Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является распространенным заболеванием, встречающимся у 0,5–2 % населения мира [1]. Она ассоциируется с высоким уровнем заболеваемости и смертности и относится к актуальным проблемам здравоохранения всех стран.
В начальной стадии ХСН у больного развивается компенсаторная реакция, направленная на поддержание сердечного выброса и артериального давления (АД) и проявляющаяся активацией нейрогормональных механизмов, в т. ч. симпатической и ренин-ангиотензиновой систем. Однако в итоге эта реакция вызывает дальнейшее ухудшение функции левого желудочка [2]. Повышение уровня циркулирующих катехоламинов, связанное с активацией симпатической нервной системы, является одной из главных патофизиологических характеристик ХСН и прямо пропорционально тяжести заболевания. Это стало основанием для изучения действия бета-адреноблокаторов при ХСН в контролируемых клинических исследованиях [2], которые показали, что под влиянием этих препаратов уменьшается выраженность клинической симптоматики ХСН, улучшаются функция левого желудочка и гемодинамические параметры.
В 9 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях было продемонстрировано уменьшение смертности больных ХСН при применении b-адреноблокаторов. Так, в многоцентровом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment) лечение карведилолом 345 больных с умеренной и тяжелой ХСН привело к уменьшению общей смертности на 73 % и снижению частоты госпитализации вследствие сердечно-сосудистых причин на 45 % [3].
Однако положительный эффект при ХСН доказан в клинических исследованиях лишь для нескольких бета-адреноблокаторов. К их числу относится карведилол, который был одним из первых бета-адреноблокаторов, рекомендованных (в 1997 г.) в качестве основного средства лечения умеренной ХСН в комплексе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиками.
Фармакодинамика и фармакокинетика карведилола
Карведилол отличается от других бета-адреноблокаторов, прежде всего, своими фармакодинамическими свойствами. Он является неселективным препаратом и блокирует, наряду с бета1 и бета2-адренорецепторами, альфа1-адренорецепторы. Кроме того, благоприятному влиянию карведилола при ХСН способствуют его антипролиферативные и антиоксидантные свойства [4].
Отсутствие кардиоселективности обычно рассматривается как недостаток бета-адреноблокаторов. Это обусловлено тем, что блокада бета2-адренорецепторов, расположенных в бронхах, периферических сосудах и других органах, сопряжена с риском развития нежелательных внекардиальных эффектов. Однако при ХСН ситуация меняется в связи с тем, что количество бета1-адренорецепторов в миокарде декомпенсированных больных снижается, а число бета2-адренорецепторов практически не изменяется [5]. В итоге, обычное соотношение бета1/бета2-рецепторов в миокарде, равное примерно 85/15, приближается к 60/40, а при тяжелой ХСН – становится меньше. Изменение соотношения рецепторов приводит к тому, что у больных ХСН блокада бета2-адренорецепторов определяет не столько риск развития побочных эффектов, сколько выраженность клинических эффектов.
Кроме того, у декомпенсированных пациентов повышается плотность альфа-адренорецепторов, что приводит при их блокаде у больных ХСН к более сильному сосудорасширяющему эффекту, чем при отсутствии этого заболевания [5]. Расширение периферических артериол, возникающее при блокаде альфа-адренорецепторов, сопровождается снижением постнагрузки на сердце и способствует облегчению опорожнения левого желудочка. Артериальная дилатация также приводит к уменьшению нейрогуморальной вазоконстрикторной активации.
Как уже указывалось выше, большое значение при ХСН могут иметь антипролиферативные и антиоксидантные эффекты карведилола [4]. Антипролиферативная активность препарата способствует предотвращению гипертрофии и ремоделирования миокарда. Карведилол также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и улучшает функцию эндотелия, что может играть важную роль в профилактике прогрессирующей перестройки сосудов, усиливающей гемодинамические нарушения при ХСН.
Благодаря наличию прямого антиоксидантного действия, не связанного с блокадой адренорецепторов, карведилол значительно превосходит другие антагонисты бета-адренорецепторов по способности замедлять апоптоз кардиомиоцитов. Доказано, что он устраняет избыток свободных радикалов и уменьшает выраженность оксидативного стресса [1]. Антипролиферативные и антиоксидантные свойства приводят к усилению антиишемической и антиаритмической активности карведилола. К его достоинствам также относится безопасность у больных с систолической дисфункцией левого желудочка при фракции выброса (ФВ) менее 40 %.
