Кавинтон (винпоцетин) в лечении больных с острыми и хроническими формами сосудистых заболеваний головного мозга: новые аспекты терапии

Сосудистые церебральные нарушения по-прежнему являются актуальной и социально значимой проблемой медицинской науки и практического здравоохранения.

Появление принципиально новых концепций патогенеза нарушений мозгового кровообращения, успешное развитие и внедрение в медицинскую науку новейших технологий с использованием методов мониторинга кровотока, метаболизма и функций мозга заложили основу для формирования новых подходов к лечению и предупреждению сосудистых заболеваний головного мозга. Эти подходы направлены на своевременное и адекватное восстановление кровотока в зоне ишемического нарушения – реперфузию ишемизированной зоны, на повышение устойчивости мозга к возникновению ишемии и предотвращение гибели слабо- или почти нефункционирующих, однако все еще жизнеспособных нейронов, располагающихся в зоне ишемической полутени – нейропротекцию и на поддержание оптимального соотношения кровотока и церебрального метаболизма на разных этапах формирования очаговой ишемии и ее эволюции во времени. Только в этом случае можно надеяться на максимальное ограничение размеров необратимого структурного поражения головного мозга.

Учитывая перспективность восстановления церебральной гемоперфузии в терапии нарушений мозгового кровообращения (НМК) с помощью вазоактивных средств, в ГУ НИИ неврологии РАМН исследовали препарат Кавинтон (Гедеон Рихтер, Венгрия) с целью оценки его клинической эффективности, выявления новых аспектов применения и механизмов действия.

В исследование, которое проводили открытым методом, были включены 124 больных (62 мужчины и 62 женщины) в возрасте от 47 до 80 лет (средний возраст – 62,4 ± 7,6 лет) с различными видами ишемических НМК. Распределение больных по виду ишемических НМК было следующим: ишемический инсульт (ИИ) в остром периоде (1–21 сутки) – 30 %, преходящие НМК (гипертонические церебральные кризы, транзиторные ишемические атаки) – 18 %, дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) I–III стадий – 52 % наблюдений.

Кавинтон вводили внутривенно капельно в течение 10 дней в суточной дозе 20 мг в 250 мл физиологического раствора. Затем, на протяжении 30 дней, пациенты ежедневно получали Кавинтон в дозе 15 мг (по 1 таблетке 3 раза в день). При необходимости больным назначали гипотензивную, кардиальную и антидиабетическую терапию. Исключалась терапия иными ноотропными, психотропными препаратами, антиагрегантами и антикоагулянтами.

Оценка клинической эффективности лечения Кавинтоном включала:

• исследование неврологического статуса с оценкой двигательных, речевых, вестибуломозжечковых, кохлеовестибулярных, бульбарных, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств по 5-балльной рейтинговой шкале со стандартизованными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 – симптом отсутствует, 1 – легкие проявления, 2 – умеренная выраженность, 3 – выраженные проявления, 4 – грубые проявления;
• субъективную оценку основных клинических симптомов при хронических НМК – головокружение, головная боль, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, забывчивость – с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизованными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 – симптом отсутствует, 1 – легкие проявления, 2 – умеренная выраженность, 3 – выраженные проявления, 4 – грубые проявления.

Эффективность лечения исследователи оценивали по 5-ступенчатой шкале: 0 – ухудшение, 1 – без динамики, 2 – удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 – хорошо (заметное улучшение), 4 – отлично (исчезновение симптомов).

Помимо традиционного клинического обследования каждому больному с целью верификации диагноза проводился ряд инструментальных исследований: рентгеновскую компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга, ультразвуковую допплерографию или дуплексное сканирование магистральных артерий головы, ЭКГ, ЭХО-КГ, психологическое тестирование. У некоторых больных исследовали церебральную перфузию методом однофотонной компьютерной томографии (ОФЭКТ).

Проводили исследование агрегации тромбоцитов (АТ) при воздействии АДФ в конечной концентрации 1,2 ґ 10-6 мМ (АДФ-АТ) [7, 9] и вазо- и тромбоцитактивных простаноидов: антиагреганта простациклина (ПГI₂) и проагреганта тромбоксана (ТхА₂) [3].

ПГI₂ в крови определяли путем регистрации его стабильного метаболита 6-кето-ПГF_1a в бедной тромбоцитами плазме. Содержание ТхА₂ по его стабильному метаболиту ТхВ2 исследовали в богатой тромбоцитами плазме. Помимо определения абсолютного уровня каждого из указанных веществ рассчитывался коэффициент, характеризующий соотношение этих простаноидов-антагонистов в плазме крови и отражающий характер конечного эффекта изучаемых разнонаправленных биорегуляторов гемостаза: 6-кето-ПГF_1α/ТхВ₂.

