Вступление
Согласно Российским национальным рекомендациям, нозокомиальная (госпитальная, внутрибольничная) пневмония (НП) – это пневмония, развивающаяся через 48 и более часов после госпитализации в отсутствие инкубационного периода на момент поступления больного в стационар. НП, связанная с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), – пневмония, развившаяся не ранее чем через 48 часов от момента интубации и начала проведения ИВЛ в отсутствие признаков легочной инфекции на момент интубации (НП-ИВЛ) [1]. Последние руководства по лечению НП в США и Великобритании выделяют 3 вида НП: госпитальная пневмония (HAP); пневмония, ассоциированная с медицинскими учреждениями (healthcareassociated pneumonia – HCAP), и НП-ИВЛ (VAP). HCAP развивается через 2 и более дней после госпитализации пациентов, у которых была инфекция за последние 90 дней, проживающих в домах престарелых, а также у больных, которые получали антибактериальную терапию (АБТ) внутривенно, и пациентов на гемодиализе [2, 7]. Факторами, способствующими развитию НП в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), являются длительность ИВЛ, реинтубация, профилактическое применение антибиотиков, тяжесть состояния больного, сопутствующие заболевания дыхательной системы, ожоги, нейрохирургические и кардиохирургические операции, травмы, острый респираторный дистресс-синдром, миоплегия, энтеральное питание [1].
НП занимает третье место в структуре всех госпитальных инфекций после инфекций мягких тканей и мочевыводящих путей, составляя 15–18 %. В ОРИТ НП является самой частой среди всех нозокомиальных инфекций [1]. В США НП составляет до 25 % всех бактериальных инфекций в ОРИТ и стоит на 2-м месте по частоте среди всех нозокомиальных инфекций [4]. Смертность при НП колеблется от 30 до 70 %. При НП-ИВЛ летальность составляет 24–50 % и увеличивается при наличии полирезистентной флоры до 76 % [2, 5, 6]. Развитие НП приводит к увеличению длительности стационарного лечения в среднем на 7–9 дней, расходов на АБТ и, следовательно, росту стоимости лечения [7, 8].
Было показано, что уровень летальности зависит от выбора стартового антибактериального режима и времени начала АБТ [9, 10]. Влияние раннего начала АБТ на исход заболевания доказано результатами клинических исследований при различных нозокомиальных инфекциях. Хотя не существует данных проспективных клинических исследований, касающихся изучения взаимосвязи времени назначения АБТ и исходов лечения тяжелых нозокомиальных инфекций (проведение таких исследований является неэтичным), ретроспективный анализ исходов лечения тяжелых инфекций различной локализации неоспоримо свидетельствует о критической важности незамедлительного назначения АБТ пациентам с предполагаемым или установленным диагнозом инфекции. Результаты исследований послужили основанием для включения в международные и национальные клинические руководства по лечению НП и других тяжелых инфекций рекомендаций о незамедлительном назначении АБТ после установления диагноза инфекции или даже при подозрении на ее наличие [54]. Неадекватная АБТ является наиболее значимым фактором риска смертности. Результаты многих клинических исследований доказывают, что назначение неадекватной стартовой терапии приводит к достоверному повышению смертности пациентов с тяжелыми инфекциями (в т. ч. НП) в 1,5–3,0 раза [54]. Рост резистентности возбудителей НП значительно осложняет выбор адекватной эмпирической терапии, а также ухудшает исходы заболевания, ведет к развитию осложнений, пролонгации госпитализации, увеличению стоимости лечения [6, 7, 11, 54]. Адекватная эмпирическая АБТ является необходимым условием, приводящим к снижению смертности, сокращению продолжительности лечения в ОРИТ и стационаре, соответственно, затрат, связанных с лечением; она должна быть начата в максимально ранние сроки после подтверждения диагноза НП и получения материала (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж [БАЛ], кровь и др.) для микробиологического исследования (уровень рекомендаций А) [1, 2, 7].