Наряду с кардиопротективным действием при ХСН, карведилол оказывает выраженное антиангинальное и пролонгированное антигипертензивное действие, поэтому с успехом применяется у больных ИБС и артериальной гипертензией. Кроме того, препарат оказывает ряд благоприятных метаболических эффектов, приводя к снижению уровня триглицеридов, холестерина и липопротеидов низкой плотности, повышению уровня липопротеидов высокой плотности и не изменяя толерантность к глюкозе [6].
Таким образом, в основе положительных эффектов карведилола при сердечно-сосудистых заболеваниях лежат разнообразные механизмы, основными среди которых являются [7]:
- угнетение активации ренин-ангиотензиновой системы, симпатического отдела вегетативной нервной системы и эндотелиновой системы;
- снижение общего периферического сосудистого сопротивления и уменьшение преднагрузки на сердце;
- снижение потребности миокарда в кислороде;
- устранение нарушений ритма сердца;
- торможение апоптоза кардиомиоцитов;
- угнетение пролиферации гладкомышечных клеток;
- торможение образования свободных радикалов;
- замедление прогрессирования сердечной недостаточности.
К достоинствам карведилола следует отнести отсутствие рефлекторной тахикардии – дополнительного фактора, способствующего повышению потребности миокарда в кислороде. Возможно, что именно сочетание вышеуказанных уникальных свойств карведилола определяет его особое место в терапии больных ХСН.
Эффективности препарата способствуют и фармакокинетические свойства, которые во многом определяются его высокой липофильностью.
Карведилол быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, создавая максимальные концентрации в плазме крови через 1–2 ч после перорального приема. Максимальные концентрации препарата в крови увеличиваются пропорционально принятой дозе [8]. Биодоступность карведилола при приеме внутрь составляет у здоровых добровольцев 22–24 %, что объясняется активным метаболизмом при первом проходе через печень [9]. У пациентов с ХСН концентрации карведилола в плазме крови увеличены, по сравнению с таковыми у здоровых людей. В клинических исследованиях концентрации карведилола в плазме крови у пациентов с ХСН IV функционального класса (ФК) по NYHA на 50–100 % превышали концентрации у здоровых добровольцев [10]. Период полувыведения препарата, составляющий у здоровых лиц 7–10 часов [11], у больных ХСН существенно не изменяется, что связано, по-видимому, со снижением метаболизма при первом пассаже через печень [10]. В норме карведилол подвергается активной биотрансформации под влиянием изоферментов системы цитохрома Р450, преимущественно CYP 2D6 и CYP 2С9 [12]. В неизмененном виде с мочой выделяется менее 2 % введенной дозы [13].
Фармакинетика карведилола существенно не изменяется у лиц пожилого возраста [14] и пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности [15]. Метаболизм препарата значительно снижается у больных циррозом печени, поэтому для них рекомендуется уменьшать начальную дозу примерно до 1/5 от обычной [16].
Среди клинически значимых лекарственных взаимодействий карведилола при ХСН следует отметить повышение (на 14–16 %) концентраций дигоксина в плазме крови, в связи с чем пациентам, получающим этот сердечный гликозид, в момент назначения карведилола, коррекции его дозы или отмены рекомендуется более тщательный мониторинг концентраций дигоксина в крови [11].
Результаты клинических исследований карведилола у пациентов с ХСН
Изучению влияния карведилола у взрослых больных ХСН было посвящено большое количество клинических исследований с различным дизайном: проспективные и ретроспективные, открытые и двойные слепые, сравнительные и несравнительные. Большинство исследований одновременно включали пациентов с ХСН ишемической и неишемической природы. Однако в двух исследованиях изучалась эффективность и безопасность карведилола только у больных с ишемической сердечной недостаточностью и еще в двух – у пациентов с идиопатической дилятационной кардиомиопатией. Ниже рассматриваются результаты наиболее крупных исследований карведилола у больных ХСН.
