Введение
Медицинская проблема повышения качества жизни при инфекционных заболеваниях органов дыхания, основанного на эффективной и безопасной терапии в амбулаторных и стационарных условиях, не теряет своей актуальности в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью, ростом численности населения старшего возраста, изменяющимся уровнем резистентности основных возбудителей.
Многогранное этиопатогенетическое действие макролидного антибиотика кларитромицина на процесс бактериального воспаления обеспечивает его высокую эффективность при инфекциях дыхательных путей. Антимикробный спектр, включающий S. pneumoniae, внутриклеточные микроорганизмы, H. influenzae, которые являются ключевыми патогенами как при внебольничной пневмонии (ВП), так и при обострении хронической обстуктивной болезни легких (ХОБЛ), уникальные неантибактериальные свойства, новые пролонгированные формы кларитромицина определяют его актуальность в терапии. Продолжающиеся клинические исследования позволяют расширить круг мишений для кларитромицина в современной пульмонологии. При наличии атипичных микобактерий, Pseudomonas aeruginosa кларитромицин применяется в комбинации с другими антимикробными препаратами, значительно повышая эффективность терапии [1–3]. Неантимикробные эффекты кларитромицина – противовоспалительный, иммуномодулирующий, муколитический – изучены при диффузном панбронхиолите, бронхиальной астме, муковисцидозе [4].
Клинико-фармакологические характеристики кларитромицина
Синтез кларитромицина осуществлен путем включения метоксигруппы в позиции 6-го макроциклического лактонного кольца в структуре эритромицина. Это способствовало повышению кислотостабильности, улучшению фармакодинамических и фармакокинетических свойств. В клинической практике препарат применяется с 1991 г.
Механизм антимикробного действия кларитромицина обусловлен нарушением синтеза белка в микробной клетке. В результате обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом и ингибирования реакций транслокации и транспептидации происходит торможение формирования и наращивания пептидной цепи [4]. Основной эффект кларитромицина – бактериостатический, но при высоких концентрациях и низкой микробной плотности в отношении S. pyogenes и S. pneumoniae препарат оказывает бактерицидное действие. При этом антимикробная активность в отношении данных возбудителей и метициллиночувствительных штаммов S. aureus в 2–4 раза выше, чем у эритромицина [4] (табл. 1).
Более высокая активность кларитромицина по сравнению с эритромицином наблюдается в отношении L. pneumophila, C. trachomatis и Ureaplasma urealyticum; он сравним с эритромицином в отношении M. pneumoniae и C. pneumoniae. В условиях in vivo синергический эффект кларитромицина и его активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ГКМ) обеспечивает высокую активность в отношении H. influenzae [5]. Кларитромицин проявляет клинически значимую активность в отношении Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Moraxella catarrhalis, M. avium и Toxoplasma gondii [3, 4]. За последние 20 лет инфекционные заболевания легких, обусловленные нетуберкулезными микобактериями, т. н. Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC), стали представлять серьезную проблему в пульмонологии [6]. Поэтому оценка эффективности кларитромицина в отношении MAC клинически значима. Грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие микроорганизмы обладают природной устойчивостью к кларитромицину. В то же время способность последнего ингибировать продукцию биопленок и подвижность P. aeruginosa, обеспечивая тем самым снижение адгезии и степени колонизации поверхности легочного эпителия, отводит ему адъювантную роль в комбинации с антисинегнойными цефалоспоринами [7].
Кларитромицин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), его пиковая концентрация в плазме у взрослых достигается через 1,8–3,3 часа в зависимости от лекарственной формы (таблетки или суспензия) [8]. Биодоступность составляет 52–55 %, незначительно возрастает при одновременном приеме с пищей и у пожилых пациентов [5].