Для оценки атромбогенного потенциала сосудистой стенки, а именно ее антиагрегационной активности, использовали функциональную “манжеточную” пробу (МП), основанную на создании кратковременной (3–5 минут) локальной ишемии сосудов руки путем компрессии плеча испытуемого манжетой сфигмоманометра и созданием в ней давления, превышающего систолическое артериальное давление на 10 мм рт. ст. Реакцией на эти пробы у здоровых людей является дополнительное образование и выделение простациклина, антитромбина III, протеина С, тканевого активатора плазминогена из сосудистого эндотелия [1]. Вышеуказанные показатели гемостаза анализировали в пробах крови, полученных до и после МП.

Церебральную перфузию исследовали методом ОФЭКТ на аппарате Starcam 3200i (GE Medical Systems, США). В качестве радиофармпрепарата использовали Церетек (Ceretec; Nycomed Amersham, UK), меченый in vitro Tс^99m-пертехнетатом в дозе 740 МБк. Помимо визуального изучения полученных данных результаты были обработаны при помощи программы CORTIQAL, которая позволяет проводить полуколичественную оценку церебральной перфузии в коре и подлежащих субкортикальных отделах в 8 сегментах головного мозга каждого полушария: передне-лобном, средне-лобном, задне-лобном, теменном, височно-теменном, височно-затылочном, височном, а также в проекции сильвиевой щели (перисильвиарном). В качестве референтной зоны был определен мозжечок – в связи с относительной стабильностью его гемодинамики. Для статистической обработки использовали показатель относительной корковой перфузии (ОКП), отражающий отношение показателя перфузии в заданном сегменте полушария большого мозга к показателю перфузии в мозжечке, принимаемому за 100 %. Дополнительно рассчитывали усредненный средне-полушарный показатель ОКП. Состояние отчетливого относительного снижения перфузии регистрировали, если цифры ОКП были ниже 85 %, а абсолютной гипоперфузии – ниже 80 %.

Положительное клиническое действие Кавинтона было отмечено в 80 % наблюдений. Наиболее заметный эффект выявлялся при вестибуломозжечковом и кохлеовестибулярном синдромах, несколько менее выраженный – при цефалгическом и астено-невротическом синдромах, наименее выраженной была динамика мнестических расстройств. Улучшение характеризовалось в основном уменьшением головокружения, нарушений статики и походки, выраженности головной боли, а также появлением ощущения бодрости. Двигательные нарушения, в т. ч. нарушения мышечного тонуса, бульбарные и псевдобульбарные симптомы оставались на исходном уровне. Осложнений при применении препарата не наблюдалось.

Оценивая результаты лечения больных в зависимости от вида НМК, удалось установить, что положительный клинический эффект Кавинтона имел место у всех пациентов с преходящими НМК, в 87 % наблюдений хронических НМК и у 67 % больных с ИИ.

Сопоставление результатов лечения Кавинтоном в подгруппах больных, сформированных в соответствии с локализацией очага поражения в том или ином сосудистом бассейне (КТ/МРТ данные), показало, что наиболее часто положительное влияние препарата отмечалось у пациентов с очагами в зоне смежного кровообращения или вертебрально-базилярной системе (86 % наблюдений). При преимущественном поражении мозга в зоне каротидной системы развитие положительного клинического эффекта отмечалось в 74 % случаев.

Полученные результаты инициировали более детальное изучение некоторых аспектов действия Кавинтона у больных в острой стадии ИИ и у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией.

Как известно, многоплановые механизмы действия Кавинтона на мозговой кровоток [14, 15] включают антивазоконстрикторный эффект и ингибирование агрегационной активности тромбоцитов [6, 11, 13]. Это происходит в основном благодаря блокированию сосудистых норадренергических реакций и связано, в частности, с повышением образования внутриклеточного цАМФ, который опосредует молекулярные эффекты простациклина на тромбоциты и гладкомышечную систему сосудистой стенки [3]. В острой стадии ИИ гиперагрегабельность тромбоцитов развивается на фоне увеличения всего пула нейрогуморальных регуляторов, включая катехоламины и простаноиды. Кроме того, как нами было ранее показано, в острейшей фазе ИИ усиление гемостатической активации, сопровождаемое дисбалансом между проагрегантом тромбоксаном и мощным эндогенным антиагрегантом простациклином, сочетается с признаками истощения атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия [2, 4]. Выявление факта снижения антиагрегационного резерва сосудистой системы у больных с острыми НМК делает актуальным поиск препаратов, обладающих не только антиагрегационными свойствами, но и способностью нормализовать атромбогенный потенциал сосудистого эндотелия. Это послужило основанием для оценки антиагрегационного эффекта Кавинтона с учетом его возможного влияния на антиагрегационный потенциал сосудистого эндотелия [6].