US Carvedilol Heart Failure Trials Program
Благоприятный эффект карведилола у больных ХСН был продемонстрирован в исследованиях, проведенных в рамках US Carvedilol Heart Failure Trials Program (USCP trials). Программа включала 4 двойных слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования [3, 17–20], в которых участвовали больные ХСН ишемической или неишемической этиологии (48 и 52 % соответственно) и ФВ левого желудочка ≤ 35 % [21]. Несмотря на применение диуретиков и ингибиторов АПФ у пациентов, участвовавших в данной программе, наблюдались клинические симптомы заболевания. Им было разрешено принимать дигоксин, гидралазин и нитраты.
В качестве первичных конечных точек рассматривали: прогрессирование ХСН (смерть вследствие ХСН, госпитализация в связи с ХСН или стойкое повышение потребности в лекарственных средствах для лечения ХСН) [18], толерантность к физической нагрузке [3, 17–20] и связанное со здоровьем качество жизни [17]. Более подробно дизайн исследований USCP представлен на рисунке.
Проведение программы USCP trials было прервано досрочно, так как в группе карведилола было выявлено значительное повышение выживаемости. На момент прекращения программы 2 исследования (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment, MOCHA, и Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise, PRECISE) [3, 19], проводившиеся в ее рамках, были полностью выполнены, а два завершены досрочно [17, 18]. Во всех 4 исследованиях смертность пациентов, получавших карведилол, была достоверно ниже, чем в группе плацебо. Кумулятивный анализ, включавший данные 1094 больных с ХСН различной степени тяжести (582 – II ФК, 480 – III ФК, 32 – IV ФК), показал, что под влиянием карведилола в дозах 12,5–100 мг/сут риск смерти снижался по сравнению с плацебо на 65 % (3,2 против 7,8 %, р < 0,001) [21]. В группе карведилола также значительно снижался риск госпитализации вследствие любой сердечно-сосудистой причины [3, 21]. Кроме того, у этих больных достоверно реже наблюдалось клиническое прогрессирование заболевания (11 против 20,9 %, р = 0,008) [18].
В двух исследованиях применение карведилола ассоциировалось со значительным (р = 0,014 [19] и р = 0,003 [18]) улучшением ФК ХСН. В исследовании PRECISE доля пациентов с симптомами ХСН III–IV ФК в группе, получавшей карведилол, уменьшилась с 64 до 41 %, а в группе плацебо – с 58 до 51 %. С другой стороны, в основной группе ФК ХСН ухудшился у значительно меньшего числа больных (3 против 15 %, р = 0,001). Сходные результаты были получены в исследовании Collucci и соавт. [18]: улучшение ФК ХСН наблюдалось у 12 % больных в группе карведилола по сравнению с 9 % в группе плацебо, ухудшение ФК – соответственно у 4 и 15 %.
В трех исследованиях, входящих в US Carvedilol Heart Failure Trials Program, не было продемонстрировано положительного влияния карведилола на переносимость субмаксимальной физической нагрузки [3, 17, 18]. Однако в одном из исследований, входящих в данную программу, карведилол приводил к достоверному увеличению (по сравнению с исходным уровнем) дистанции, которую проходили в течение 6 минут пациенты [19].
Ретроспективный анализ рассмотренных исследований позволил выявить эффективность карведилола у больных ХСН с сопутствующей мерцательной аритмией [24].
Исследование Australia/NZ study
В Australia/NZ study (Australia & New Zealand Heart Failure Research Collaborative GroupTrial) изучалось применение карведилола у пациентов с ишемической ХСН. В этом двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом исследовании принимали участие 442 пациента с ФВ левого желудочка < 45 % (ХСН I–III ФК) [23]. Результаты исследования свидетельствовали о значительном повышении под влиянием карведилола ФВ, однако толерантность к физической нагрузке после 12 месяцев лечения существенно не отличалась между основной и контрольной группами. Также не было выявлено существенных различий между группами по показателям смертности, риска госпитализации в связи с ХСН или любой кардиоваскулярной причиной, риска утяжеления ХСН. Однако при применении карведилола отмечено снижение на 26 % комбинированной конечной точки, включающей смертность и госпитализации (50 против 63 %, р = 0,02) [23].
