В 1948 г. произошло событие, которое ретроспективно можно оценить как одно из основополагающих в истории кардиологии: Ahlquist R. впервые описал альфа- и и бета-адренорецепторы. Еще через 10 лет Powell C.E. синтезировал первый препарат из группы бета-адреноблокаторов – пропранолол.
О неизменно высоком интересе к данной группе препаратов свидетельствует большое количество многоцентровых проспективных исследований, в которых они были задействованы.
В 1980-е гг. изучалась роль бета-адреноблокаторов при лечении больных в раннем постинфарктном периоде. В исследовании GMT (Goteborg Metoprolol Trial, 1981 г.) было показано, что назначение метопролола больным через 48 часов после развития инфаркта миокарда (ИМ) снижает общую смертность в данной группе на 36 %, а также частоту развития фибрилляции желудочков и способствует уменьшению зоны инфаркта. Исследование HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol trial, 1986 г.), в ходе которого пациентам в течение первых 12 часов с момента начала ИМ назначались метопролол, нифедипин или плацебо, было досрочно прекращено по этическим соображениям, так как в группе метопролола риск дальнейшего развития ИМ был существенно ниже.
Параллельно с этим проводилось сравнительное изучение эффективности бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией (АГ). В 1985 г. в исследовании HAPPHY (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension trial) было показано, что на фоне лечения
бета-адреноблокаторами (атенолол, метопролол) в сравнении с диуретиками снижаются общая заболеваемость ИБС (на 21 %), смертность от ИБС (на 27 %) и общая смертность (на 18 %). Также было отмечено, что бета-адреноблокаторы достоверно снижают риск развития инсульта (на 30–40 %) во всех возрастных группах больных АГ. В исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hyperternsion Study, 1991 г.) в группе больных, получавших метопролол, риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений оказался достоверно ниже, чем в группе плацебо, особенно у курящих мужчин.
В таблице представлена современная классификация бета-адреноблокаторов. Препараты первого поколения (неселективные бета-адреноблокаторы) ранее использовались для терапии больных АГ и вторичной профилактики ИМ при отсутствии признаков недостаточности кровообращения. Однако из-за неселективности и воздействия на бета2-адренорецепторы эти лекарственные средства обладали рядом крайне нежелательных побочных эффектов (вазоконстрикция, бронхоспазм), что ограничивало спектр их применения. Поэтому представители второго поколения бета-адреноблокаторов создавались с целью избирательного воздействия на бета1-адренорецепторы.
Карведилол является представителем новой волны бета-адреноблокаторов, сочетающим в себе как бета-, так и альфа1-адреноблокирующие свойства и показавшим высокую эффективность при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и АГ [1–2]. Ряд дополнительных характеристик позволяет успешно применять его также у пациентов с такими заболеваниями, как ИБС, фибрилляция предсердий, почечная недостаточность и сахарный диабет [3–6].
Карведилол относится к третьему поколению бета-адреноблокаторов и в отличие от своих предшественников обладает вазодилятирующими свойствами и действует одновременно на 3 вида рецепторов – бета1-, бета2- и a1 [7–9], не имея при этом внутренней симпатомиметической активности [8, 10].
Патогенез ХСН и АГ напрямую связан с гиперактивацией симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [11]. Гиперсимпатикотония способствует усилению систолической дисфункции миокарда, что в сочетании с прямым кардиотоксическим действием катехоламинов приводит к усугублению ишемии и нарастанию оксидативного стресса [12, 13].
По сравнению с бета-адреноблокаторами предыдущих поколений карведилол сильнее снижает активность СНС, в частности за счет блокирования пресинаптических бета2-адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина из синапсов (см. рисунок). Кроме того, на фоне приема карведилола количество миокардиальных бета2-адренорецепторов не увеличивается, что наблюдается при назначении других селективных бета2-адреноблокаторов и приводит к усилению негативного влияния гиперсимпатикотонии на сердечную мышцу [14, 15]. Наконец, вазодилятирующие свойства карведилола позволяют нивелировать увеличенное общее периферическое сосудистое сопротивление и снизить постнагрузку на сердце, что делает возможным воздействие на одно из ключевых патогенетических звеньев ХСН и АГ.