Место карбапенемов в лечении НП
С учетом сроков развития НП выделяют раннюю НП, возникающую в течение первых пяти дней с момента госпитализации, для которой характерны возбудители, чувствительные к традиционно используемым антибактериальным препаратам; позднюю НП, развивающуюся не ранее пятого дня госпитализации, которая характеризуется высоким риском наличия полирезистентных бактерий и менее благоприятным прогнозом [1]. Для выбора стартовой АБТ имеет значение наличие факторов риска полирезистентных возбудителей: высокие уровни локальной устойчивости возбудителей (в данном ЛПУ или отделении), развитие НП через 5 дней и более от начала госпитализации, прием иммуносупрессоров и/или наличие у пациента иммунодепрессивного состояния, прием антибиотиков за последние 90 дней, стационарное лечение более 2 дней за последние 90 дней, нахождение в доме престарелых, инфузионная терапия в домашних условиях, хронический диализ за последние 30 дней, наличие члена семьи с заболеваниями, вызванными полирезистентными возбудителями [2, 12]. АБТ НП включает раннюю и адекватную эмпирическую терапию в адекватных дозах оптимальной длительности и деэскалацию, основанную на результатах посева и ответа на терапию (правило 4D: drug, dose, duration, de-escalation) [1, 2, 7, 10]. При выборе эмпирической АБТ широкого спектра необходимо учитывать наличие у пациента факторов риска присутствия полирезистентной микрофлоры и локальные данные по резистентности [8].
Этиологическая структура ранней НП с факторами риска полирезистентной микрофлоры или без них близка к таковой при внебольничной пневмонии, поэтому рекомендовано назначение АБП без антисинегнойной и анти-MRSA-активности: антистрептококковые цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), или фторхинолоны (офлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), или пиперациллин/тазобактам, или карбапенем без антисинегнойной активности — эртапенем.
Наиболее частые возбудители поздней НП – Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae (продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра – БЛРС+), Acinetobacter spp., мецитиллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA). Предполагаемые режимы АБТ должны обладать антисинегнойной и антистафилококковой активностью, а также действовать на штаммы энтеробактерий, продуцирующих БЛРС+: цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефтазидим или цефепим), антисинегнойные карбапенемы (меропенем, имипенем, дорипенем) или антисинегнойный β-лактам + ингибитор β-лактамаз (пиперациллин/тазобактам). До получения результатов посевов к терапии может быть добавлен фторхинолон (ципрофлоксацин или левофлоксацин) или аминогликозид для дополнительной активности в отношении устойчивых грамотрицательных бактерий. Если предполагается наличие БЛРС+ или AmpC-β-лактамаз-продуцентов (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacterspp. или Enterobacterspp.), препаратами выбора должны быть карбапенемы. Если есть риск MRSA, необходимо добавить ванкомицин или линезолид [1, 2, 5, 6, 7, 12]. Назначение антисинегнойных карбапенемов (меропенем, дорипенем или имипенем) в качестве стартовой терапии в сочетании с препаратами, активными в отношении MRSA (линезолид, ванкомицин), оправданно в тяжелых случаях НП-ИВЛ, у больных, находящихся в критическом состоянии в результате развития полиорганной недостаточности или септического шока.
Сравнение эффективности применения различных карбапенемов (меропенем, имипенем, дорипенем) при лечении НП
Активность in vitro
Современные практические рекомендации по лечению НП предлагают использование любого из антисинегнойных карбапенемов, подразумевая их одинаковую клиническую эффективность. В то же время исследования антимикробной активности карбапенемов in vitro отчетливо показывают различия между препаратами [13]. Карбапенемы активны в отношении грамотрицательных, грамположительных и анаэробных бактерий. В целом имипенем проявляет большую активность in vitro в отношении чувствительных штаммов грамположительных бактерий, тогда как меропенем демонстрирует большую активность в отношении грамотрицательных бактерий. Эти различия проявляются в связи с большей связывающей способностью меропенема по отношению к пенициллин-связывающим белкам [14–16]. Имипенем и меропенем проявляют активность в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, включая P. Aeruginosa и Acinetobacter spp. Кроме того, они активы в отношении бактерий, продуцирующих AmpC-β-лактамазы, таких как Enterobacter spp., и БЛРС-продуцентов. Несмотря на то что карбапенемы активны в отношении массы бактерий, они слабоактивны в отношении MRSA, Enterococcusfaecium, Stenotrophomonasmaltophiliaи грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих металло-β-лактамазы [8].