Особенность лекарственной формы замедленного высвобождения (Клацид СР) заключается в более медленном достижении пиковой концентрации в крови при более низком ее уровне [5, 8]. Существенных различий величин площади под фармакокинетической кривой для форм быстрого и замедленного высвобождения не отмечается. Распределение кларитромицина и 14-ГКМ характеризуется высокими и стабильными концентрациями в мокроте, легочной ткани, накоплением в полиморфно-ядерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах [3–5]. Создание высоких тканевых концентраций характерно и для лекарственной формы замедленного высвобождения [8]. Метаболизм кларитромицина происходит в печени при участии системы цитохрома Р450. Экскреция осуществляется почками в неизмененном виде (20–30 %) и в форме метаболитов (10–15 %). Период полувыведения при приеме в дозе 250 мг 2 раза в день составляет 3–4 часа и возрастает до 7–8 часов при увеличении дозы до 500 мг 2 раза в день.
Эффективность кларитромицина в терапии инфекций дыхательной системы обеспечивается его концентрациями в жидкости, выстилающей альвеолы, в сотни, а в альвеолярных макрофагах в тысячи раз превышающими таковые в сыворотке крови [9, 10]. В исследованиях in vitro показано, что концентрации кларитромицина в легочной ткани в отличие от таковых азитромицина, амоксициллина/клавуланата и левофлоксацина лимитируют развитие резистентности S. pneumoniae [11].
По спектру нежелательных реакций кларитромицин подобен эритромицину, но возникают они значительно реже, менее выражены, носят транзиторный характер и более редко требуют отмены препарата или медикаментозной коррекции. Наиболее характерны реакции со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, изменение вкуса) – до 3 % у взрослых; у детей диарея, рвота, боли в животе и головная боль наблюдались в 6,6; 6,3; 2,4 и 1,6 % случаев соответственно. Клацид СР отличается лучшей переносимостью по сравнению с обычной формой [12].
Потенциал к лекарственным взаимодействиям, обусловленным ингибированием цитохрома Р450, у кларитромицина в целом ниже по сравнению с эритромицином. При сочетании с варфарином, циклоспорином, дигоксином, карбамазепином возможно повышение их концентраций в крови.
Этиология инфекций нижних отделов дыхательных путей
В этиологической структуре ВП преобладает S. pneumoniae (30–60 %). H. influenzae занимает второе место (5–18 %), чаще выявляется у детей младшего возраста и лиц старше 65 лет, курильщиков и при ХОБЛ [13]. При обострении ХОБЛ пневмококк и гемофильная палочка по значимости меняются местами. H. influenzae колонизируется в верхних дыхательных путях у 5–20 % пациентов разных возрастных групп, поэтому идентификация возбудителя как значимого в каждом эпизоде обострения ХОБЛ и ВП может быть затруднительной. Важное место занимают внутриклеточные патогены M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. рneumophila.
M. pneumoniae встречается в 10–20 % случаев ВП, чаще – у молодых лиц; исход заболевания обычно благоприятный, и летальность невысокая. Возбудитель является мембранным паразитом, способным к длительной персистенции; отсутствие клеточной стенки обусловливает резистентность к b-лактамам, а трехслойная цитоплазматическая мембрана играет важную роль в адсорбции микоплазм к поверхностным структурам клеток хозяина (эритроцитам, клеткам реснитчатого эпителия бронхов и др.).
C. pneumoniae вызывает 5–15 % ВП у взрослых; в период эпидемиологических вспышек в изолированных и полуизолированных коллективах этот показатель может возрастать до 25 %, летальность составляет 9,8 % [14, 15]. Возбудитель обладает тропизмом к клеткам цилиндрического эпителия бронхов, альвеолярным макрофагам, моноцитам, эндотелиальным клеткам сосудов.
L. pneumophila вызывает 2–6 % общего числа ВП и составляет 10–15 % среди атипичных возбудителей. В организме человека легионеллы размножаются преимущественно в альвеолярных макрофагах (реже – в полиморфноядерных нейтрофилах и моноцитах), разрушают их и выходят в легочную ткань. В результате многократно повторяющихся циклов накапливается большое количество бактерий, вызывающих развитие острого процесса. Легионеллезная пневмония протекает достаточно тяжело, составляет до 8 % среди больных, госпитализированных в ОРИТ, характеризуется высокой смертностью [15].
