Восьмидесятые годы прошлого столетия в гастроэнтерологии ознаменовались двумя выдающимися событиями, изменившими взгляд на происхождение язвенной болезни и в дальнейшем – на принципы ее лечения. В первом случае речь идет об открытии в 1983 г. австралийскими учеными Marshall B. и Warren J. [1] инфекции Helicobacter рylori (HP), играющей ключевую роль в развитии язвенной болезни (ЯБ), во втором – о создании шведскими учеными структуры омепразола – ингибитора протонной помпы (ИПП) [2]. Омепразол является первым соединением в классе антисекреторных препаратов, производных бензимидазола, и его основным свойством является ингибиция кислотообразующей функции желудка путем угнетающего действия на внутриклеточный фермент H+/K+-АТФазу (часто называемый клеточным насосом, или протонной помпой) и тем самым продукцию соляной кислоты [2, 3].
Протонная помпа – последний этап в цепи биохимических превращений внутри париетальной клетки, продуцирующей соляную кислоту, при этом воздействие на кислотообразование путем его торможения расценивается как наиболее эффективное. Обладая подобным механизмом действия, омепразол снижает как базальную, так и стимулированную секрецию (независимо от стимула). Омепразол по своей химической природе является слабым основанием и в силу этого концентрируется в кислом содержимом секреторных канальцев слизистой оболочки желудка. У поверхности их клеточных мембран париетальных клеткок под влиянием соляной кислоты омепразол переходит в активную форму – сульфенамид, полностью его блокирующий, обладая избирательной тропностью к сульфгидрильным группам фермента H+/K+-АТФазы. Возобновление секреции H+ возможно только при синтезе новых молекул H+/K+-АТФазы, продолжительность антисекреторного действия обусловлена скоростью обновления протонных помп [4, 5].
Многочисленные исследования,проведенные на животных (в основном в 1980-е гг.) и здоровых добровольцах, продемонстрировали очень высокую антисекреторную активность омепразола, превосходящую таковую H2-блокаторов. Антисекреторныйэффект после приема омепразола вдозе 20 мг наступает в течение первого часа, максимум действия – через 2 часа, ингибирование 50 %-ной максимальной секреции продолжается 24 часа. В ходе экспериментальных работ были выявлены и другие важные свойства ИПП (например, защитное действие в отношении слизистой оболочки желудка, обратимая гипертрофия секретирующих клеток и др.), неоднократно освещенные в литературе [4, 6, 7].
После короткого исследовательскогопериода, когда омепразол, применяемый в виде монотерапии, обеспечивалвысокие темпы и сроки рубцеваниядуоденальных и желудочных язв (превосходящие аналогичные показателипри использовании наиболее мощныхблокаторов H2-рецепторов гистамина),было замечено, что этот ИПП способен влиять на инфекцию HP, уничтожая ее. Было продемонстрировано, что омепразол в дозе 20–40 мг/сут, принимаемый на протяжении 28 дней, способен обеспечивать почтиполную санацию привратника от HP.Этот эффект имел кратковременныйхарактер, и исчезновение бактерийбыло объяснено не непосредственным бактерицидным действием препарата, а подавлением жизнедеятельности микроорганизмов, возможноза счет изменения качества среды их обитания. В связи с этим были начаты отработки схем применения омепразола и антибиотиков [8, 9], которые закончились полным успехом и вызвали революционные изменения в терапии ЯБ и хронического гастрита. В основе успеха лежали высокие показатели эрадикации HP при применении омепразола и антибиотиков (как правило, амоксициллина и/или кларитромицина) в сочетании с метронидазолом или висмут-содержащими средствами.
Многочисленные клинические испытания с применением омепразола в различных дозах, антибиотиков в различных сочетаниях и дозах, множества дополнительных средств; подключенных к схемам антихеликобактерной терапии (АХТ), – все это потребовало от клиницистов более строго определиться с рекомендациями к назначению подобной терапии, стандартизацией оптимальных схем и т. д. Эти проблемы были решены медицинским сообществом путем проведения серий конференций в Маастрихте (1996, 2000, 2005), на которых была определена лечебная тактика в борьбе с инфекцией HP, основанная на доказательствах. Так, согласно II Маастрихтскому соглашению, основным показанием к АХТ является ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), ассоциированная с HP. Применение омепразола (или его современных аналогов) как базисного антисекреторного препарата в схемах эрадикационной терапии остается незыблемым.
В России омепразол известен с начала 1990-х гг., когда он был зарегистрирован шведской компанией под торговым наименованием “Лосек”. В клинических исследованиях, проведенных в России, были подтверждены высокие антиульцерогенные возможности Лосека [10, 11]. Однако продвижение этого препарата на отечественный фармацевтический рынок было затруднено его высокой стоимостью для российского пациента.
Гораздо более известным в нашейстране ИПП стал препарат Омез (омепразол, Dr. Reddy’s Laboratories LTD,Индия). Данный генерик за долгие годы подтвердил свою высокую эффективность при лечении ЯБ желудка и ДПК, а также в составе АХТ.Эффективность различных схем эрадикационной терапии с участиемОмеза неоднократно подтверждалась в клинических испытаниях [12, 13].
