение благополучного существования (качества жизни) из-за симптомов, связанных с рефлюксом, после адекватного подтверждения доброкачественной природы их симптомов». «Физические осложнения» включают повреждения собственно пищевода вследствие эзофагита, а также астму, аспирационную пневмонию и ларингит, связанные с рефлюксом.
При проведении эндоскопического исследования у лиц, которые испытывают изжогу в течение 2 и более дней в неделю на протяжении полугода, оказалось, что явные признаки рефлюкс-эзофагита (эрозии и язвы) отсутствуют более чем у половины обследованных, но это не означает, что у этой категории больных диагноз ГЭРБ не правомочен. Таким образом, участники Генвальской конференции выделили два основных типа ГЭРБ:
- Рефлюкс-эзофагит, который характеризуется наличием определенных повреждений слизистой оболочки пищевода, выявляемых при эндоскопии (эрозии и язвы).
- ГЭРБ без эзофагита или эндоскопически негативная рефлюксная болезнь, или неэрозивная рефлюксная болезнь, при которой повреждения слизистой оболочки пищевода – эрозии и язвы, а также пищевод Баррета – не обнаруживаются. Так называемые «малые признаки» – отек и гиперемия слизистой оболочки пищевода – не расценивались участниками Генвальской конференции как однозначные признаки эзофагита.
Ошибочно подходить к эндоскопически негативной рефлюксной болезни как к «несерьезному» состоянию (в отличие от эрозивного эзофагита). Изжога оказывает на качество жизни такое же отрицательное влияние как при наличии, так и отсутствии эзофагита [10,18,29].
Для того, чтобы рассматривать изжогу как симптом ГЭРБ, необходимо быть уверенным в том, что пациент правильно понимает определение этого ощущения, во всяком случае, понимает его также как лечащий врач. Интерпретация слова «изжога» больными (да и врачами) часто не достоверна. Поэтому для исключения недопонимания в разговоре с больным рекомендуется не просто использовать само слово «изжога», а дать его определение – жжение, по ощущениям поднимающееся из желудка или нижней части грудной клетки вверх к шее. Это позволяет идентифицировать большее число больных с изжогой и обеспечивает правильную диагностику ГЭРБ [10]. Было установлено, что при таком описании изжоги анкетирование оказывается более чувствительным диагностическим методом ГЭРБ (чувствительность 92%), чем эндоскопия и мониторирование рН [6].
Безусловно, симптоматика ГЭРБ не ограничивается изжогой. К типичным симптомам заболевания относят отрыжку и срыгивание, одинофагию (появление боли при прохождении пищи по пищеводу), дисфагию (ощущение затруднения или препятствия при прохождении пищи по пищеводу), которая, как правило, возникает при формировании пептической стриктуры пищевода. ГЭРБ может проявлять себя и диспепсией, т.е. болями и дискомфортом в эпигастральной области. Выделяют внепищеводные признаки ГЭРБ, к которым относят боли в грудной клетке, очень напоминающие коронарные. Экстраэзофагеальные проявления ГЭРБ затрагивают систему дыхания, ротовую полость, полость носа и включают, например, хронический кашель, астму, дисфонию. Однако следует признать, что, несмотря на многообразную симптоматику в клинических исследованиях, максимальное внимание уделяют именно изжоге и у большинства больных этот симптом является решающим.
Эффективной терапией ГЭРБ, особенно с учетом широкого распространения ее эндоскопически негативной формы, следует признать то лечение, которое наиболее адекватно купирует решающий симптом заболевания. Наиболее выигрышным классом лекарственных средств, используемых в ведении больных ГЭРБ, признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП). Исследования, отвечающие требованиям медицины, основанной на доказательствах, продемонстрировали, что в плане купирования изжоги ИПП превосходят блокаторы Н2-рецепторов (рис. 1) и прокинетики [8]. В многоцентровом исследовании, проведенном в Канаде, у больных с изжогой, возникавшей более 4 раз в неделю, сравнивали показатели качества жизни при лечении ИПП (пантопразол) и блокатором Н2-рецепторов (низатидин). Исходные показатели качества жизни были сравнимы, но уже через 7 дней лечения качество жизни было лучше у пациентов, получавших пантопразол. Через 28 дней лечения качество жизни также было лучше на фоне применения ИПП, причем показатели качества жизни, достигнутые в результате лечения пантопразолом за 7 дней, превосходили таковые при лечении низатидином в течение 28 дней. Успешный медикаментозный контроль за изжогой в этой работе был достоверным прогностическим фактором улучшения качества жизни [20].