M. catarrhalis относится к редким возбудителям ВП (до 1 %), однако истинную роль этого патогена трудно оценить, поскольку он маскируется под сапрофитные нейссерии и идентифицировать его не всегда удается.
К еще более редким возбудителям как ВП, так и обострения ХОБЛ относятся S. aureus, Klebsiella pneumoniae, другие энтеробактерии. В очень редких случаях ВП и обострение ХОБЛ может вызывать P. aeruginosa (у больных муковисцидозом, при наличии бронхоэктазов). Зачастую наблюдается смешанная инфекция. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии. С практических позиций целесообразно выделять группы пациентов с ВП с учетом возраста, сопутствующей патологии и тяжести заболевания. Между этими группами могут наблюдаться различия не только по этиологии, но и по прогнозу (табл. 2).
Основными антимикробными препаратами, рекомендуемыми для терапии ВП в зарубежных и отечественных руководствах, являются b-лактамы (аминопенициллины, цефалоспорины II–III поколений), макролиды и респираторные фторхинолоны.
Высокие концентрации кларитромицина в легочной ткани, хорошая переносимость, сравнимая эффективность пролонгированной и стандартной форм, а также результаты многочисленных клинических исследований обусловливают приоритетность этого антибиотика среди других “респираторных” препаратов.
Предпочтение макролидам, а именно кларитромицину, при амбулаторной терапии ВП у молодых пациентов без сопутствующих хронических заболеваний и факторов риска отдается в современных международных и отечественных рекомендациях [16–18]. Кларитромицин наряду с эритромицином и азитромицином – препарат выбора при этиотропной терапии ВП, вызванной С. рneumoniae, L. pneumophila и M. pneumoniae, а также в случае неэффективности стартовой терапии b-лактамами. Микробиологическая активность кларитромицина в отношении S. pneumoniae и S. pyogenes – самая высокая среди макролидов; он обладает наибольшим эффектом в отношении S. aureus, по активности имеет преимущества перед L. рneumophila, занимает одно из первых мест среди макролидов по рейтингу активности в отношении хламидий внутри лимфоцитов. Активность кларитромицина in vitro в отношении H. influenzae ниже, чем у азитромицина, однако в условиях in vivo реальный антигемофильный эффект значительно возрастает благодаря синергизму кларитромицина и его активного метаболита
14-ГКМ. Аналогичное усиление активности кларитромицина метаболитом отмечается и в отношении пневмококков, в т. ч. устойчивых к пенициллину и эритромицину.
У госпитализированных пациентов макролиды используются в сочетании с b-лактамами, особенно при тяжелом течении заболевания. Показано, что такая комбинация улучшает исход лечения и уменьшает длительность пребывания пациентов в стационаре [19–21].
Наличие парентеральной лекарственной формы кларитромицина позволяет использовать его в виде ступенчатой терапии, переносимость его лучше, чем эритромицина, кратность введения меньше.
Механизмы резистентности ключевых возбудителей
Приобретенная резистентность микроорганизмов к макролидам может быть обусловлена несколькими механизмами: модификацией мишени действия, активным выведением антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), ферментативной инактивацией.
Метилирование рибосом – основной и наиболее изученный механизм модификации мишени. Он характерен для Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Campylobacter spp. и обусловлен наличием у этих бактерий особых генов – erm (erythromycin ribosome methylase), ответственных за синтез белков-метилаз, в результате чего нарушается связывание макролида с мишенью действия [3]. При этом формируется перекрестная устойчивость (т. н. MLSв-тип резистентности) к макролидам, линкозамидам и стрептограминам В.
Мутации в рРНК и рибосомальных белках L4, L16, L22 – механизм резистентности, клиническое значение которого еще не определено. Единичные мутации в V домене рРНК наблюдаются у S. pneumoniae, Mycobacterium spp., H. pylori, B. pertussis, они приводят к экспрессии фенотипов резистентности MLSв и ML (устойчивость к макролидам и линкозамидам). Мутации в L-протеинах, обнаруженные у клинических штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes, обусловливают устойчивость к эритромицину при сохранении чувствительности к линкозамидам [22].
