В последние годы отмечается рост числа заболеваний органов дыхания, среди которых особое место занимает хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), представляющая значительную медицинскую проблему [1]. ХОБЛ является одним из наиболее распространенных заболеваний и развивается у 4–6 % мужчин и 1–3 % женщин, а в возрасте старше 40 лет этот процент увеличивается и достигает 11,8 % у мужчин и 8,5 % у женщин [2]. Это заболевание отличается высокой смертностью и значительными затратами ресурсов здравоохранения [3]. По данным экспертов
ВОЗ (2004), смертность от ХОБЛ в мире в 2002 г. составила 2,7 млн случаев, а по перспективной оценке, к 2020 г. ХОБЛ займет третье место как причина смерти с показателем в 4,5 млн случаев в год [4].
В нашей стране также наблюдается значительный рост смертности от ХОБЛ, однако истинное ее значение, по всей видимости, у нас недооценивается, поскольку в России показатели смертности в 2–3 раза ниже таковых в США и Европе. То же относится к диагностике ХОБЛ в России: на сегодняшний день у нас зарегистрировано чуть больше 2,4 млн пациентов, страдающих ХОБЛ, но предполагается, что их реальное число может быть в 10–11 раз больше [5].
Давая определение ХОБЛ, следует подчеркнуть, что это хроническое воспалительное заболевание, экологически опосредованное, в развитии которого ведущая роль принадлежит курению и воздействию аэрополютантов (промышленных и бытовых). Заболевание характеризуется частично обратимым, а в дальнейшем необратимым нарушением бронхиальной проходимости, преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и паренхимы легких, формированием эмфиземы. Болезнь отличается неуклонно прогрессирующим характером и
выраженными системными эффектами, которые могут усугублять ее течение [4].
В последние годы системным эффектам ХОБЛ придается все большее значение. Механизмы, лежащие в основе системных проявлений, запускаются курением, гипоксемией, малоподвижным образом жизни и системным воспалением. Воздействие медиаторов воспаления, продуктов оксидативного стресса и, возможно, иных пока еще малоизученных факторов не ограничивается исключительно легочной тканью: они оказывают влияние и на другие органы, а также системы организма.
К основным системным проявлениям ХОБЛ относятся дисфункция скелетных мышц, остеопороз, снижение питательного статуса и, что особенно важно, сердечно-сосудистые нарушения. В первую очередь у пациентов с ХОБЛ поражается скелетная мускулатура, при этом больной теряет мышечную массу. Это приводит к еще большему ограничению при выполнении им физических нагрузок. Пациенты с ХОБЛ имеют сниженную плотность костной ткани и более высокий риск переломов, а присоединение сердечно-сосудистой патологии еще больше ухудшает качество их жизни.
Что касается диагностики этого заболевания, то основным диагностическим критерием ХОБЛ служит функциональный показатель, представляющий собой постбронходилатационное отношение объема форсированного выдоха за первую секунду к форсированной жизненной емкости легких – ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %, по которому (при наличии воздействия на пациента факторов агрессии) ХОБЛ и выделяют из большой группы бронхообструктивных заболеваний.
Показатель ОФВ1 является очень ценным диагностическим инструментом и основным параметром легочной функции у этой категории больных, в первую очередь потому, что установлена значимость ОФВ1 как объективного критерия состояния бронхиальной проходимости и, следовательно, степени выраженности бронхиальной обструкции [4]. По величине ОФВ1 оценивают степень тяжести (стадию) заболевания, по его значению судят о прогрессировании ХОБЛ, определяют риск смерти, дают оценку проводимой лекарственной терапии [6].
Вместе с тем степень обструкции, оцененная по ОФВ1, слабо коррелирует с выраженностью симптомов (т. е. с клиническими проявления заболевания), качеством жизни, связанным со здоровьем. Больные ХОБЛ также различаются по клиническим проявлениям и скорости прогрессирования заболевания. Наблюдение за пациентами показало, что у многих больных с умеренным течением ХОБЛ отмечается
быстрое снижение легочной функции, в то же время у пациентов с тяжелой и очень тяжелой стадиями ХОБЛ активность заболевания не нарастает [7]. Все это создает проблемы при попытке улучшить диагностику ХОБЛ и классификацию ее тяжести [8].
В целом для ХОБЛ характерна значительная гетерогенность клинической картины и прогрессирования заболевания. Показатель ОФВ1 не может полностью описать эту гетерогенность, но в настоящее время другой альтернативы не найдено, хотя идет ее поиск.
С учетом вышеизложенного возникла необходимость ввести понятие фенотипа болезни (MeiLan K. Han, 2010) [9] и попытаться установить его среди больных ХОБЛ при II–IV стадиях заболевания. Исходя из определения фенотипа как совокупности всех свойств и признаков особи на определенной стадии развития, сформировавшихся в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой, MeiLan K. Han и соавт. (2010) дали следующее определение фенотипа ХОБЛ: “Единственный отличительный признак заболевания или их комбинация, которые описывают различия между пациентами ХОБЛ, как они соотносятся с клиническими параметрами (симптомами, обострениями, ответом на терапию, скоростью прогрессирования заболевания или смерти)”.