Другие плацебо-контролируемые исследования
Эффекты карведилола на клинические исходы ХСН оценивались еще в нескольких двойных слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях. В двух из них (n = 67 и n = 114) [25, 26] пациенты с II–III ФК ХСН ишемической или неишемической этиологии и ФВ левого желудочка < 35 % получали активный препарат или плацебо на протяжении 3 [25] или 12 [26] месяцев. В последнем исследовании больные находились на гемодиализе [26]. В обоих исследованиях отмечалось достоверное улучшение класса ХСН в группе карведилола, по сравнению с группой плацебо (р < 0,05). У пациентов, принимавших карведилол, наблюдалось и ослабление клинической симптоматики заболевания. При последующем наблюдении в течение двух лет в группе карведилола было показано достоверное снижение смертности [27].
Во фрагменте клинического исследования CHRISTMAS, включавшем больных ХСН ишемической природы (n = 209), продемонстрировано снижение под влиянием карведилола частоты желудочковых аритмий, по сравнению с группой плацебо [28]. В другом плацебо-контролируемом исследовании (n = 153) карведилол также снижал частоту желудочковых аритмий (р < 0,05) [29].
Сравнительные исследования с метопрололом
В двойном слепом исследовании COMET карведилол превосходил по эффективности у больных с ХСН разной степени тяжести кардиоселективный бета-адреноблокатор метопролол [30]. Дизайн исследования COMET представлен в таблице 1.
Пациенты, участвовавшие в исследовании COMET, не менее одного раза за последние 2 года госпитализировались в связи с сердечно-сосудистой патологией и получали (при отсутствии противопоказаний) ингибиторы АПФ и диуретики.
В группе карведилола, по сравнению с группой метопролола, было отмечено снижение смертности от всех причин (34 против 40 %, р = 0,0017), сердечно-сосудистой смертности (29 против 35 %, р = 0,0004) и увеличение средней продолжительности жизни на 1,4 года (95 % ДИ 0,5–2,3). Различия по объединенному показателю смертности от всех причин и госпитализации вследствие всех причин между двумя группами не наблюдалось (74 против 76 %).
Эффективность карведилола и метопролола у пациентов с ХСН сравнивалась еще в трех рандомизированных исследованиях [26, 31, 32]. Они включали от 51 до 150 пациентов с II–IV ФК и ФВ левого желудочка ≤ 35 % или < 45 %. Оба препарата приводили к улучшению ФК ХСН по сравнению с исходным уровнем, однако различия между группами по этому параметру не отмечено.
Применение карведилола при тяжелой сердечной недостаточности
Благоприятное влияние карведилола на заболеваемость и смертность пациентов с тяжелой ХСН было показано в большом многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival trial (COPERNICUS) [33]. В нем принимали участие 2289 пациентов с ХСН III–IV ФК и ФВ левого желудочка < 25 %, получавших стандартную терапию. Дизайн исследования представлен в таблице 2.
Субъективное улучшение отмечалось большинством пациентов, получавших карведилол. В группе карведилола по сравнению с контролем на 20 % уменьшалось числа госпитализаций вследствие всех причин, на 26 % – вследствие сердечно-сосудистых причин, на 33 % – вследствие ХСН. Назначение карведилола госпитализированным пациентам приводило к существенному сокращению (на 27 %, р = 0,0005) количества койко-дней. Кроме того, у больных, получавших карведилол, снижалась потребность во внутривенных инфузиях диуретиков и препаратов с положительным инотропным действием.
Исследование прекратили досрочно после среднего периода наблюдения 10,4 месяцев, когда в группе карведилола было выявлено снижение риска смерти на 35 % по сравнению с плацебо. У пациентов с самым высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (n = 308) лечение карведилолом приводило к еще более выраженному снижению риска смерти – на 39 % (95 % ДИ 11–59 %, р = 0,009), а также к уменьшению объединенного показателя риска смерти или госпитализации на 29 % (95 % ДИ 11–44 %, р = 0,003). К категории самого высокого риска относили больных с недавней или рецидивирующей декомпенсацией или тяжелым угнетением сердечной функции с наличием не менее одного из следующих факторов:
- хрипы в легких, асцит или отек на момент рандомизации;
- 3 или больше госпитализаций по поводу ХСН в течение предыдущего года; госпитализация на момент скрининга или рандомизации;
- необходимость внутривенного применения препаратов с положительным инотропным действием или вазодилятаторов не менее чем за 14 дней до рандомизации;
- ФВ левого желудочка ≤ 15 %.