Кроме того, карведилол обладает антиоксидативным и антипролиферативным свойствами, нейтрально/ позитивно влияет на углеводный и липидный обмен. Карведилол в отличие от метопролола достоверно повышает уровень антиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [17]. В сравнительном исследовании с бисопрололом было показано, что карведилол снижает активность миелопероксидазы и угнетает свободно-радикальное окисление липидов [18]. На фоне терапии карведилолом у пациентов с ХСН достоверно снижается масса миокарда левого желудочка и уменьшается степень митральной регургитации [19]. Проведенный мета-анализ 19 клинических исследований применения карведилола и метопролола у более чем 2000 больных ХСН продемонстрировал достоверное улучшение фракции сердечного выброса уже через 8 месяцев на фоне терапии карведилолом [20]. Совместное назначение карведилола с ингибиторами АПФ приводит к большему регрессу гипертрофии левого желудочка, чем при лечении больных только ингибиторами АПФ [21, 22].
Применение бета-адреноблокаторов у больных метаболическим синдромом и/или сахарным диабетом зачастую ограничено негативным влиянием большинства представителей данной группы препаратов на углеводный и липидный обмен. В отличие от атенолола и метопролола карведилол не только не усугубляет, но даже, по некоторым данным, уменьшает выраженность инсулинорезистентности [3, 5, 23]. Карведилол по сравнению с другими бета1-адреноблокаторами не вызывает дислипидемии, не увеличивает концентрацию триглицеридов и не уменьшает количество антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [3, 5]. Это можно объяснить действием препарата на альфа1-адренорецепторы, благодаря чему нивелируется негативное влияние на углеводный и липидный обмен, наблюдающееся при блокаде бета1-адренорецепторов [5, 24].
Карведилол и хроническая сердечная недостаточность
В больших многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях метопролола (MERIT-HF), бисопролола (CIBIS-II) и карведилола (U.S. Carvedilol Heart Failure Study) было продемонстрировано достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности при лечении больных с умеренно выраженной ХСН II–III функционального класса (ФК) NYHA. Хотя в исследования MERIT-HF и CIBIS-II вошло некоторое количество пациентов с IV ФК NYHA, карведилол стал единственным из бета-адреноблокаторов, продемонстрировавшим уменьшение показателей смертности у пациентов, страдающих исключительно тяжелыми формами ХСН [25–29].
Это было показано в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования COPERNICUS [28]. В исследование вошли 2289 пациентов с недостаточностью кровообращения IV ФК по NYHA (фракция выброса ниже 25 %), которым помимо основной терапии ингибиторами АПФ и диуретиками в фиксированных дозах дополнительно назначали карведилол или плацебо. По сравнению с группой плацебо у пациентов из группы карведилола 10-месячная выживаемость оказалась на 35 % выше, причем жизнесохраняющий эффект препарата начинал проявляться уже с 14 по 21 день (!) после начала терапии, на малых стартовых дозах, а по переносимости раннего, самого сложного периода терапии (первые 8 недель) карведилол у этой тяжелой категории пациентов превосходил плацебо [43]. Таким образом, в настоящее время карведилол является первым и единственным бета-адреноблокатором, доказавшим свою эффективность у больных с тяжелой ХСН.
Следующим этапом стало изучение эффективности карведилола у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ в исследовании CAPRICORN. В исследовании принимали участие 163 центра из 17 стран, были включены 1959 больных (из них 100 – в российских центрах).
Карведилол назначался на 3–21 день острого ИМ в дополнение к ингибиторам АПФ и другим методам лечения, что приводило к достоверному снижению риска смерти на 23 % и риска развития повторного нефатального ИМ на 41 % [2].
Кроме того, в исследовании CAPRICORN был продемонстрирован выраженный антиремоделирующий эффект карведилола: в течение 6 месяцев после ИМ препарат препятствовал прогрессирующему увеличению конечно-диастолического объема (КДО) ЛЖ, способствовал уменьшению конечно-систолического объема (КСО) ЛЖ и росту ФВ ЛЖ [44].
Повышение выживаемости больных острым ИМ, принимающих карведилол, очевидно, во многом связано с хорошим антиаритмическим эффектом препарата: как показало исследование CAPRICORN, карведилол значительно снижал частоту как желудочковых, так и наджелудочковых аритмий в постинфарктном периоде [45].
На основании результатов этого исследования в марте 2003 г. постинфарктная дисфункция ЛЖ была официально зарегистрирована в качестве показания к применению карведилола.
