ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Современные рекомендации по антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии в ОРИТ на основании многоцентрового мониторинга возбудителей и резистентности в лечебно-профилактических учреждениях России

М.П. Суворова (1), С.В. Яковлев (1), Е.Е. Басин (2), В.А. Багин (3), О.Н. Барканова (4), Е.В. Елисеева (5), С.В. Ковеленов (6), Н.В. Кондратенко (7), Т.А. Николаева (8), О.Е. Овчинникова (9), Ш.Х. Палютин (10), У.С. Портнягина (11), А.А. Рог (12), И.Я. Токарева (13), Б.В. Трапезникова (14)

(1) ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва (2) ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского» МЗ Краснодарского края, Краснодар (3) МАУ «Городская клиническая больница № 40», Екатеринбург (4) УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Волгоград (5) ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток (6) ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», Ульяновск (7) ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского Департамента здравоохранения города Москвы», Москва (8) ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 5», Тольятти (9) КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Барнаул (10) ГУЗ ЯО «Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Соловьева», Ярославль (11) ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 2», Якутск (12) ГБУЗ «Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы», Москва (13) ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения города Москвы», Москва (14) БУ «Сургутская окружная клиническая больница», Сургут
В многоцентровом исследовании изучена чувствительность клинически значимых возбудителей нозокомиальной пневмонии (НП) и НП, связанной с искусственной вентиляцией легких, в 18 ОРИТ, выделенных из нижних дыхательных путей (бронхоальвеолярный лаваж, аспират трахеи) в 2006 г. и 2012 г. Интерпретация чувствительности в оба периода проведена в соответствии с критериями CLSI (США) и МУК 2004 г. (РФ). Всего во всех клинических центрах из нижних дыхательных путей в 2006 г. и 2012 г. было выделено 2133 и 5055 клинически значимых штаммов микроорганизмов, причем в оба периода доминировали грамотрицательные микроорганизмы (около 80%). Соотношение грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов в сравниваемые периоды существенно не изменилось. В настоящее время в этиологической структуре НП доминируют 4 микроорганизма – Klebsiellaspp. и Acinetobacterspp. (по 24%), Pseudomonasaeruginosa (16,2%) и Staphylococcusaureus (14,5%). Частота MRSA уменьшилась с 2006 по 2012 г. с 60,7 до 42%. Все грамотрицательные возбудители НП характеризовались высокой устойчивостью к цефалоспоринам и фторхинолонам. В 2012 г. по сравнению с 2006-м отмечено существенное увеличение частоты резистентности Klebsiellaspp., Escherichiacoli и Acinetobacterspp. к карбапенемам соответственно – с 1 до 10%, с 0 до 3–4%, с 8–12 до 61–78%. Наименьшая устойчивость указанных микроорганизмов наблюдалась ктигециклину.

Ключевые слова

нозокомиальная пневмония
пневмония в ОРИТ
антибиотикорезистентность
полирезистентные бактерии
карбапенемы
тигециклин

Нозокомиальная пневмония (НП) – одна из наиболее частых инфекций в стационаре и самой частой у больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Клинические последствия НП значимы, особенно для больных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). НП, связанная с ИВЛ (НПивл), в настоящее время служит ведущей причиной смертности больных в ОРИТ, при этом цифры атрибутивной летальности достаточно высоки – от 25 до 70% [1–3].

НП и НПивл составляют около 15% от всех инфекций в ЛПУ, вызванных оказанием медицинской помощи, и 25% от инфекций в ОРИТ [4]. Среди факторов риска развития НПивл выделяют длительность ИВЛ, реинтубацию, профилактическое применение антибиотиков, тяжесть состояния больного, сопутствующие заболевания дыхательной системы, ожоги, травмы, острый респираторный дистресс-синдром и др. [1].

По данным российского многоцентрового исследования ЭРГИНИ, проведенного в 2013 г. в 32 стационарах 18 городов РФ [5], распространенность нозокомиальных инфекций в ЛПУ составила в среднем 7,61% (95% ДИ – 6,81; 8,50%), при этом наиболее частой локализацией были нижние дыхательные пути – 39,6% (НП – 20,5%, НПивл – 12,6%, трахеобронхит – 6,5%). В ОРИТ распространенность нозокомиальных инфекций была наибольшей среди разных отделений ЛПУ – 27,6%, причем половина из них была связана с нижними дыхательными путями; наиболее частыми инфекциями в ОРИТ были НПивл (25,0%) и НП (20,2%).