Исследование COPERNICUS полностью опровергло дискутируемое предположение о возможности неблагоприятного влияния карведилола на течение ХСН III–IV ФК. Последующий анализ результатов исследования позволил выявить значительное снижение смертности при повышении индекса массы тела (р < 0,0001) [34], а также благоприятные эффекты карведилола у различных категорий пациентов, в т. ч. с сахарным диабетом [35], низким систолическим АД [36] и резко сниженной систолической функцией левого желудочка (ФВ ≤ 15 %) [37]. Препарат был одинаково эффективен у женщин и мужчин [38], а также у получающих и не получающих сопутствующую терапию спиронолактоном [39].
Таким образом, результаты исследования COPERNICUS свидетельствуют о том, что карведилол при длительном применении снижает смертность больных ХСН, частоту и длительность госпитализации, улучшает качество их жизни, замедляет темпы прогрессирования заболевания и хорошо переносится больными.
Эффективность карведилола у пациентов с тяжелой ХСН была подтверждена и в двух других, менее крупных двойных слепых, рандомизированных исследованиях. Одно из них входило в US Carvedilol Heart Failure Trials Program. (см. выше) [17]. В другое (n = 49) включались пациенты с диспноэ или утомляемостью в покое или при физическом напряжении, наблюдавшимися более 2 месяцев, и с ФВ левого желудочка ≤ 15 %, несмотря на применение диуретиков, ингибиторов АПФ и дигоксина [40]. У пациентов, получавших карведилол, отмечено более выраженное улучшение ФК ХСН (с 2,8 до 1,9), по сравнению с группой плацебо (с 2,8 до 2,7, р = 0,008). Кроме того, дистанция, преодолеваемая при 6-минутной ходьбе, увеличилась в основной группе с 391 до 444 м, в то время как в контрольной снизилась с 406 м до 355 м (р = 0,006).
Применение карведилола у пациентов, нуждающихся в пересадке сердца
Эффективность карведилола у больных, нуждающихся в пересадке сердца, изучалась в двух клинических исследованиях. В несравнительном исследовании применение этого препарата в дозе 25 мг 2 раза в сутки на протяжении в среднем 100 дней привело к улучшению ФК у пациентов с тяжелой ХСН (средняя ФВ левого желудочка – 23 %) – кандидатов на пересадку сердца [41]. Из 47 больных ХСН III–IV ФК улучшение класса до I или II наблюдалось у 25. В период лечения карведилолом ни у одного из больных не было отмечено ухудшения ФК.
В другом двойном слепом рандомизированном исследовании – the Ejection Fraction in Cardiac Transplant Candidates (EFICAT) – проводилось сравнение карведилола с плацебо [42]. Смертность составляла 16 % в основной группе против 22 % в группе плацебо. Лечение карведилолом приводило к значительному повышению ФВ левого желудочка (р < 0,008).
Применение карведилола у больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией
Изучению эффективности карведилола у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией было посвящено 2 небольших исследования. Одно из них, двойное слепое, включало 40 пациентов, которые рандомизированно получали карведилол или плацебо на протяжении 3 месяцев [43]. У пациентов основной группы наблюдалось достоверное улучшение ФК ХСН, по сравнению с группой плацебо. У них также значительно увеличилась продолжительность переносимости субмаксимальной физической нагрузки (с 239 до 590 с, р < 0,001).
В другом открытом исследовании карведилол оказывал благоприятный эффект на частоту желудочковых аритмий у пациентов c идиопатической дилатационной кардиомиопатией и плохим ответом на предварительное лечение метопрололом [32]. В этом исследовании 30 больных с ФВ левого желудочка ≤ 40 % были рандомизированы на две группы: одна продолжала прием метопролола, другую перевели на прием карведилола в течение 12 месяцев. В группе, получавшей карведилол, наблюдалось значительно более выраженное снижение частоты эктопичес-ких желудочковых сокращений и желудочковой бигеминии (р < 0,05). Однако через 12 месяцев лечения переносимость максимальной физической нагрузки у пациентов в группе карведилола снизилась в большей степени, чем в группе метопролола. Переносимость субмаксимальной физической нагрузки увеличилась по сравнению с исходным уровнем на 78 секунд у получавших карведилол и на 58 секунд у получавших метопролол.