Как базисный препарат эрадикационной терапии HP-инфекции Омез входит в состав однонедельной тройной схемы (Омез 20 мг 2 раза/сут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут + кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут или Омез в той же дозе + амиксициллин по 500 мг 3 раза/сут + метронидазол по 400 мг 3 раза/сут). Реже он используется в однонедельной квадротерапии (Омез 20 мг 2 раза/сут + висмута субцитрат коллоидный по 120 мг 4 раза/сут в сочетании с тетрациклином по 500 мг 4 раза/сут + метронидазол по 250 мг 4 раза/сут). Квадротерапия позволяет добиваться эрадикации штаммов HP, устойчивых к действию известных антибиотиков.
Вышеприведенные схемы неоднократно применялись российскимиклиницистами, которые, как правило,подтверждали международные данныео способности указанных комбинацийприводить к эрадикации HP и стимулировать заживление гастродуоденальных язв в короткие сроки. Заслуживаютвнимания результаты масштабного открытого рандомизированного контролируемого проспективного исследования, в котором оценивались как возможности недельной трехкомпонентной терапии в отношении HP, так и гипотеза о пригодности подобной схемы без последующего назначения ИПП для лечения неосложненной ЯБ [13]. Испытания проводились в трех клиниках различных регионов страны
(в Москве, Хабаровске, Ставрополе).На первом этапе работы проводилиэрадикационную терапию 92 пациентам с ЯБ ДПК при помощи трехкомпонентной схемы. После недельнойтерапии при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) рубцевание язв подтвердилиось у 85 (92,4 %) пациентов,включенных в исследование, эрадикация HP в этой группе наступила у76 (82,6 %) из 92 больных. При оценкерезультатов у больных, завершившихпротокол испытаний, эти показателибыли еще выше: рубцевание язв наступило у 97,6 % пациентов, эрадикация HP была выявлена у 91,6 %.
Для решения второй задачи по окончании недельной терапии пациентов рандомизировали в две группы: получавших Омез по 20 мг 2 раза/сут в течение последующих 2 недель и не получавших его. Результаты этого исследования свидетельствовали о том, что трехкомпонентная терапия независимо от последующего приема омепразола приводит к быстрому заживлению язв и высокому уровню эрадикации HP. Авторы [13] также пришли к выводу, что комбинация Омеза, амоксициллина и кларитромицина является высокоэффективной схемой при неосложненном течении ЯБ ДПК.
Известно, что еще в 2000 г.в Маастрихтском соглашенииH2-блокаторы были исключены изсхемы АХТ и предпочтение было отдано ИПП [14] благодаря многочисленным позитивным воздействиям омепразола на HP и гастродуоденальную зону. При этом происходит защелачивание окружающей среды в желудке, не совместимое с жизнедеятельностью HP; сдвиг PH в щелочную сторону удлиняет период полужизни антител к HP и повышает их концентрацию; уменьшение объема желудочного сока повышает концентрацию принимаемых антибиотиков; наблюдается угнетение уреазы HP и одной из ее АТФаз. Помимо этого важным качеством ИПП является их синергизм с антибактериальными средствами [6, 7]. Вышеперечисленные механизмы действия ИПП полностью характерны для Омеза и определяют его эффективность в схемах АХТ.
Эффективность монотерапии Омезом при лечении желудочных и дуоденальных язв была объектом многочисленных исследований, в т. ч. в сравнительных испытаниях с H2-блокаторами гистамина. В абсолютном большинстве исследований сроки рубцевания и процент зарубцевавшихся язв при применении Омеза превосходили таковые при использовании блокаторов гистаминовых рецепторов. Клинические проявления ЯБ, включая боли в эпигастральной зоне, на фоне приема Омеза также купировались быстрее, нежели при лечении H2-блокаторами.
Примером может служить исследование Успенского Ю.П. и Саблина О.А. [12], в котором была продемонстрирована высокая противоязвенная активность Омеза (20 мг/сут) по отношению к лечению ранитидином (300 мг/сут) у больных ЯБ ДПК. Было показано, что сроки регресса клинических проявлений диспепсического и болевого синдромов у больных, пролеченных ранитидином, в 1,5–2,0 раза превышали таковые по сравнению с больными, получавшими Омез. Заживление дуоденальных язв к 4-й неделе терапии было достигнуто у 90 % больных, лечившихся Омезом, и только у 75 % пациентов, пролеченных H2-блокаторами гистамина.
Омез находит применение в лечениии профилактике эрозивно-язвенныхпоражений желудочно-кишечноготракта, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Еще на первом этапе изученияэффективности омепразола в исследовании ASTRONAUT (Acid SupressionTrial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID – associated Ulcer Treatment) была сопоставлена эффективность омепразола и ранитидина у 541 больного НПВС-гастропатией [15]. Частота рубцевания язв и эрозий в двух группах в течение 8 недель составила 80 и 63 % соответственно. Омепразол превосходил ранитидин и по профилактической эффективности (на фоне поддерживающей терапии через 6 месяцев ремиссия наблюдалась у 72 % больных группы омепразола и 59 % больных, лечившихся ранитидином). Результаты исследования, проведенные в институте ревматологии РАМН [16], в котором оценивали эффективность АХТ и профилактики НПВС-гастропатий у больных ревматическими заболеваниями, указывают на эффективность Омеза (в дозе 40 мг/сут) в рубцевании язв ДПК и купировании их клинических проявлений. Важным выводом работы стал пункт о необходимости длительного (на весь курс лечения НПВС) приема Омеза/омепразола (в дозе 20 мг/сут) с целью эффективной профилактики рецидивов НПВС-гастропатии [16].