Возбудители НП и НПивл могут быть эндогенного происхождения – главным образом кишечная микрофлора человека (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., другие энтеробактерии), а также экзогенного в результате переноса от других пациентов, с рук медперсонала; из окружающей среды (наиболее характерно для стафилококков, синегнойной палочки, ацинетобактерий). Нозокомиальные штаммы микроорганизмов в ОРИТ традиционно характеризуются множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам (АБП) Escherichia, что затрудняет выбор адекватного режима терапии. Проблему усугубляет широко распространенная практика профилактического назначения антибиотиков пациентам в ОРИТ, находящимся на ИВЛ, что способствует селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов к большинству антибиотиков, в т.ч. резервных.

За последние годы наибольшую тревогу вызывает появление и распространение в ОРИТ многих стационаров энтеробактерий (прежде всего Klebsiella spp., E.coli) и ацинетобактерий, продуцирующих карбапенемазы и устойчивых к карбапенемовым антибиотикам. Сложности лечения таких инфекций объясняются следующим: эти микроорганизмы наряду с карбапенемами характеризуются устойчивостью практически ко всем другим АБП, т.е. панрезистентные.

Ситуация с антибиотикорезистентностью в ОРИТ может изменяться достаточно быстро, что требует постоянного мониторинга микрофлоры в ОРИТ и ее чувствительности для быстрого принятия решения о модификации режимов эмпирической антибактериальной терапии.

Целью настоящего многоцентрового исследования было изучить динамику этиологической структуры инфекций нижних дыхательных путей в ОРИТ и антибиотикорезистентность клинически значимых возбудителей НП и НПивл с 2006 по 2012 г. для выработки адекватных рекомендаций эмпирического назначения антибиотиков.

Материал и методы

Дизайн исследования: многоцентровое, ретроспективное, микробиологическое.

Проанализирована чувствительность к антибиотикам всех выделенных из нижних дыхательных путей изолятов в 18 ОРИТ общего профиля из 12 городов России в 2006 г. и 2012 г. (Барнаул, Владивосток, Волгоград, Екатеринбург, Казань, Краснодар, Москва, Сургут, Тольятти, Ульяновск, Якутск, Ярославль). В исследование не включали специализированные ОРИТ (неонатологические, гематологические, кардиологические, онкологические) из-за особенностей этиологической структуры возбудителей в этих отделениях.

В анализ включены только клинически значимые возбудители инфекций нижних дыхательных путей, полученные инвазивными или полуинвазивными методами (бронхоальвеолярный лаваж, аспират трахеи). Во всех центрах для идентификации микробов и определения чувствительности использованы автоматизированные системы и диско-диффузионный метод. Интерпретация чувствительности в оба периода проведена в соответствии с критериями CLSI (США) и МУК 2004 г. (РФ).

Результаты и обсуждение

Всего во всех клинических центрах из нижних дыхательных путей в 2006-м и 2012 г. было выделено 2133 и 5055 клинически значимых штаммов микроорганизмов, причем в оба периода доминировали грамотрицательные микроорганизмы (около 80%). Соотношение грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов в сравниваемые периоды существенно не изменилось (табл. 1).

Среди грамположительных микроорганизмов доминировал золотистый стафилококк, хотя его доля в этиологической структуре пневмонии с 2006 по 2012 г. немного уменьшилась – с 18,4 до 14,5% (табл. 2).

Среди грамотрицательных микроорганизмов доминировали три – клебсиелла, ацинетобактерии и синегнойная палочка, хотя их соотношение в сравниваемые периоды изменилось. Значение P. aeruginosa в этиологии НП за 6 лет существенно уменьшилось – с 25 до 16%, в то время как два других – Klebsiella spp. и Acinetobacter spp. – увеличили свою долю в этиологической структуре примерно на 35% каждый.

В настоящее время в этиологической структуре нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей в ОРИТ лидируют два возбудителя – Klebsiella spp. и Acinetobacter spp. (по 24%), далее идут P. aeruginosa и S. aureus (примерно по 15%), доля остальных микроорганизмов существенно меньше.