Возможности современного арсенала лекарственных средств, с точки зрения купирования изжоги, целесообразно рассмотреть на примере эзомепразола – новейшего ИПП. Это продукт современной технологии стереоселективного химического синтеза, который по своей структуре представляет собой моноизомер – S-изомер омепразола. С эзомепразолом проведен целый ряд широкомасштабных клинических исследований практически при всем многообразии клинического спектра ГЭРБ.
Так, в многоцентровых, двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) с омепразолом (в стандартной дозе 20 мг) и лансопразолом (30 мг) в плане купирования симптомов и заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита. Степень рефлюкс-эзофагита при вовлечении больных в исследования оценивали в соответствии с критериями Лос-Анджелесской классификации рефлюкс-эзофагита. План исследований был сходным, в одно из них было включено 2425 [22], в другое – 1304 [16], в третье (EAZEE; сравнение с лансопразолом) – 5241 больных ГЭРБ [7]. Большое внимание, наряду с заживлением эрозий, было уделено динамике симптомов, в первую очередь, изжоги. Было показано, что эзомепразол купирует изжогу быстрее, чем омепразол и лансопразол и обеспечивает заживление эзофагита за более короткие сроки. Уменьшение сроков, необходимых для ликвидации изжоги, и увеличение процента больных с полным купированием этого симптома при приеме эзомепразола, по сравнению с омепразолом, представлены в таблице. По данным исследования EAZEE, в группе больных, получавших эзомепразол, полное купирование изжоги наступило быстрее, чем в группе лансопразола, как по оценке врачей-исследователей, так и по анализу дневников пациентов. Также быстрее удалось избавить больных от изжоги в ночное время.
Возможно ли при эрозивном эзофагите использовать отсутствие изжоги у пациента через 4 недели лечения как критерий заживления эрозий пищевода? Оказалось, что при назначении эзомепразола можно с большей уверенностью трактовать ликвидацию изжоги в качестве прогностического признака заживления эзофагита, чем при применении омепразола. Так, через 4 недели лечения эзомепразолом явления эрозивного эзофагита стихали у 83% больных с полным исчезновением изжоги, тогда как при терапии омепразолом такой результат был достигнут только через 8 недель. Через 4 недели в группе омепразола полное исчезновение этого симптома отмечалось лишь у 73% пациентов (рис. 2) [16].
Успешное поддержание ремиссии после заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите традиционно ассоциируют с отсутствием изжоги. Эзомепразол в дозе 20 мг доказал свою эффективность в качестве поддерживающей терапии рефлюкс-эзофагита [14,27]. В исследовании Metropole поддерживающее лечение проводили эзомепразолом и лансопразолом (в половинных суточных дозах от стандартных – 20 мг и 15 мг соответственно). В группе, получавшей эзомепразол, было больше больных без изжоги и через 1 месяц, и через 3 и 6 месяцев наблюдения (р <0,05); через 6 месяцев эзомепразол достоверно эффективнее лансопразола предотвращал и эпигастральную боль, и регургитацию (кислая отрыжка) [17].
Для того чтобы оценить эффективность терапии неэрозивной ГЭРБ критерий эндоскопического улучшения состояния слизистой оболочки, естественно, не может быть использован. Поэтому при проведении клинических исследований опираются на симптоматический ответ на проводимое лечение. Им можно считать отсутствие изжоги в течение, как минимум, 7 дней. При сравнении омепразола в дозе 20 мг и плацебо (курс 4 недели) при эндоскопически негативной ГЭРБ ингибитор протонной помпы привел к полному купированию изжоги у 57% больных против 19% - в группе плацебо [5].