Активное выведение (эффлюкс) из микробной клетки осуществляется при участии протонной помпы, кодируемой генами mefA и mefE [23]. При этом выводятся только 14- и 15-членные макролиды, чувствительность к 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В сохраняется. Для данного типа устойчивости характерны достаточно низкие значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) эритромицина и кларитромицина (4–32 мг/л).
Ферментативная инактивация в механизме формирования резистентности к кларитромицину клинического значения не имеет.
Наиболее существенной проблемой в терапии ВП и обострения ХОБЛ является растущая резистентность одного из основных возбудителей – S. pneumoniae. В многоцентровом эпидемиологическом исследовании GRASP среди 2487 клинических штаммов S. pneumoniae из стран Европы, Восточной Азии и Северной Африки от 4,0 до 66,1 % оказались устойчивыми к эритромицину [24]. В США с 1992 по 2001 г. распространенность устойчивости пневмококков к эритромицину увеличилась в 4,5 раза. В России резистентность S. pneumoniae к макролидам по сравнению с другими странами остается невысокой. По данным многоцентрового исследования ПеГАС-II, частота выявления клинических штаммов, не чувствительных к кларитромицину, составила в 2003–2005 гг. 6,4 % [25]. Однако данные о резистентности S. pneumoniae к кларитромицину in vitro, основанные на уровне МПК в сыворотке крови, не отражают в полной мере клинические результаты. Этот парадокс кларитромицина объясняется тем, что препарат хорошо распределяется в различных органах и тканях и его концентрации в легочной ткани, бронхиальном секрете значительно превышают сывороточные. Поэтому фармакодинамическое условие эффективности (концентрация выше МПК в очаге инфекции в течение более 40 % интервала дозирования) имеет место для значительно большего количества штаммов S. pneumoniae, включая устойчивые in vitro с невысокими значениями МПК (‡ 8 мкг/мл), что является предиктором клинического ответа на лечение.
Кларитромицин при ВП и обострении ХОБЛ
Во многих клинических исследованиях и в результате многолетнего опыта применения выявлена высокая эффективность кларитромицина в терапии инфекций нижних отделов дыхательных путей.
Согласно результатам исследования, включавшего 252 пациента с ВП, 7-дневный курс лечения пролонгированным кларитромицином (1000 мг 1 раз в сутки) оказался столь же клинически эффективным, как и аналогичное по продолжительности назначение левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки). Общая частота эрадикации патогенов (87 и 88 %) и рентгенологического улучшения (95 и 88 %) также не различалась. Оба препарата оказались одинаково эффективными как при типичных, так и при атипичных возбудителях [26].
При тяжелом течении ВП в условиях стационара более эффективна комбинированная терапия. Это подтверждено многими клиническими наблюдениями. В когортном исследовании с участием 1391 пациента с ВП установлено, что смертность при лечении комбинацией цефалоспорина III поколения с макролидом в 2 раза ниже, чем при монотерапии
b-лактамом [19]. В другом исследовании показано: комбинация b-лактама с макролидом эффективнее таковой b-лактама с фторхинолоном (смертность – 4,9 и 15,0 % соответственно) [20, 21].
Обострение ХОБЛ как основание для назначения антибиотикотерапии характеризуется усилением одышки, увеличением объема отделяемой мокроты и нарастанием в ней количества гноя. Хорошее проникновение кларитромицина в бронхиальный секрет и благоприятное влияние на мукоцилиарный клиренс – важные факторы его высокой эффективности в лечении обострения этого заболевания. Согласно современным рекомендациям, кларитромицин рассматривается в качестве альтернативного препарата при обострении ХОБЛ у пациентов молодого возраста без значимых сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [27].