Применение карведилола при дисфункции левого желудочка после острого инфаркта миокарда
CAPRICORN стало первым крупномасштабным исследованием, в котором изучались преимущества включения карведилола в стандартную схему лечения больных с нарушением функции левого желудочка в постинфарктном периоде [44]. В исследовании участвовали клинически стабильные пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда за 3–21 день до рандомизации и получавшие при отсутствии противопоказаний ингибиторы АПФ в течение не менее 48 часов. 46 % больных получили реперфузионную терапию (тромболизис или первичная ангиопластика). На момент рандомизации 97 % пациентов принимали ингибиторы АПФ и 86 % – аспирин. Дизайн исследования представлен в таблице 3.
Исследование CAPRICORN показало, что добавление карведилола к стандартной терапии позволяет достичь дополнительного клинического эффекта. За период наблюдения частота смерти от всех причин в группе карведилола составила 12 %, а в группе плацебо – 15 % (р = 0,031), что соответствует снижению относительного риска на 23 %. Частота смерти от всех причин или госпитализации по поводу сердечно-сосудистой заболеваемости составило 35 % при применении карведилола и 37 % – плацебо (р = 0,296). Использование карведилола ассоциировалось со значительно более низкой частотой сердечно-сосудистой смерти (11 против 14 %; снижение относительного риска – 25 %, р = 0,024), рецидивирующего нефатального инфаркта миокарда (3 против 6 %; снижение относительного риска – 41 %, р = 0,014) и комбинированной конечной точки смертности вследствие всех причин или нефатального инфаркта миокарда (14 против 20 %; снижение относительного риска – 29 %, р = 0,002). Достоверных различий между группами по показателям частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности (12 против 14 %) или частоты внезапной смерти (5 против 7 %), являвшимися вторичными конечными точками в данном исследовании, не наблюдалось.
Дополнительный анализ результатов исследования CAPRICORN показал благоприятное влияние карведилола и на другие клинические исходы. Он значительно (по сравнению с плацебо, р < 0,05) снижал риск:
- сердечно-сосудистой смертности или рецидивирующего инфаркта миокарда;
- сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или госпитализации по поводу сердечной недостаточности [45];
- фатального или нефатального инфаркта миокарда [46];
- смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности;
- инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта, транзиторного ишемического приступа, суправентрикулярной или желудочковой аритмии, брадикардии или сердечного блока [46];
- всех суправентрикулярных аритмий; мерцания или трепетания предсердий;
- всех желудочковых аритмий или злокачественных желудочковых аритмий [47].
В подисследовании CAPRICORN было также показано, что карведилол оказывает благоприятные эффекты на ремоделирование левого желудочка у пациентов с его дисфункцией после перенесенного инфаркта миокарда [48].
Мета-анализы клинических исследований бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности
Оценке эффектов различных бета-адреноблокаторов при ХСН было посвящено несколько мета-анализов. Один из них включал 18 двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований (n = 3023) [49], другой – 24 рандомизированных исследования (n = 3141) [50]. В первом было показано значительное снижение риска смерти (32 %, р = 0,003), госпитализаций в связи с ХСН (41 %, р < 0,001) или объединенного показателя смерти и госпитализации в связи с ХСН (37 %, р < 0,001) у пациентов, получавших бета-адреноблокаторы в сравнении с получавшими плацебо [49]. Во втором мета-анализе также было выявлено значительное снижение смертности под влиянием бета-адреноблокаторов в сравнении с контролем (отношение шансов 0,69; 95 % ДИ 0,54–0,89) [50]. Снижение смертности у больных, получавших некардиоселективные препараты (карведилол и буциндолол), было более значительным, чем при приеме бета1-адреноблокаторов (метопролол, бисопролол и небиволол; 49 против 18 %, р = 0,049) [49].
В мета-анализе, включавшем 17 небольших клинических исследований (n = 3039), применение бета-адреноблокаторов также ассоциировалось со значительным снижением смертности от всех причин как у больных с ишемической, так и неишемической кардиомиопатией [51]. Результаты этого мета-анализа выявили тенденцию к увеличению выживаемости у пациентов, получавших карведилол по сравнению с больными, получавшими другие бета-адреноблокаторы (отношение шансов 0,54; 95 % ДИ 0,36–0,81), однако различие не достигало статистической значимости (p = 0,10). В мета-анализе, включавшем 4 больших двойных слепых исследования, специально посвященных изучению влияния бета-адреноблокаторов на смертность больных ХСН, было показано снижение риска смерти от любых причин на 35 % (p < 0,0001), а риска внезапной смерти вследствие развития фатальных аритмий – на 37 % (p < 0,0001) [52].