В настоящее время природа эндоскопически негативной ГЭРБ активно изучается. Складывается впечатление, что неэрозивная ГЭРБ, несмотря на существенное отрицательное влияние на качество жизни, не прогрессирует в эрозивный эзофагит, и с этой точки зрения ее прогноз благоприятен. Этот факт в сочетании с необходимостью длительного приема мощных антисекреторных препаратов привел к формированию нового терапевтического подхода к лечению эндоскопически негативной ГЭРБ – к терапии «по требованию», когда прием ингибитора протонной помпы предписывается только при возникновении изжоги.
Эта современная тактика лечения была отработана при долговременном лечении пациентов эзомепразолом в дозе 20 мг. Оказалось, что для поддержания хорошего самочувствия большинству пациентов достаточно принимать 20 мг эзомепразола 1 раз в 3 дня. В контрольной группе пациентов, принимавших плацебо и имевших открытый доступ к антацидным препаратам, пожелали закончить участие в 6-месячном исследовании только 48% больных, в основном из-за наличия изжоги. В группе больных, принимавших эзомепразол в режиме «по требованию», этот показатель достигал 85%, в основном благодаря адекватному контролю симптоматики [25]. В другом широкомасштабном исследовании с похожим дизайном пожелали продолжить лечение эзомепразолом в дозе 20 мг «по требованию» в течение 6 месяцев 92% пациентов, а в группе плацебо этот показатель составлял лишь 58% [26].
Одним из наиболее интригующих фактов оказалось то, что не у всех больных можно провести четкую корреляцию между наличием и выраженностью симптомов и объективными данными патологического гастроэзофагеального рефлюкса, полученными при рН-метрии. Наиболее актуальна эта проблема именно при эндоскопически негативной ГЭРБ. Уместно вспомнить одно из положений Генвальской конференции: у меньшей части больных рефлюксной болезнью пусковым моментом для индуцированных рефлюксом симптомов могут стать нормальные уровни кислоты и пепсина. Высказано предположение, что повышенная чувствительность пищевода к агрессивным воздействиям, может иметь большее значение именно при неэрозивной форме ГЭРБ [10]. Следует отметить еще один неожиданный факт: показано, что больные без эзофагита хуже отвечают на «антирефлюксную» терапию, чем пациенты с эрозивным эзофагитом [19,23].
Несмотря на кажущееся единообразие неэрозивной рефлюксной болезни (при наличии симптомов, в первую очередь изжоги, отсутствуют эндоскопические находки) имеются данные, свидетельствующие в пользу неоднородности пациентов с этой формой ГЭРБ. У одной подгруппы больных верифицируется большая подверженность слизистой оболочки пищевода действию кислоты, т.е. значительный интервал времени с рН <4. С помощью современных методов эндоскопии, использующих увеличение, в данной подгруппе можно выявить минимальные повреждения слизистой оболочки. У другой части пациентов время с рН <4 нельзя считать патологическим, однако обнаруживается положительная связь симптоматики с рефлюксом несмотря на его «физиологические» характеристики. В данном случае речь идет о гиперчувствительном пищеводе. В обеих ситуациях помогает пациенту мощная антисекреторная терапия. По мнению некоторых исследователей, например, Quigley EMM [21] можно выделить еще одну подгруппу: как считает этот автор, между эндоскопически негативной рефлюксной болезнью и функциональной диспепсией существует феномен наложения (overlap).