Заметная динамика отмечена в чувствительности возбудителей инфекций нижних дыхательных путей. Так, среди S. aureus достоверно увеличилась чувствительность ко многим антибиотикам, прежде всего к оксациллину: частота MRSA уменьшилась с 2006 по 2012 г. на 1/3, с 60,7 – до 42%. Также наблюдается увеличение частоты чувствительных штаммов к альтернативным антистафилококковым средствам – рифампину, клиндамицину, ципрофлоксацину и левофлоксацину (табл. 3). Традиционно продолжают регистрироваться лишь отдельные штаммы стафилококка со сниженной чувствительностью к ванкомицину (<1%), устойчивых к линезолиду штаммов не наблюдалось.

Наиболее драматические изменения в антибиотикорезистентности отмечены среди грамотрицательных бактерий. Отмечено снижение чувствительности ведущих возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей практически ко всем АБП (табл. 4).

Среди энтеробактерий в ОРИТ РФ традиционно широко распространены штаммы с низкой чувствительностью к цефалоспоринам III–IV поколений за счет продукции различных β-лактамаз, прежде всего β-лактамаз расширенного спектра – процент нечувствительных штаммов Klebsiella spp. приближается к 100%, а E. coli и других Enterobacteriaceae стабильно превышает 50%. Также высокий уровень устойчивости энтеробактерий отмечен к ципрофлоксацину и ампициллин/сульбактаму. Неприятной тенденцией служит снижение чувствительности E. coli и Klebsiella spp. к цефоперазон/сульбактаму, который в течение последних лет рассматривался как надежная альтернатива карбапенемам при эмпирической терапии НП. Положительной тенденцией на этом фоне является улучшение чувствительности энтеробактерий к амикацину, однако этот антибиотик не служит надежным средством терапии НП и НПивл, по крайней мере в монотерапии.

Неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы (Acinetobacter spp., P. aeruginosa) традиционно характеризуются низкой чувствительностью к цефалоспоринам III–IV поколений, фторхинолонам и аминогликозидам. Наряду с этим настораживает факт роста устойчивости ацинетобактерий к сульбактаму (входящему в состав комбинированных АБП), причем процент нечувствительных штаммов к ампициллин/сульбактаму и цефоперазон/сульбактаму в 2012 г. достиг 80 и 50% соответственно, что делает сомнительным эффективное применение этих антибиотиков.

Наиболее тревожным фактом, отмеченным в данном исследовании, является распространение среди возбудителей НП грамотрицательных микроорганизмов, устойчивых к карбапенемам. Если среди P. aeruginosa устойчивость к карбапенемам получила распространение достаточно давно, то появление устойчивости к карбапенемам среди энтеро- и ацинетобактерий – относительно новое явление. Среди Klebsiella spp. и E. coli доля устойчивых к карбапенемам штаммов за 6 лет увеличилась с 1–2 до 10% и с 0 до 3–4% соответственно. Еще больший прирост устойчивости отмечен к эртапенему, особенно среди Klebsiella spp. еще более драматично увеличилась устойчивость ацинетобактерий к карбапенемам: за 6 лет доля не чувствительных к имипенему и меропенему штаммов Acinetobacter spp. увеличилась в 6–7 раз и в 2012 г. составила 61 и 78% соответственно.

Устойчивость энтеробактерий к карбапенемам опосредуется различными механизмами, наибольшее клиническое значение имеют различные β-лактамазы (карбапенемазы), относящиеся к классам А, В и D. Среди Klebsiella spp. в ОРИТ стационаров РФ наибольшее распространение получили карбапенемазы класса D (OXA–48), однако стали регистрироваться и другие карбапенемазы – KPC-2 и металло-βлактамазы: NDM-1 и VIM-4 [6]. Среди Acinetobacter spp. широко распространены карбапенемазы класса D (OXA).

Наименьшая устойчивость Klebsiella spp., E. coli и Acinetobacter spp. в 2012 г. отмечена к тигециклину – соответственно 4,8, 5,0 и 6,4%.