В одном из последних мета-анализов, посвященных изучению этой проблемы, снижение смертности под влиянием бета-адреноблокаторов составило 22 %, а частоты госпитализации вследствие ухудшения сердечной недостаточности – 24 % [53]. Данные о влиянии буциндолола на смертность при ХСН были гетерогенными, однако после исключения из мета-анализа исследований с этим препаратом, снижение смертности оказалось аналогичным для карведилола, метопролола и бисопрола [53]. Близкие результаты были получены и в более раннем мета-анализе, позволившем его авторам рекомендовать всем пациентам с II или III ФК ХСН назначение бисопролола, карведилола или метопролола, а также проведение дальнейших исследований для выявления групп пациентов, которые могут получить максимальную пользу от лечения бета-адреноблокаторами, и наиболее предпочтительных при ХСН препаратов данной группы [54].
Благоприятный эффект бета-адреноблокаторов на смертность и потребность в госпитализации по поводу ХСН был подтвержден еще в одном мета-анализе, включавшем в общей сложности 10 480 пациентов (средний возраст – 61 год, 4 % женщин), участвовавших в 22 рандомизированных контролируемых исследованиях [55]. Оба показателя, подвергнутых анализу, снижались при применении бета-адреноблокаторов примерно на треть. В другом мета-анализе, включавшем 22 клинических исследования (рандомизированные плацебо-контролируемые) с участием 10 135 пациентов со стабильной застойной сердечной недостаточностью, снижение смертности и частоты госпитализаций по поводу ХСН при лечении бета-адреноблокаторами было еще более выраженным [56]. Благоприятный эффект был продемонстрирован для кардиоселективных и неселективных препаратов. Еще в одном мета-анализе было подтверждено благоприятное влияние бета-адреноблокаторов на выживаемость у разных категорий больных – женщин, пациентов европеоидной и негроидной рас, больных с сопутствующим сахарным диабетом [57].
Мета-анализ исследований US Carvedilol Heart Failure Trials Program и Australia & New Zealand Heart Failure Research Collaborative GroupTrial выявил 45 % снижение смертности под влиянием карведилола в сравнении с плацебо (относительный риск 0,55; 95 % ДИ 0,325–0,924) [58].
В ряде мета-анализов удалось показать преимущества карведилола перед другими бета-адреноблокаторами. В одном из них риск смерти у пациентов с II–III ФК ХСН и систолической дисфункцией составил при применении карведилола 65 %, а бисопролола и метопролола пролонгированного действия – по 34 % [59], в другом – было установлено, что карведилол в значительно большей степени увеличивает ФВ левого желудочка, чем метопролол [60].
Переносимость карведилола
В рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях карведилол продемонстрировал хорошую переносимость. При анализе объединенных данных US Carvedilol Heart Failure Trials Program выяснилось, что к моменту завершения программы в двойных слепых исследованиях достоверно больше пациентов продолжали принимать карведилол, чем плацебо (89 против 83 %, р = 0,002) [21]. Побочные эффекты, которые чаще наблюдались в группах карведилола, были связаны с блокадой адренергических рецепторов и включали головокружение, брадикардию и гипотензию (табл. 4). Головокружение чаще возникало на начальном этапе терапии и в период коррекции доз и обычно исчезало спонтанно или после адаптации сопутствующей терапии. Анализ безопасности также показал, что при применении карведилола серьезные побочные явления наблюдались значительно реже, чем в группе плацебо (39,0 против 45,5 %, р = 0,0016).
В исследовании COPERNICUS у пациентов, принимавших карведилол, чаще (чем в группе плацебо) наблюдались: головокружение (24 против 17 %), гипотензия (14 против 8 %), астения (11 против 9 %), брадикардия (10 против 3 %) и синкопе (8 против 5 %) [11]. Частота серьезных побочных явлений составила 13,8 % в основной группе против 15,0 % – в контрольной.
Наиболее распространенной причиной прекращения лечения в группе плацебо, по данным US Carvedilol Heart Failure Trials Program, было утяжеление сердечной недостаточности (2,3 против 1,6 %). В группе карведилола в редких случаях наблюдалась отмена препарата в связи с брадикардией, головокружением или тошнотой (0,4–0,9 %) [21]. Согласно анализу Kaplan-Meier, через 1 год перманентное прекращение лечения потребовалось существенно большему количеству больных, принимавших плацебо, чем получавших карведилол (р = 0,02), преимущественно вследствие утяжеления заболевания.