В отношении Enterobacteriaceae природная активность меропенема наиболее высока (меропенем > дорипенем >> имипенем), в отношении P. aeruginosa имеется небольшое преимущество дорипенема (дорипенем > меропенем >> имипенем) [13]. Активность дорипенема в отношении грамположительных кокков одинакова с меропенемом или незначительно выше. Дорипенем показал такую же, как меропенем, или слегка большую активность в отношении грамотрицательных бактерий и в 2–4 раза активнее имипенема, включая неферментирующие грамотрицательные бактерии, такие как P. aeruginosa. По данным нескольких исследований N.R. Jones и соавт. (2004–2005), дорипенем был активен в отношении 11 из 49 карбапенем-резистентных штаммов P. aeruginosa (МПК имипенема или меропенема ≥ 16 мкг/мл) [38–40]. Дорипенем продемонстрировал также активность в отношении 5 из 24 карбапенем-резистентных штаммов Acinetobacterspp. при уровне МПК ≤ 4–8 мкг/мл. Дорипенем демонстрирует бактерицидную активность в отношении большинства патогенов и стабильность по отношению к большому числу β-лактамаз, включая БЛРС и AmpC-β-лактамазы. В концентрации ≤ 4 мкг/мл дорипенем подавляет более 99,7 % энтеробактерий, продуцирующих БЛРС и AmpC-ферменты [41]. Как и имипенем, дорипенем обладает постантибиотическим эффектом в отношении P. aeruginosa. В исследованиях in vitro было также показано, что дорипенем по сравнению с меропенемом и имипенемом имеет самый низкий потенциал индукции устойчивых мутантных штаммов P. aeruginosa [42, 43]. Развитие отсроченной устойчивости к дорипенему описано при комбинации дорипенема и аминогликозида [44]. В этом исследовании при монотерапии дорипенемом в течение 7 дней для трех штаммов P. aeruginosa МПК этого антибиотика увеличилась более чем в 8, для 1 штамма – в 2 раза и для двух штаммов МПК осталась на исходном уровне. Однако при добавлении гентамицина – для трех штаммов МПК осталась на исходом, а для трех других увеличилась от 2 до 4 раз. Сравнительные данные об МПК карбапенемов в отношении основных возбудителей представлены в табл. 1.
В исследовании MYSTIC (The Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection Program, 1999–2008) в течение 10 лет производился мониторинг чувствительности возбудителей госпитальных инфекций к меропенему в сравнении с 11 другими антибиотиками широкого спектра. В исследовании приняли участие более 100 центров по всему миру, проанализировано 27 289 штаммов, меропенем постоянно демонстрировал низкий уровень резистентности к нему среди энтеробактерий, причем в течение 2008 г. роста устойчивости не отмечено. Частота выявления продуцирующих карбопенемазу штаммов Klebsiella spp. уменьшилась в 2008 г. по сравнению с 2004–2007 гг. Наибольший рост микробной устойчивости отмечен к фторхинолонам (ципрофлоксацин, левофлокацин). Уровни чувствительности основных возбудителей нозокомиальных инфекций к меропенему, наблюдавшиеся в 2008 г., выглядели следующим образом: P. aeruginosa – 439 штаммов, 85,4 %; Enterobacteriaceae – 1537 штаммов, 97,3 %; MSSA – 460 штаммов, 100,0 %; Streptococcus pneumoniaе – 125 штаммов, 80,2 %; другие стрептококки – 159 штаммов, 90–100 %; Acinetobacterspp. – 127 штаммов, 45,7 % [17].