Отмеченные тенденции в распространении антибиотикорезистентности среди основных возбудителей НП и НПивл требуют пересмотра рекомендаций по эмпирической антибактериальной терапии этих инфекций. Относительно недавние рекомендации по возможности лечения НП и НПивл цефалоспоринами III–IV поколений и фторхинолонами [1] должны быть критически пересмотрены из-за практически полной нечувствительности основных возбудителей НП к этим антибиотикам.

В результате снижения роли MRSA в этиологической структуре НП и НПивл (не выше 7%), назначение анти-MRSA антибиотика (линезолид или ванкомицин) в эмпирическом деэскалационном режиме антибактериальной терапии больше не строго обязательно, что позволяет в большей степени сосредоточиться на преодолении полирезистентных грамотрицательных возбудителей. Это может быть достигнуто за счет более активного использования на стартовом этапе терапии комбинированных режимов антибактериальной терапии и оптимизации режима дозирования АБП.

Прежде всего следует отметить, что карбапенемы уже не такие же надежные средства эмпирической терапии НП, какими они были еще 5–10 лет назад, в результате увеличивающего распространения устойчивости к ним среди практически всех грамотрицательных бактерий. Реальной альтернативой карбапенемам в эмпирической терапии мог бы стать тигециклин, однако имеется существенный лимитирующий факт в использовании этого антибиотика – НП и НПивл не являются разрешенным показанием к назначению тигециклина, согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению. Поэтому любое назначение тигециклина при НП будет трактоваться как «off–label». В то же время применения тигециклина при НП и НПивл не избежать, по крайней мере в комбинации с другими антибиотиками или в повышенной дозе (200 мг/сут), учитывая современную ситуацию с антибиотикорезистентностью возбудителей к большинству АБП (табл. 4), тем более в случае выделения микроорганизмов, устойчивых ко всем другим антибиотикам [7–8]. Поскольку большинство карбапенемаз-продуцирующих энтеробактерий в РФ сохраняют чувствительность к тигециклину [6], этот очень важный вопрос требует решения не только на медицинском, но и на административном уровне.

В случаях устойчивости энтеробактерий к карбапенемам за счет продукции наиболее распространенных в ЛПУ РФ карбапенемаз класса D (OXA–48), уровень устойчивости может быть не очень высоким (МПК в пределах 2–16 мкг/мл), что позволяет ожидать клинический эффект при применении карбапенемов в максимальных дозах (меропенем 6 г/сут, имипенем 4 г/сут), причем каждая доза должна вводиться продленной в виде 3-часовой инфузии, что повышает вероятность достижения фармакодинамической цели и киллинга даже слабочувствительных бактерий. Кроме того, карбапенемазы классов А и D обычно чувствительны к ингибиторам β-лактамаз, поэтому комбинированное назначение карбапенема с ингибитором (цефоперазон/сульбактам, ампициллин/сульбактам) выглядит перспективным.

В случае продукции энтеро- или ацинетобактериями металло-β-лактамаз (NDM-1 и др.) наблюдается более высокий уровень устойчивости к карбапенемам (МПК>16 мкг/мл), что делает маловероятным эффект при назначении карбапенемов, в т.ч. с ингибиторами β-лактамаз, т.к. металлоэнзимы не чувствительны к последним. В этих ситуациях обсуждаются различные варианты комбинаций антибиотиков (тигециклин, полимиксин В, полимиксин Е, фосфомицин, аминогликозид и др.), однако надежные режимы антибактериальной терапии пока не определены [9–10]. В нашем исследовании не изучена чувствительность к полимиксинам. Литературные данные свидетельствуют о низком уровне устойчивости к полимиксинам грамотрицательных бактерий, в т.ч. устойчивых к карбапенемам, однако клиническая эффективность полимиксинов при НПивл в монотерапии (в рекомендуемых дозах) невысокая (<50%), в т.ч. при ингаляционном применении колистина [11–12].

Заключение

Проведенное многоцентровое исследование в ОРИТ показало значительный рост частоты выделения из нижних дыхательных путей полирезистентных возбудителей НП и НПивл в 2012 г. по сравнению с 2006 г. Наибольшую проблему для эффективной антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей представляют широко распространенные в ОРИТ энтеро- и ацинетобактерии, устойчивые к карбапенемам. Эти данные требуют пересмотра рекомендаций по эмпирической терапии НП и НПивл с более широким использованием уже в 1-й линии терапии комбинированных режимов антибиотикотерапии на основе тигециклина, полимиксинов, карбапенемов и ингибиторов β-лактамаз.