Было установлено, что в первые сутки заболевания у больных с ИИ имело место умеренное повышение агрегации тромбоцитов и резкое уменьшение величины простациклин-тромбоксанового соотношения на фоне гиперпродукции тромбоксана (рис. 1). Кроме того, если при МП у здоровых снижалась агрегация тромбоцитов и увеличивалась величина простациклин-тромбоксановое соотношения, то у больных наблюдалась инвертированная реакция, т. е. резко возрастала агрегация тромбоцитов и существенно (на 40–50 %) уменьшался простациклин-тромбоксановый коэффициент. После 10-дневного курса лечения Кавинтоном у этой группы больных снизилась агрегация тромбоцитов, а также увеличилось простациклин-тромбоксановое соотношение. Необходимо отметить, что в исходной пробе эта величина достигала 62 % от контроля, а после МП она приближалась к норме. Таким образом, лечение Кавинтоном в остром периоде ИИ приводит к увеличению защитного атромбогенного потенциала сосудистой стенки, в частности его антиагрегационного звена.

Ранее нами было установлено, что гетерогенные по механизмам развития ишемические НМК происходят в условиях, однонаправленных по характеру, но различных по степени выраженности изменений реологических свойств крови и состояния системы гемостаза [4]. Был проведен анализ эффективности Кавинтона в сопоставлении с его влиянием на показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных двух групп – с атеротромботическим генезом инсульта (1 группа) и с лакунарным инсультом (2 группа). Выбор этих двух подтипов был связан с диаметрально противоположным характером поражения сосудистой системы головного мозга и, соответственно, с предполагаемой различной атромбогенной активностью сосудистой стенки. Если пациенты первой группы характеризовались наличием выраженной патологии магистральных артерий головы, то для больных второй было свойственно преимущественное поражение мелких артерий/артериол.

Анализ клинической эффективности Кавинтона выявил положительный эффект препарата у больных с лакунарным инсультом. Анализ гемореологических показателей обнаружил, что у больных с атеротромботическим инсультом до лечения был существенно снижен антиагрегационный потенциал сосудистой стенки, что проявлялось резким возрастанием АДФ-АТ и уменьшением величины соотношения простациклин-тромбоксан до 50 % в сравнении с исходным его значением при проведении функциональной пробы. Кавинтон уменьшал выраженность и степени инвертированного ответа тромбоцитов, а также приводил к некоторым позитивным сдвигам в простациклин-тромбоксановом соотношении в ответ на МП, но не устранял преобладание его тромбогенно-вазоконстрикторного звена.

У больных с лакунарным инсультом до начала лечения также отмечалось выраженное снижение антиагрегационного потенциала сосудистого эндотелия, проявлявшееся в извращенной реакции изучаемых систем на функциональную нагрузку. После лечения Кавинтоном уменьшался проагрегантный ответ тромбоцитов и возрастало простациклин-тромбоксановое соотношение – в основном за счет увеличения концентрации простациклина. При этом, в отличие от показателей пациентов первой группы, нормальное значение величины простациклин-тромбоксанового соотношения выявлялось в пробах крови как до, так и после функциональной нагрузки.

Таким образом, положительный эффект Кавинтона в острейшей фазе ИИ, по-видимому, связан со способностью препарата противодействовать усилению гемостатической активации. Она стимулируется, с одной стороны, сдвиговыми напряжениями потока крови, особенно при наличии патологических изменений в стенках магистральных артерий головы (МАГ), а с другой – мощным выбросом тромбопластических соединений из поврежденной ткани мозга, усиливающих прокоагулянтную направленность и дисбаланс факторов гуморальной регуляции гемостаза.

Более значительный гемореологический эффект Кавинтона у больных с лакунарным инсультом связан, очевидно, с отсутствием выраженных очаговых изменений в веществе мозга и грубых стенозирующих изменений МАГ. Поскольку атеротромботический генез инсульта, напротив, чаще сопряжен с выраженной патологией МАГ, обусловливающей преимущественное развитие крупноочагового поражения вещества мозга, понятно, что коррекция гематовазальных взаимодействий в этих случаях значительно затруднена. Возможно, больным с атеротромботическим инсультом необходимо проводить более длительный курс внутривенных инфузий препарата, так как у пациентов данной группы позитивная тенденция к увеличению простациклин-тромбоксанового соотношения отчетливо намечается лишь к 10 дню лечения.