В исследовании COMPACT (The COMParative Activity of Carbapenem Testing, 2008–2010) сравнивали чувствительность возбудителей тяжелых госпитальных инфекций к дорипенему, имипенему и меропенему. Было изучено 4498 штаммов грамотрицательных патогенов (2171 штамм Pseudomonas spp.) из более чем 80 центров Европы, Ближнего Востока и Африки и 1612 штаммов из Азиатско-Тихоокеанского региона. МПК90 для дорипенема, имипенема и меропенема в отношении всех штаммов составили соответственно 8 > 64 и 32 мг/л. Дорипенем показал самый низкий уровень МПК90 в отношении синегнойной палочки – 16 мг/л по сравнению с имипенемом и меропенемом > 64 мг/л. Энтеробактерии были высокочувствительными ко всем трем карбапенемам, МПК90 для дорипенема, имипенема и меропенема составили 0,06; 0,50 и 0,12 мг/л соответственно. Acinetobacter baumannii был устойчивым ко всем карбапенемам (МПК90 > 64 мг/л), однако к дорипенему были чувствительны 14,9 % штаммов, резистентных к имипенему и меропенему. Таким образом, в отношении грамотрицательных бактерий дорипенем показал более высокую активность, чем имипенем, и сравнимую активность с меропенемом. В отношении P. aeruginosa дорипенем оказался активнее остальных карбапенемов, причем проявлял активность к имипенем- и меропенем-устойчивым штаммам [18].
Активность дорипенема в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий и Aeromonas spp. исследовалась в рамках программы контроля чувствительности к дорипенему (a global Doripenem Surveillance Program) с 2003 по 2007 г. В исследование было включено 14 979 штаммов из различных клиник. Дорипенем (МПК90 – 8–4 мкг/мл) был в 2 раза более активным, чем имипенем (МПК90 > 8–8 мкг/мл) и меропенем (МПК90 > 8–8 мкг/мл) в отношении P. aeruginosa и других Pseudomonas spp. В отношении Acinetobacter spp., включая A. baumannii, имипенем показал несколько большую (в 2 раза) активность, чем другие карбапенемы. Дорипенем, имипенем и меропенем показали одинаковую активность в отношении Aeromonas spp. (98,2–98,8 % при МПК90 ≤ 4 мкг/мл). Таким образом, дорипенем продемонстрировал более высокий потенциал и широкий спектр активности, особенно в отношении P. aeruginosa [19].
Частота выделения неферментирующих грамотрицательных бактерий (НФГБ) и их чувствительность к карбапенемам изучались у больных, проходивших стационарное лечение в Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского (2005–2009). Среди НФГБ P. aeruginosa остается одним из наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций, хотя доля ее в ряду этиологически значимых микроорганизмов существенно снизилась (с 13 в 2005 г. до 4,6 % в 2009-м). P. aeruginosa продолжает оставаться наиболее частым возбудителем НП. На 2-м месте по частоте выделения среди НФГБ стоит Acinetobacterspp., частота выделения которого также снизилась с 7,9 в 2005 г. до 2,6 % в 2009-м. В отношении подавляющего большинства протестированных штаммов наибольшей активностью обладали полимиксин B и карбапенемы (имипенем, меропенем и дорипенем), однако при этом отчетливо прослеживается снижение доли чувствительных к карбапенемам штаммов практически всех изученных НФГБ. По доле чувствительных к имипенему, меропенему и дорипенему нозокомиальных штаммов P. aeruginosa (66,7, 46,6 и 44,7 % соответственно) наименьшей активностью обладал дорипенем. Та же тенденция наблюдалась и в отношении штаммов Acinetobacter spp.: 85,1, 51,2 и 39,2 % чувствительных штамов. Что касается штаммов Burkholderia cepacia, то меропенем и дорипенем были эквивалентны в отношении этого микроорганизма – по 50 % чувствительных штаммов. Большей активностью дорипенем обладал по сравнению с меропенемом лишь в отношении штаммов Ochrobactrum anthropi (75 и 57,1 % чувствительных штаммов соответственно). Все три карбапенема не были активными в отношении Stenotrophomonas maltophilia [20].