Взаимоотношение ГЭРБ и функциональных расстройств требует пояснения. В материалах согласительной конференции по функциональным заболеваниям желудочно-кишечного тракта [24], в разделе, посвященном функциональной диспепсии, отмечено, что пациенты с преобладающим симптомом изжоги (жгучая загрудинная боль) не имеют синдрома функциональной диспепсии в соответствии с определением этого состояния и практически во всех случаях страдают от ГЭРБ. Некоторые больные с функциональной диспепсией могут иметь и изжогу, но выраженную гораздо в меньшей степени, чем симптомы диспепсии – дискомфорт или боль в эпигастрии. Таким образом, в этом случае изжога по отношению к диспепсии имеет второстепенное значение. Участники согласительной конференции высказались против выделения так называемого рефлюксоподобного варианта функциональной диспепсии.
Не следует забывать и о существовании функциональной изжоги, выделенной наряду с другими функциональными расстройствами Согласительной конференцией по функциональным заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Диагностическими критериями функциональной изжоги названы: жгучее дискомфортное ощущение или жгучая боль за грудиной; отсутствие патологического гастроэзофагеального рефлюкса, ахалазии и других определенных нарушений моторики пищевода (на протяжении 12 недель, необязательно последовательных, в течение предшествующих 12 месяцев). Лечение этого состояния вряд ли можно считать разработанным: показан эффект ИПП, но он не столь выражен как при ГЭРБ [9]. В практическом здравоохранении дифференциальный диагноз эндоскопически негативной ГЭРБ и функциональной изжоги сопряжен, вероятно, с определенными сложностями: необходимо суточное мониторирование рН, так как только по данным расспроса и эндоскопического исследования установить различие невозможно. Серьезных исследований по этой проблеме на уровне практического здравоохранения не проводилось, и распространенность функциональной изжоги в популяции неизвестна. Поэтому решающим для врача является в этой ситуации использование ингибитора протонной помпы: успешное купирование изжоги, которое мы вправе прогнозировать у подавляющего большинства пролеченных пациентов, будет свидетельствовать в пользу рефлюксной природы симптоматики и обеспечит хорошее самочувствие больным.
Применение короткого курса ингибитора протонной помпы при условии хорошего и быстрого симптоматического ответа расценивается как надежный диагностический тест для подтверждения ГЭРБ. Возможно ли использовать эзомепразол с диагностической целью? Согласно результатам специального исследования, в которое были включены пациенты с изжогой и, соответственно, подозрением на ГЭРБ, чувствительность симптоматического ответа на эзомепразол в дозе 40 мг при сравнении с данными эндоскопии и рН-метрии для подтверждения наличия ГЭРБ составила 79-86% после 5 дней приема препарата. В первые дни назначения эзомепразола показатель чувствительности возрастал, а после 5 дня применения чувствительность не изменялась, что свидетельствует о достаточности такой продолжительности курса пробной терапии в целях подтверждения диагноза ГЭРБ [15].
Принципиальное значение для установления природы и стандартов ведения эндоскопически негативной рефлюксной болезни имеет исследование CHEER [4]. Сравнение эффектов ранитидина (300 мг) и эзомепразола (40 мг) у больных с симптоматической ГЭРБ проводили не только на основании анализа симптомов, но и гистологической картины. После 4 недель лечения полностью удалось купировать изжогу у 47,1% больных на фоне эзомепразола и только у 31,8% - на фоне ранитидина. При повторных морфологических исследованиях было убедительно показано, что при применении эзомепразола более выражены положительные гистологические изменения: уменьшение гиперплазии клеток базального слоя эпителия, укорочение сосочков и сокращение межклеточного расстояния. Одинаковые, стереотипные гистологические изменения, обнаруженные при эрозивном эзофагите и симптоматической (неэрозивной) ГЭРБ, говорят о единых механизмах их патогенеза, что имеет большое значение для развития наших представлений о многообразии рефлюксной болезни.
Таким образом, изжога является кардинальным симптомом ГЭРБ у подавляющего большинства больных. Современная терапия ГЭРБ с использованием ИПП позволяет адекватно контролировать изжогу и улучшать качество жизни пациентов. Одним из наиболее перспективных препаратов в этой области стал эзомепразол.
');){kind=link}
;){kind=link}