В подгруппе из 624 больных с недавней или рецидивирующей декомпенсацией или с очень выраженной декомпенсацией сердечной функции, принимавших участие в исследовании COPERNICUS, в течение года лечение прекратили 17,5 % пациентов в группе карведилола и 24,2 % – в группе плацебо [61]. В первые 8 недель лечения по любым причинам (за исключением смерти) из исследования COPERNICUS выбыли 4,4 % участников из группы карведилола и 5,2 % – из группы плацебо [62].
Согласно результатам ретроспективного анализа Carvedilol Open-Label Assessment (COLA), включавшего данные 808 пациентов, карведилол хорошо переносится 88 % больных ХСН [63]. К факторам, способствующим плохой переносимости препарата, относились: увеличение возраста, низкое диастолическое АД и повышенный уровень мочевины в плазме крови. Переносимость также ухудшалась при повышении ФК ХСН. Препарат не переносили соответственно 3, 9, 13 и 22 % пациентов I, II, III и IV ФК. Однако мультивариантный анализ показал, что ни один из выше перечисленных параметров не является независимым предиктором непереносимости карведилола.
Еще в одном анализе, основанном на данных 70 больных тяжелой ХСН, было показано, что предиктором непереносимости карведилола может быть уровень натрийуретического пептида [64]. У пациентов, не переносящих препарат, его уровни были значительно выше, чем при хорошей переносимости (1211 против 470 нг/л, р < 0,0005).
В двойном слепом, рандомизированном исследовании COMET переносимость карведилола не отличалась от таковой метопролола [30]. В другом сравнительном исследовании карведилола и метопролола наиболее частыми побочными явлениями, наблюдавшимися в период титрации дозы, были головокружение при применении карведилола (14,7 %) и повышение выраженности сердечной недостаточности при применении метопролола (17,3 %) [65]. Другие побочные явления в группе карведилола включали утяжеление сердечной недостаточности (8 %), симптоматическую брадикардию (4 %) и гипотензию (2,7 %); в группе метопролола – гипотензию (2,7 %), симптоматическую брадикардию (2,7 %) и головокружение (1,3 %).
Переносимость (как и эффективность) карведилола у пациентов младше 18 лет не определена, в связи с чем препарат не разрешен для применения в педиатрии.
Место карведилола в лечении ХСН
Результаты вышеприведенных клинических исследований свидетельствуют о том, что карведилол улучшает функцию левого желудочка, снижает заболеваемость и смертность у пациентов с ХСН разной степени тяжести и должен рассматриваться у данной категории больных в качестве стандартного лечения. У больных острым инфарктом миокарда добавление к терапии карведилола приводит к снижению смертности и предотвращению ремоделирования левого желудочка. Данные доказательной медицины стали основанием для включения бета-адреноблокаторов, в частности, карведилола, в современные рекомендации по лечению ХСН.
Согласно последним американским рекомендациям, бета-адреноблокаторы следует применять при отсутствии противопоказаний всем пациентам со стабильной симптоматической систолической дисфункцией левого желудочка, больным, недавно перенесшим инфаркт миокарда, вне зависимости от ФВ левого желудочка и пациентам со сниженной ФВ левого желудочка вне независимости от того, перенесли ли они инфаркт миокарда или нет [66].
В Европейских рекомендациях при отсутствии противопоказаний назначение бета-адреноблокаторов в сочетании с диуретиками и ингибитоами АПФ советуется всем пациентам со стабильной ХСН ишемической и неишемической этиологии II–IV ФК по NYHA со сниженной фракцией выброса левого желудочка [67]. Они также предполагают применение бета-адреноблокаторов у больных с систолической дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда вне зависимости от наличия симптоматической сердечной недостаточности. Для лечения ХСН европейские эксперты рекомендуют карведилол, метопролол и бисопролол.
Поскольку в клинических исследованиях показано, что смертность среди пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой ХСН при применении карведилола снижается в достоверно большей степени, чем при применении метопролола, есть серьезные основания отдавать предпочтение при лечении таких больных первому препарату [4].