Список литературы

  1. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации. Под ред. А.Г. Чучалина, Б.Р. Гельфанда. М.: ООО Компания Боргес, 2009. 90 с.
  2. Papazian L., Bregeon F., Thirion X., Gregoire R., Saux P., Denis J.P., Perin G., Charrel J., Dumon J.F., Affray J.P., Gouin F. Effect of ventilator–associated pneumonia on mortality and morbidity. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996;154(1):91–7.
  3. Heyland D.K., Cook D.J., Grifith L., Keenan S.P., Brun-Buisson C. The attributable morbidity and mortality of ventilator–associated pneumonia in the critically ill patient. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999;159(4 Pt1):1249–56.
  4. Magill S.S., Hellinger W., Cohen J., Kay R., Bailey C., Boland B., Carey D., de Guzman J., Dominguez K., Edwards J., Goraczewski L., Horan T., Miller M., Phelps M., Saltford R., Seibert J., Smith B., Starling P., Viergutz B., Walsh K., Rathore M., Guzman N., Fridkin S. Prevalence of health-care associated pneumonia in acute care hospitals in Jacksonville, Florida. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2012;33:283–91.
  5. Yakovlev S.V., Beloborodov V.B., Suvorova M.P., Rudnov V.A., Rog A.A.; ERGINI Study Group. Multicentre Study of the Prevalence and Clinical Value of Hospital-Acquired Infections in Emergency Hospitals of Russia
  6. Агеевец В.А., Партина И.В., Лисицына Е.С., Батыршин И.М., Попенко Л.Н., Шляпников С.А., Ильина Е.Н., Сидоренко С.В. Чувствительность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, к антибиотикам различных групп. Антибиотики и химиотерапия. 2013;58(3–4):3–6.
  7. Falagas M.E., Vardakas K.Z., Tsiveriotis K.P., Triarides N.A., Tansarli G.S. Effectiveness and safety of high-dose tigecycline-containing regimes for the treatment of severe bacterial infections. Int. J. Antimicrob. Agents. 2014;44:1–7.
  8. Heizmann W.R., Löschmann P.A., Eckmann C., von Eiff C., Bodmann K.F., Petrik C. Clinical efficacy of tigecycline used as monotherapy or in combination regimens for complicated infections with documented involvement of multiresistant bacteria. Infection. 2015;43(1):37–43.
  9. Zavascki A.P., Bulitta J.B., Landersdorfer K.B. Combination therapy for carbapenem-resistant Gram-negative bacteria. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2013;11(12):1333–53.
  10. Lee C–S., Doi Y. Therapy of infections due to carbapenem–resistant gram–negative pathogens. Infect Chemother. 2014;46(3):149–64.
  11. Hirsch E.B., Tam V.H. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an emerging case of multi–drug resistant infection. J. Antimicrob. Chemother. 2010;1119–25.
  12. Ah Y-M., Kim A-J., Lee J-Y. Colistin resistance in Klebsiella pneumoniae. Int. J. Antimicrob. Agents. 2014;44:8–15.

Об авторах / Для корреспонденции

М.П. Cуворова – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»Минздрава России; e-mail: margarita–suv@yandex.ru
С.В. Яковлев – д.м.н., проф. кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова»Минздрава России; e-mail: antimicrob@yandex.ru
Е.Е. Басин – ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского» МЗ Краснодарского края, Краснодар
В.А. Багин – МАУ «Городская клиническая больница № 40», Екатеринбург
О.Н. Барканова – УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Волгоград
Е.В. Елисеева – ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Владивосток
С.В. Ковеленов – ГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница», Ульяновск
Н.В. Кондратенко – ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗ города Москвы», Москва
Т.А. Николаева – ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 5», Тольятти
О.Е. Овчинникова – КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Барнаул
Ш.Х. Палюти – ГУЗ ЯО «Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Соловьева», Ярославль
У.С. Портнягина – ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 2», Якутск
А.А. Рог – ГБУЗ «Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова ДЗ города Москвы», Москва
И.Я. Токарева – ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗ города Москвы», Москва
Б.В. Трапезникова–БУ «Сургутская окружная клиническая больница», Сургут

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.