По данным рандомизированных исследований, пролонгированный кларитромицин столь же эффективен в лечении пациентов с обострением ХОБЛ, как и стандартный препарат. В большинстве клинических исследований кларитромицин не уступал по эффективности традиционно применяющимся при обострении ХОБЛ b-лактамам и фторхинолонам, при этом его клиническая эффективность составляла 82–98, микробиологическая – 58–98 % [28–31]. Клиническая и микробиологическая эффективность лекарственных форм быстрого и замедленного высвобождения у пациентов с обострением ХОБЛ была сравнимой с таковой амоксициллина/клавуланата. Однако пациенты, получавшие пролонгированный кларитромицин, чаще отмечали уменьшение или прекращение выделения гнойной мокроты по сравнению с теми, кто получал кларитромицин быстрого высвобождения (96 и 85 % соответственно; р = 0,028) или амоксициллин/клавуланат (85 и 75 %; р = 0,045) [32–35].
Неантимикробные эффекты кларитромицина
Независимо от антимикробного эффекта кларитромицин, как и ряд других макролидов, проявляет противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действия на уровне респираторной системы.
Кларитромицин оказывает модулирующее влияние на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов. Происходит ингибирование окислительного “взрыва”, в результате уменьшается образование высокоактивных соединений, способных повреждать собственные ткани. Ингибируется синтез и/или секреция провоспалительных (интерлейкинов-1, -6, -8, фактора некроза опухоли a) и усиливается секреция противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов-2, -4, -10) [36, 37].
Выявленная способность кларитромицина снижать гиперреактивность бронхов оказывает благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секрета. При этом уменьшается продукция мокроты у пациентов с избыточной секрецией, например, при диффузном панбронхиолите [38]. Кларитромицин также способен препятствовать адгезии отдельных грамотрицательных бактерий к поверхности клеток макроорганизма. Эффективность неантимикробного действия кларитромицина интенсивно изучается in vitro и in vivo.
Так, 4-летний прием кларитромицина в дозе 200 мг/сут пациентами с диффузным панбронхиолитом существенно улучшал клинические симптомы и функциональные показатели уже к 6-му месяцу лечения с дальнейшей положительной динамикой в течение всего периода терапии. В ряде исследований продемонстрирована эффективность кларитромицина при бронхиальной астме, отмечено значительное уменьшение выраженности клинических симптомов, количества эозинофилов в крови и мокроте, а также снижение бронхиальной гиперреактивности по сравнению с плацебо. В исследовании Nixon L. и соавт. показана способность кларитромицина, назначенного 25 пациентам с ХОБЛ в течение 2 недель по 500 мг 2 раза в день, улучшать показатели функции внешнего дыхания и уменьшать выраженность клинических симптомов [39]. При исследовании лекарственной формы замедленного высвобождения, принимаемой в течение 7 дней 120 пациентами с ХОБЛ вне обострения, отмечено значительное снижение содержания интерлейкина-8 в мокроте, уменьшение ее вязкости [40].
Таким образом, наличие дополнительных свойств наряду с высокой антибактериальной активностью обеспечивает быстрый регресс симптомов и улучшение состояния пациентов при терапии кларитромицином инфекций дыхательных путей.
Заключение
Кларитромицин обоснованно занял свою нишу в терапии острых и хронических инфекций респираторного тракта. Он сохраняет одно из лидирующих мест в амбулаторной практике и на фармацевтическом рынке РФ, что обусловлено широким спектром активности, быстрым достижением высоких пиковых концентраций в очаге инфекции и благоприятным профилем безопасности. Лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества за счет специального поверхностного слоя и матриксной основы (Клацид СР компании Abbott) идентична по эффективности стандартной, лучше переносится, способствует повышению комплаентности и может рекомендоваться для активного применения. Имеющиеся на сегодня доказательные данные о неантибактериальном действии в совокупности с благоприятными клинико-фармакологическими характеристиками кларитромицина позволяют рассматривать его в качестве адъювантного препарата в терапии многих заболеваний органов дыхания.