Необходимо подчеркнуть, что Кавинтон практически не вызывал побочных реакций. По данным дуплексного сканирования МАГ с определением объемного полушарного кровотока (в условиях “острого опыта” – до и после однократной инфузии препарата), Кавинтон одинаково влиял на кровоток в здоровом и поврежденном полушариях мозга, что обеспечивало отсутствие феномена “обкрадывания”.

Таким образом, Кавинтон является ценным лекарственным средством в перечне медикаментов, применяемых при острых НМК, не только благодаря своим антиагрегационным свойствам, но и как препарат, существенно изменяющий атромбогенный, антиагрегационный потенциал сосудистой стенки, особенно при лакунарных инсультах.

Мы также изучили эффективность Кавинтона в лечении 65 больных с ДЭ. Распределение больных по стадиям ДЭ [5] было следующим: I стадия – 22, II – 21 и Ш – 22 пациента. Длительность основного сосудистого заболевания среди обследованных пациентов была различной и колебалась от 1 года до 10 лет. У всех больных в анамнезе имели место гипертонические кризы, 15 пациентов перенесли острое НМК, чаще протекавшее по типу лакунарного инфаркта, а у 23 больных отмечалось прогрессирующее нарастание признаков поражения головного мозга.

Симптомы органического поражения головного мозга были выявлены у 43 из 65 больных и были представлены двигательными и чувствительными нарушениями различной степени выраженности, мозжечковыми и вестибулярными нарушениями, расстройствами высших корковых функций, недостаточностью черепно-мозговой иннервации. При этом у 15 больных очаговая неврологическая микросимптоматика выявлялась при исследовании неврологического статуса и не сопровождалась существенными нарушениями функции. Субъективные симптомы были ведущими в клинической картине заболевания у 27 пациентов, причем у 18 из них они были достаточно выраженными, а у 9 – минимальными.

У 30 из 43 больных с I и II стадией ДЭ и в 6 наблюдениях при ДЭ III стадии клинический эффект Кавинтона проявлялся после 3–4 внутривенной инфузии и в дальнейшем увеличивался, достигая максимума к концу курса лечения. Отмечено, что внутривенное введение было эффективнее перорального приема Кавинтона. Можно рассчитывать на улучшение результатов лечения ДЭ после введения в клиническую практику нового препарата винпоцетина для перорального применения – Кавинтона форте.

Установлена различная терапевтическая эффективность препарата в отношении тех или иных клинических синдромов. Обнаружен значительный эффект в отношении коррекции нарушений высших корковых функций, памяти, эмоционально-волевой сферы, астенического синдрома. Более чем в 50 % наблюдений имел место положительный эффект при вестибуломозжечковых нарушениях. Степень выраженности цефалгического синдрома значительно уменьшалась у большинства получавших Кавинтон. Определенный положительный эффект наблюдался при нарушениях двигательной сферы. Объективно больные становились более собранными, контактными, уменьшалась их эмоциональная лабильность, что подтверждалось положительной динамикой ЭЭГ и результатов психологических тестов.

Для изучения влияния Кавинтона на перфузионные характеристики мозга 11 больным с ДЭ (средний возраст 52,3 ± 2,1 года) до и после курса внутривенных инфузий препарата проводили ОФЭКТ.

При визуальной оценке фоновых исследований было выявлено диффузное снижение мозгового кровотока разной степени выраженности с зонами абсолютного снижения ОКП как в корковых областях, так и в различных регионах белого вещества головного мозга, преимущественно в лобных и височных сегментах. После курса инфузионного лечения Кавинтоном визуально на серии сцинтитомограмм у большинства больных усилилась перфузия практически во всех областях мозга – как в корковых отделах, так и в белом веществе, что может служить подтверждением опосредованного нейропротективного действия препарата [8, 10, 11, 13]. Необходимо особо подчеркнуть, что выявляемое увеличение мозгового кровотока наблюдалось, прежде всего, в исходно наиболее скомпрометированных областях гипоперфузии.

В результате обработки данных по программе CORTIQAL было установлено, что в зонах с выраженной редукцией мозгового кровотока эффективность реперфузионного воздействия Кавинтона была выше. Кроме того, отмечалась тенденция к сглаживанию межрегионарной асимметрии за счет выравнивания показателей в отдельных исследуемых областях.