Возможности карведилола в плане контроля мерцательной аритмии у пациентов с недостаточностью кровообращения, имеющих повышенный риск внезапной смерти, изучались в двойном слепом исследовании CAFE (The Carvedilol in Atrial Fibrillation Evaluation), в которое были включены 47 пациентов с ХСН (фракция выброса в среднем – 24 %) и устойчивой (более 1 месяца) фибрилляцией предсердий. В ходе первых 4 месяцев исследования первой группе пациентов проводилась монотерапия дигоксином, второй – дигоксином в сочетании с карведилолом (все больные также получали мочегонные препараты в фиксированных дозах). В ходе последующих 6 месяцев в первой группе была продолжена прежняя терапия, а во второй дигоксин был отменен и назначена монотерапия карведилолом. Результаты исследования показали, что при применении комбинации дигоксина с карведилолом в большей степени происходило урежение сердечного ритма, улучшение фракции выброса и уменьшение выраженности симптомов недостаточности кровообращения, чем при монотерапии дигоксином [32, 33]. После отмены дигоксина во второй группе было отмечено некоторое возрастание частоты сердечных сокращений и уменьшение фракции выброса, однако эти изменения достоверно не отличались от исходных данных до начала терапии.
Таким образом, карведилол продемонстрировал аналогичный с дигоксином эффект у больных ХСН в сочетании с фибрилляцией предсердий, а комбинированное назначение этих препаратов приводило к более адекватному контролю сердечного ритма, улучшению насосной функции сердца и уменьшению клинических проявлений ХСН.
Изучение антиремоделирующего эффекта, начатое в исследовании CAPRICORN, было продолжено в исследовании CARMEN, в котором впервые напрямую сравнивались антиремоделирующие эффекты ингибитора АПФ (эналаприла) и бета-адреноблокатора (карведилола), а также их комбинации у 572 пациентов с ХСН преимущественно II ФК. Результаты этого исследования превзошли все ожидания. Наиболее эффективной в плане уменьшения индекса КСО ЛЖ оказалась, как и следовало предполагать, комбинация бета-адреноблокатора и ингибитора АПФ. Однако самым неожиданным явилось то обстоятельство, что у больных, получающих карведилол как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ингибитором АПФ, наблюдалось обратное развитие процесса ремоделирования ЛЖ, чего не происходило на фоне монотерапии ингибитором АПФ.
Иными словами, карведилол не только не уступает, но даже превосходит по влиянию на процесс ремоделирования такую группу препаратов с доказанным антиремоделирующим эффектом, как ингибиторы АПФ [46].
Близкое по дизайну сравнительное исследование с эналаприлом было проведено в России на базе Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова. Оно получило название ЭКСТАЗ (Эналаприл против Карведилола: Сравнительное рандомизированное исследование у больных сердечной недостаточностью). В нем приняли участие 69 пациентов (60 мужчин и 9 женщин) со стабильным течением ХСН II–IV ФК по NYHA [34]. После 2-недельного “отмывочного” периода в результате рандомизации были сформированы три группы. В 1 группе 29 пациентов получали эналаприл в дозе 5–20 мг/сут. Из 2 группы 20 больных принимали карведилол в суточной дозе 6,25–25 мг. И, наконец, 20 пациентам, попавшим в 3 группу, назначалась комбинация эналаприла (5–10 мг/сут) с карведилолом (12,5–50 мг/сут).
При оценке влияния проводимой терапии на симптомы ХСН и функциональные возможности пациентов во всех трех группах был продемонстрирован положительный эффект от лечения, но наибольшим он был, как и ожидалось, в группе комбинированной терапии ингибитором АПФ и карведилолом. При сравнении эффективности монотерапии эналаприлом и карведилолом было отмечено, что в группе карведилола наблюдалась более отчетливая положительная динамика ФК недостаточности кровообращения группой эналаприла (15 против 11 %) уже через 6 месяцев после начала исследования.
Все время с момента начала изучения эффективности различных бета-адреноблокаторов при ХСН продолжался спор о том, какие же препараты более эффективны при сердечной недостаточности – селективные или неселективные? Дает ли какие-либо преимущества в плане выживаемости больных ХСН всесторонняя адреноблокада и дополнительные свойства карведилола по сравнению с селективной блокадой бета1-адренорецепторов метопрололом или бисопрололом?