Клиническая эффективность
Имипенем. За последние 15 лет проведено несколько рандомизированных проспективных многоцентровых исследований эффективности применения имипенема при НП в дозе 500–1000 мг каждые 6–8 часов [21–27]. Имипенем сравнивался в них с цефепимом, пиперациллином/тазобактамом, цефтазидимом, ципрофлоксацином, левофлоксацином. Имипенем назначался как монотерапия или в комбинации с аминоглокозидом или ванкомицином при лечении инфекций, вызванных P. aeruginosa или метициллинрезистентным S. aureus. Клиническая эффективность была одинаковой у имипенема и препаратов сравнения, варьируясь в пределах от 56 до 81 % и от 58 до 84 % соответственно. Бактериологическая эрадикация в группах сравнения также была одинаковой (50–76 % и 46–75 % соответственно). Не было найдено различий в развитии резистентности P. aeruginosa в процессе лечения между группами имипенема и препаратов сравнения (21–59 % и 10–35 % соответственно). Эти исследования показали оправданность применения имипенема в качестве препарата выбора при эмпирической терапии НП. Однако остается неясным, предотвратит ли применение имипенема в комбинации с аминогликозидами или другими антисинегнойными препаратами развитие устойчивости к имипенему при инфекциях, вызванных P. aeruginosa?
Меропенем. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях сравнивалась клиническая и бактериологическая эффективность меропенема и имипенема в лечении НП, причем статистически значимых различий найдено не было [28, 29]. В этих исследованиях клиническая эффективность при НП составляла 75–91 % в группе меропенема и 75 % в группе имипенема. Бактериологическая эрадикация достигала 48–76 % в группе меропенема и 52–76 % в группе имипенема. Уровень суперинфекции был одинаковым для обоих препаратов. Схожие уровни клинической и бактериологической эффективности наблюдались в открытых несравнительных исследованиях меропенема при НП, включая НП-ИВЛ [30–32]. В нескольких рандомизированных многоцентровых проспективных исследованиях оценивалась и сравнивалась эффективность меропенема и комбинированной терапии при НП [33–36], причем были показаны значимые преимущества в эффективности меропенема по сравнению с комбинацией цефтазидим + аминогликозид.
Дорипенем. Это новый карбапенем, зарегистрированный в России в 2008 г. для лечения НП (включая НП-ИВЛ), интраабдоминальных инфекций и инфекций мочевыводящих путей. Дорипенем отличается большей стабильностью при комнатной температуре, что позволяет использовать пролонгированную 4-часовую инфузию для лечения НП и поддерживать концентрации дорипенема выше МПК в отношении возбудителей со сниженной чувствительностью к этому препарату. Это свойство дорипенема является важным преимуществом по сравнению с другими карбапенемами [37–39, 47].
В настоящее время опубликованы результаты двух крупных рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность дорипенема и других антибактериальных препаратов в лечении НП и НП-ИВЛ [45, 46].
A. Rea-Neto и соавт. (2008) сравнивали эффективность дорипенема с пиперациллином/тазобактамом в лечении НП. По дизайну это исследование было открытым проспективным многоцентровым рандомизированным III фазы. В него были включены 448 взрослых пациентов с диагнозом НП или ранней НП-ИВЛ (менее 5 дней ИВЛ). Стратификация пациентов проводилась по наличию/отсутствию ИВЛ, тяжести заболевания. Пациенты рандомизировались к получению либо дорипенема внутривенно в течение часа в дозе 500 мг каждые 8 часов, либо пиперациллина/тазобактама внутривенно в течение 30 минут в дозе 4,5 г каждые 6 часов. Пациенты могли переводиться на терапию левофлоксацином внутрь в дозе 750 мг/сут после ≥ 72 часов терапии парентеральным антибиотиком, в случае выявления P. aeruginosa допускалось добавление к лечению аминогликозида. Максимальная продолжительность АБТ в данном исследовании составила от 7 до 14 дней. Критерием эффективности была частота клинического выздоровления, которая оценивалась через 7–14 дней после окончания терапии, при этом не было отмечено статистически значимых различий в сравниваемых группах (дорипенем – 81,3 %, пиперациллин/тазобактам – 79,8 %). Резистентность возбудителей к дорипенему отмечалась реже, чем к пиперациллину/тазобактаму (P. aeruginosa – 7,7 и 27 % соответственно, K. рneumoniae – 0 и 44 % соответственно). Благоприятная частота микробиологического исхода в отношении грамотрицательных возбудителей была выше в группе дорипенема, однако различия не были статистически значимыми. Оба препарата характеризовались хорошей переносимостью, частота нежелательных явлений составила 16,1 % в группе дорипенема и 17,6 % – в группе пиперациллина/тазобактама. Ограничениями исследования были открытый дизайн, низкая частота монотерапии (дополнительное использование аминогликозидов, необходимое в случае предполагаемой инфекции, вызванной P. aeruginosa) и исключение большинства пациентов в критическом состоянии, а также иммунокомпрометированных лиц. Таким образом, показана клиническая и микробиологическая эффективность дорипенема в лечении НП и ранней ПН-ИВЛ [45].