Сопоставление состояния гемоперфузионных параметров в зависимости от стадии заболевания показало, что при ДЭ I и II стадий после проведенного курса внутривенных инъекций Кавинтона перфузия увеличивалась преимущественно в лобных и теменных долях мозга, а также в зонах смежного кровообращения. В то же время у пациентов с ДЭ III стадии лечение Кавинтоном сопровождалось весьма незначительным увеличением мозговой перфузии лишь в зонах смежного кровоснабжения (рис. 2). Сравнительный анализ показателей относительной перфузии в различных регионах мозга установил, что при ДЭ I и II стадий курс инфузий Кавинтона приводил к более значительному увеличению мозгового кровотока, чем при III стадии этого заболевания. Иначе говоря, церебральное вазоактивное и нейропротективное действие [14, 15] Кавинтона при хронической цереброваскулярной недостаточности более выражено у пациентов с ДЭ I и II стадий, что объясняет и обосновывает выявленную в настоящем исследовании преимущественную фармакотерапевтическую эффективность препарата именно у этой категории больных. Обосновывает это и целесообразность раннего начала терапии Кавинтоном при установлении диагноза ДЭ. Можно предположить, что увеличение суточной дозы препарата до 30 мг (1 таблетка Кавинтона форте 3 раза в день) в случае длительного его приема также способно оказать более выраженный клинический эффект [12]. Не исключено, что при хронических формах цереброваскулярных заболеваний эффективность новой пероральной лекарственной формы Кавинтона может приблизиться к эффективности Кавинтона для внутривенного применения. Перспективным использование Кавинтона форте представляется и при ИИ.

Заключение

1. Подтверждено положительное клиническое действие Кавинтона при острых ишемических НМК с преимущественным эффектом у пациентов: а) с преходящими НМК, б) с отсутствием выраженной сочетанной сосудистой патологии, в) с локализацией очага поражения мозга в зонах смежного кровоснабжения и в вертебрально-базилярной системе.
2. Получены новые данные о гемокорректорных и вазоактивных свойствах Кавинтона. В острейшем периоде ИИ 10-дневный курс внутривенных инфузий препарата приводит к улучшению микроциркуляторных характеристик крови и возрастанию атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия в результате модификации уровня простаноидного контроля над ними.
3. Установлена зависимость терапевтической эффективности препарата от ведущего механизма развития ИИ с ее отчетливым преобладанием у больных с лакунарными инсультами по сравнению с атеротромботическими острыми НМК. Выявлены различные типы реакций тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в ответ на лечение Кавинтоном, обосновывающие его фармакотерапевтическую вариабельность. При лакунарном инсульте после лечения Кавинтоном не только устраняется фоновая гиперагрегабельность тромбоцитов, но также подавляется их парадоксальный проагрегантный ответ на нагрузочную пробу и возрастает величина простациклин-тромбоксанового соотношения вследствие преимущественного увеличения концентрации эндогенного простациклина. При атеротромботическом инсульте лечение Кавинтоном приводит к уменьшению степени инвертированного ответа тромбоцитов на функциональную нагрузку, однако не устраняет полностью преобладание тромбогенно-вазоконстрикторного звена в простациклин-тромбоксановом балансе. Показана целесообразность более длительного (в сравнении со стандартным) инъекционного применения Кавинтона при лечении больных с ИИ, в первую очередь при атеротромботическом механизме его развития.
4. Подтверждена эффективность Кавинтона при лечении хронических ишемических НМК. Наиболее отчетливый терапевтический эффект препарата имеет место у больных с ДЭ на I и II стадиях заболевания с длительностью основного сосудистого процесса менее 10 лет. Вместе с тем установленная роль Кавинтона в простаноидном контроле гематовазальных взаимодействий оправдывает возможность его использования и при более тяжелых формах болезни с целью повышения атромбогенного потенциала эндотелия сосудистой стенки и улучшения церебральной микроциркуляции. Подтверждены безопасность терапии Кавинтоном с отсутствием побочных эффектов, включая “синдром обкрадывания”.
5. Продемонстрирован нейропротективный эффект Кавинтона у больных с хроническими НМК. С помощью ОФЭКТ у пациентов с ДЭ на фоне лечения Кавинтоном установлено визуальное увеличение мозговой перфузии, особенно в зонах изначальной гипоперфузии. Этот модулирующий цереброваскулярный эффект Кавинтона был более выраженным на ранних стадиях заболевания, что подтверждает целесообразность применения и предполагаемую эффективность препарата у данной категории больных.