Для ответа на этот вопрос необходимо было провести крупное, длительное рандомизированное исследование с “жесткими” конечными точками (смертность, частота госпитализаций), в котором бы напрямую сравнивались селективный и неселективный бета-адреноблокаторы. Им стало исследование COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial), в котором участвовали 317 центров из 15 европейских стран.
Впервые в рандомизированном двойном слепом длительном исследовании, включавшем более 3000 пациентов с компенсированной ХСН II–IV ФК по NYHA, сравнивалось влияние селективного и неселективного бета-адреноблокаторов – карведилола и метопролола – на смертность и частоту госпитализаций [1]. COMET стало самым длительным и крупным исследованием при ХСН: средняя длительность наблюдения за одним пациентом составляла в нем 58 месяцев (более 14 тыс. пациенто-лет наблюдения в целом).
После 16 месяцев лечения бета-блокирующие эффекты данных препаратов были сопоставимы, однако дозы (превышающие среднетерапевтические) метопролола, использовавшиеся в исследовании, до сих пор вызывают дискуссии у медицинской общественности [30–31].
Тем не менее результаты исследования COMET показали значительное преимущество карведилола перед метопрололом в плане улучшения выживаемости больных с ХСН: относительный риск смерти от любых причин у пациентов, принимавших Дилатренд®, был на 17 % ниже (р = 0,0017), чем в группе метопролола, что эквивалентно увеличению продолжительности жизни в среднем на 1,4 года.
По-видимому, это преимущество карведилола связано с более полноценной адренергической блокадой, выраженным уменьшением гиперсимпатикотонии и дополнительными свойствами препарата.
Карведилол и артериальная гипертензия
В последнее время большое внимание уделяется антигипертензивному действию карведилола. Несмотря на то что бета-адреноблокаторы считаются препаратами “первого ряда” при лечении АГ, их влияние на сердечно-сосудистую систему как бы делает пациентов более “старыми”: на фоне лечения у них снижается сердечный выброс и увеличивается общее периферическое сосудистое сопротивление [35]. Кроме того, бета-адреноблокаторы уступают блокаторам ангиотензиновых рецепторов с точки зрения обратного развития гипертрофии левого желудочка, не способствуют уменьшению пульсового давления [36] и не увеличивают эластичность сосудистой стенки [37]. Вследствие этого их применение у пожилых больных, имеющих преимущественно систолическую АГ, можно считать малоперспективным. Назначение “стандартных” бета-адреноблокаторов не приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности у пожилых пациентов с АГ. В то же время карведилол, являясь бета-адреноблокатором с вазодилятирующими свойствами, не уменьшает фракцию выброса, обладает гипотензивным эффектом за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления, улучшает почечный кровоток [38–39] и вызывает регресс гипертрофии левого желудочка [40].
В исследовании Asai T. И соавт. [41] карведилол в суточной дозе 10–20 мг назначался 19 пациентам (средний возраст – 75,5 лет), страдающим АГ или АГ в сочетании с ИБС. Через 3 месяца после начала терапии систолическое артериальное давление (АД) снизилось в среднем на 22,2 мм рт. ст. и диастолическое – на 10,7 %. При этом фракция выброса возросла с 65,8 до 71,2 %, а частота сердечных сокращений снизилась с 72,0 до 63,9 уд/мин.
В отечественном исследовании М.В. Журавлевой и соавт. [42] карведилол в начальной дозе 12,5 мг/сут с последующим ее возрастанием назначался 31 пациенту с АГ в течение 3 месяцев. В результате было достигнуто снижение систолического АД на 19 % и диастолического – на 23 %. Также отмечалось отсутствие влияния карведилола на внутрипредсердную и атриовентрикулярную проводимость (по данным ЭКГ), не было зафиксировано ни одного случая ортостатической гипотензии при подборе адекватной дозы.
Таким образом, карведилол, оказывающий блокирующее действие на бета1-, бета2- и альфа1-адренорецеторы, имеет уникальный фармакологический профиль. Дополнительные свойства карведилола (антиоксидантные, антипролиферативные и метаболические) делают его препаратом выбора при лечении больных ХСН. Карведилол улучшает насосную функцию сердца и достоверно снижает смертность среди пациентов с различными функциональными классами сердечной недостаточности. Назначение этого препарата пациентам с ХСН и АГ позволяет добиться у них регресса гипертрофии левого желудочка. Карведилол можно рассматривать и как препарат выбора при лечении АГ (в сочетании и без ИБС) у пожилых больных с преимущественным повышением систолического АД.
;){kind=link}