В другом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (J. Chastre и соавт., 2008) сравнивались эффективность и безопасность дорипенема и имипенема в лечении НП-ИВЛ [46]. В исследование был включен 531 пациент, находившийся в ОРИТ с установленным диагнозом НП-ИВЛ. Пациенты были стратифицированы в соответствии с длительностью ИВЛ и тяжестью состояния по APACHEII. В исследуемой группе пациенты получали дорипенем 500 мг каждые 8 часов в виде продленной 4-часовой инфузии, в группе сравнения больным назначали имипенем 500–1000 мг каждые 8 часов в виде 30- или 60-минутной инфузии. Продолжительность лечения составила 7–14 дней. Частота клинического выздоровления в конце лечения составила 68,3 % для дорипенема и 64,2 % для имипенема. У пациентов с НП, вызванной P. aeruginosa, уровни клинического выздоровления составили 80 % в группе дорипенема и 42,9 % в группе имипенема. Бактериологическая эрадикация составила 65 % для дорипенема и 35,7 % для имипенема (все различия статистически не достоверны). Резистентность P. aeruginosa к дорипенему отмечалась реже, чем к имипенему: 5 из 28 (18 %) штаммов P. aeruginosa были исходно устойчивыми к дорипенему или приобрели резистентность во время лечения (МПК > 8 мг), 16 из 25 (64 %) штаммов были резистентными к имипенему (p = 0,001). Не было отмечено статистически значимых различий в уровне смертности. Частота выздоровления была выше в группе дорипенема у пациентов с высокими баллами APACHEII и у более пожилых больных. Таким образом, показано, что дорипенем не менее эффективен, чем имипенем, в лечении НП-ИВЛ, при этом резистентность P. aeruginosa статистически значимо ниже для дорипенема.
Сравнительных исследований дорипенема с меропенемом в лечении НП найдено не было. Однако крупные рандомизированные исследования по сравнению эффективности дорипенема и меропенема в лечении тяжелых нозокомиальных интраабдоминальных инфекций не показали различий в клинической эффективности [48, 49]. Клинических исследований, в которых бы сравнивались все три карбапенема (дорипенем, меропенем, имипенем) в лечении НП, найдено не было.
Фармакоэкономическая оценка
Исследования по фармакоэкономической оценке эффективности различных карбапенемов были основаны на результатах рандомизированных клинических исследований, описанных выше [45, 46].
В исследовании S. Merchant и соавт., 2008 [50], изучали затраты на лечение НП-ИВЛ (с точки зрения стационара) при использовании дорипенема и имипенема. Сравнивали длительность стационарного лечения, нахождения в ОРИТ и проведения ИВЛ. Медиана длительности стационарного лечения была меньше в группе дорипенема (22 дня), чем в группе имипенема (27 дней; p = 0,010). Медиана длительности ИВЛ было значительно ниже для дорипенема (7 против 10 дней; р = 0,034). Медиана нахождения в ОРИТ не различалась между группами (12 против 13 дней; табл. 2). Уровни клинического выздоровления и смертности между группами не различались. Сходные данные получены в исследовании L.J. McGarry (2010) [52].
T. Kongnakorn и соавт., 2010 [51], также сравнивали экономические аспекты применения дорипенема и имипенема в лечении НП. На основании клинических исследований была разработана фармакоэкономическая модель, включившая 10 тыс. пациентов. Оценивали ответ на терапию, смертность, длительность стационарного лечения и нахождения в ОРИТ, длительность ИВЛ, частоту развития устойчивости P. aeruginosa. В группе дорипенема затраты были меньше в среднем на 7000 долл. США на пациента по сравнению с имипенемом – на 95 % за счет сокращения длительности стационарного лечения. Кроме того, к дорипенему на 52 % была меньше частота развития устойчивости P. aeruginosa. Эти результаты показывают, что применение дорипенема имеет фармакоэкономические преимущества перед имипенемом при лечении НП и НП-ИВЛ.