Поскольку взаимосвязь спирометрических показателей и клинических проявлений слаба, функциональные параметры не могут адекватно отражать социальное значение ХОБЛ или эффективность терапевтических вмешательств, большинство исследователей считают гораздо более важным придавать значение изменению показателей, ориентированных на пациента: симптомов, обострений, переносимости физических нагрузок, качества жизни [7].
Фенотипу отводится чрезвычайно существенная роль. С его помощью открывается возможность классифицировать пациентов ХОБЛ по различным терапевтическим и прогностическим подгруппам, улучшать наше понимание процесса течения болезни. Возможно, с помощью более глубокого фенотипирования ХОБЛ вообще может возникнуть представление о ХОБЛ как о заболевании, объединяющем множество синдромов. Уже в настоящее время хорошо известны два классических фенотипа больных ХОБЛ – эмфизематозный с преобладанием одышки и бронхитический с продуктивным кашлем и рецидивирующими респираторными инфекциями [10], которые можно выделить среди больных ХОБЛ при III и IV стадиях заболевания. Для эмфизематозного типа (таких пациентов называют “розовыми пыхтельщиками”) характерна выраженная легочная гиперинфляция, часто имеется снижение массы тела, преобладает дыхательная недостаточность, легочное сердце развивается в поздние сроки и смерть наступает позднее. При бронхитическом типе (“синие одутловатики”) легочная гиперинфляция выражена слабо, но резко выражена обструкция, легочное сердце развивается раньше, быстро декомпенсируется, и смерть может наступить в среднем возрасте.
Изучение особенностей течения ХОБЛ у женщин [11] позволило выделить следующие особенности течения болезни:
• заболевание имеет более короткий анамнез;
• развивается при меньшем стаже курения;
• протекает с более выраженной одышкой;
• отличается более низкой физической выносливостью;
• имеется меньше сопутствующих заболеваний;
• параметры качества жизни хуже, чем у мужчин;
• более высокая выживаемость.
Все вышеизложенное позволяет выделить и еще один фенотип течения ХОБЛ – “женский пол”. Обсуждается существование и других фенотипов, таких как ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой, болезнь с быстрым прогрессированием, раннее начало ХОБЛ, заболевание с частыми обострениями и “молодые больные”, ХОБЛ и дефицит α1-антитрипсина и др.
В настоящее время проводятся исследования, включающие в т. ч. изучение фенотипов ХОБЛ. В первую очередь к ним относится ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-point), одной из задач которого служит определение клинически значимых фенотипов среди популяций больных ХОБЛ с II–IV стадиями течения (по GOLD – Global Strategy of Chronic Obstructive Lung Disease) и параметров, которые прогнозируют прогрессирование заболевания в течение трех лет у клинически значимых групп пациентов с ХОБЛ [12]. Исследование ECLIPSE продолжается, но уже первые результаты доложены на XX Конгрессе ERS (European Respiratory Society, 2010) и опубликованы в печати [13].
Изучались следующие, потенциально значимые (на современном этапе) особенности фенотипов у больных ХОБЛ:
• частота и тяжесть обострения;
• скорость снижения ОФВ1;
• выраженность бронходилатационного ответа;
• наличие системного воспаления.
Изучение частоты и тяжести обострения в зависимости от стадии ХОБЛ показало стабильность этого показателя. Обострения становятся более частыми и более тяжелыми по мере увеличения тяжести ХОБЛ. Фенотип, имеющий частые обострения, ассоциируется с более плохим качеством жизни этих больных.
Предварительные выводы, касающиеся скорости снижения ОФВ1, показали, что этот показатель отличается выраженной вариабельностью в ответ на проводимое лечение. Отсюда следует, что, будучи маркером тяжести течения ХОБЛ (именно по значениям ОФВ1 происходит классификация
тяжести болезни), ОФВ1 не является маркером активности заболевания. По мнению J. Vestbo и соавт., высказанному в докладе на XX Конгрессе ERS (2010), понятие тяжести ХОБЛ отличается от понятия степени активности процесса. Скорость снижения ОФВ1 не является стойким фенотипическим признаком ХОБЛ, т. к. наряду с падением легочной функции у ряда пациентов не отмечается этого падения, а у некоторых имеет место даже ее улучшение. Изучая выраженность бронходилатационного ответа на большой выборке (1831 больной ХОБЛ), исследователи пришли к заключению, что этот показатель не является стойким маркером ХОБЛ и не может быть признан фенотипической характеристикой заболевания.
Большое место в исследовании ECLIPSE отводится изучению воспаления, потенциальной роли биомаркеров при ХОБЛ. Первые выводы, касающиеся системного воспаления, показали, что его явное наличие определяется не у всех пациентов. Выводы предварительны, т. к. исследование продолжается и роль системного воспаления по-прежнему активно изучается, но первые результаты уже могут внести некоторую смуту в представление о системных проявлениях ХОБЛ.
Выделение отдельных фенотипов ХОБЛ не только позволяет объяснить различные течения заболевания, но и может помочь в выборе наиболее адекватной для каждого пациента терапии, что в свою очередь поможет улучшить качество жизни и прогноз больных ХОБЛ.