В Российском фармакоэкономическом исследовании (Ю.Б. Белоусов и соавт., 2008) сравнивали дорипенем с имипенемом и меропенемом в лечении НП-ИВЛ [53]. Фармакэкономический анализ проведен с использованием метода минимизации затрат, на основании данных зарубежных рандомизированных клинических исследований.
Выявлены следующие фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с меропенемом: в зависимости от цен на лекарственные препараты в регионах, суммарные затраты на лечение в группе дорипенема в 1,2–1,4 раза ниже, чем затраты на лечение пациентов в группе меропенема (табл. 3), что выражается в экономии от 1,7 до 3,5 млн руб. на 100 пролеченных пациентов независимо от региональных различий стоимости меропенема. Экономия на лечении пациентов дорипенемом обусловлена разницей в затратах на следующие статьи расходов: применение дорипенема позволяет сократить расходы на закупку основных антибактериальных препаратов в 1,4–1,9 раза, что выражается в экономии от 1,3 до 3,1 млн руб. на 100 пролеченных пациентов; применение дорипенема позволяет сократить расходы на госпитализацию пациентов на 9,2 % за счет сокращения длительности госпитализации, что составляет 481 841 руб. в расчете на 100 пациентов.
Фармакоэкономические преимущества дорипенема по сравнению с имипенемом/циластатином (табл. 3): при проведении анализа с использованием цен госпитальных закупок некоторых регионов, а также средней цены дистрибьютора на имипенем/циластатин показано, что стоимость лечения НП-ИВЛ дорипенемом незначительно выше стоимости лечения имипенемом/циластатином. Однако полученные данные в значительной степени зависят от стоимости имипенема. В частности, в тех регионах, где стоимость имипенема составляла 800 руб. за упаковку, применение дорипенема является менее затратным за счет более низкой стоимости сопутствующей антибактериальной терапии и госпитализации, с одной стороны, и практически сопоставимой стоимости основной АБТ, с другой. Возможная дополнительная стоимость лечения дорипенемом в сравнении с имипенемом/циластатином в размере около 4300 руб. на одного пациента является обоснованной ввиду высокой клинической эффективности дорипенема и низкой степени развития резистентности к лечению.
Результаты исследования показывают, что по сравнению с меропенемом применение дорипенема при лечении НП-ИВП является фармакоэкономически эффективным за счет более низкой стоимости основной АБТ и затрат на госпитализацию. Данный эффект является устойчивым независимо от региональных различий стоимости упаковки меропенема. Применение дорипенема в сравнении с имипенемом/циластатином является клинически и фармакоэкономически обоснованным независимо от региональных различий стоимости упаковки имипенема. В случае более низкой стоимости упаковки имипенема дополнительная стоимость лечения при применении дорипенема минимальна и обосновывается низким риском развития резистентности к лечению дорипенемом; в случае более высокой стоимости упаковки имипенема применение его по сравнению с дорипенемом приводит к дополнительным затратам на сопутствующую АБТ и госпитализацию пациентов.
Заключение
Все современные руководства по лечению НП (отечественные и зарубежные) рекомендуют все три антисинегнойных карбапенема в качестве препаратов первого ряда, подразумевая их одинаковую эффективность. Действительно, значимых различий в клинической и бактериологической эффективности меропенема, имипенема и дорипенема установлено не было. Однако, по данным исследований in vitro, дорипенем имеет преимущества: у него выше активность в отношении P. aeruginosa, штаммов, устойчивых к другим карбапенемам, к нему реже развивается резистентность. Кроме того, в нескольких исследованиях показаны фармакоэкономические преимущества применения дорипенема перед имипенемом и меропенемом. К сожалению, количество исследований в этой области ограниченно, особенно в РФ. Таким образом, вопрос выбора наиболее клинически и экономически эффективного карбапенема при лечении НП остается открытым.