В настоящее время перечень ИППвесьма представителен: лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол – все эти соединения вошли в арсенал современных противоязвенных средств. Тем не менее омепразол сохраняет свои позиции на фармацевтическом рынке. Во многом этообъясняется не только его достаточновысокой эффективностью, но и позитивными фармакоэкономическими показателями, особенно при применении в эрадикационных схемах тера-пии. По данным зарубежных исследователей [17, 18], стоимость АХТ приЯБ или язвенноподобной диспепсиименьше таковой курса лечения традиционными противоязвеннымисредствами.
В рандомизированном многоцентровом исследовании было продемонстрировано, что тройная терапия с омепразолом рентабельнее, чем монотерапия ЯБ омепразолом или ранитидином [18]. В отечественной работе на популяции больных ЯБ ДПК смоленского региона (120 больных в период обострения заболевания) изучали фармакоэкономические аспекты эрадикационных схем [19]. Всем больным провели ЭГДС и определили наличие НР. В зависимости от варианта лечения все пациенты были разделены на пять групп. Фармакоэкономический анализ провели с определением показателя СЕА (cost-effectiveness analysis) – соотношения затраты/эффективность. Результаты работы свидетельствовали о том, что стандартную схему первой линии – омепразол (Омез) + амоксициллин + кларитромицин (ОАК) – применяли лишь в 19 % случаев. Эта комбинация средств позволила добиться наибольшей частоты эрадикации и наименьшей длительности рубцевания. При использовании в качестве критерия эффективности частоту эрадикации расходы при различных схемах были почти одинаковыми. Однако средняя длительность лечения 1-го больного по схеме Омез + антибиотики была минимальной. При учете сроков рубцевания наименее затратной схемой оказалась терапия ОАК. Авторы сообщения [17] делают выводы, что с наибольшей эффективностью эрадикации HP и рубцевания дуоденальных язв позволяет достичь схема, содержащая Омез, амоксициллин и кларитромицин. Эта схема наиболее экономически выгодна и приводит к значительному сокращениюматериальных затрат. Недостаточно широкое использование схемы ОАК приводит к увеличению длительности лечения больных ЯБ и нерациональной трате бюджетных средств.
В статье Успенского Ю.П. и Саблина О.А. указывается еще на один важный параметр – прирост интегрального показателя качества жизни больныхЯБ, получающих Омез, по отношению к таковым, пролеченным ранитидином[12]. Авторы считают, что фармакоэкономические показатели, достигнутыепри применении Омеза, “позволяюториентировать Омез на все сегментырынка больных ЯБ, включая и те изних, которые характеризуются низким уровнем доходов”.
Еще одним важным качествомОмеза является низкая частота побочных эффектов при его применении. Состороны системы пищеварения могутвозникать: диарея или реже – запоры, боль в животе, тошнота, нарушение вкуса; со стороны других органови систем наиболее часто отмечаютсяаллергические реакции в виде крапивницы, лихорадки, ангионевротического отека. Тяжелые побочные эффекты объясняются индивидуальной непереносимостью соединения. Побочные эффекты, возникающие при лечении с помощью схем тройной терапии, включающих омепразол, наблюдаютсяпримерно у 20–30 % больных [7, 13], и, как правило, они объясняются побочными эффектами антибиотиков [20]. При этом лечение в связи с побочными эффектами отменяют достаточно редко.
Вопросы резистентности HP к элементам эрадикационной терапии вданной публикации не обсуждаются.Что касается единичных сообщенийоб “омепразоловой резистентности”, объясняющейся аномальным строением протонной помпы и дефектомее физиологического ответа [21], тоони носят дискуссионный характер, аизложенные факты нуждаются в подтверждении.
В настоящей статье рассматриваются в основном возможности Омеза в лечении и профилактике только ЯБ желудка и ДПК. Однако этот препарат демонстрирует терапевтическую активность и при рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера–Эллисона и других гиперсекреторных состояниях, при купировании НПВС-гастропатий, о чем упоминалось выше. В качестве дополнительного средства он используется в лечении острого и хронического панкреатита.
Следует заметить, что помимо Омеза в капсулах (20 мг) на фармацевтическом рынке России в ближайшее время появится Омез для инфузий(лиофилизат для приготовления раствора для инфузий), содержащий 40 мгомепразола в одном флаконе. Этаформа Омеза будет предназначена длялечения пептических язв, осложненных желудочно-кишечным кровотечением (препарат вводится внутривенно
в дозе 80 мг 2 дня, в последующемОмез принимается внутрь по 20 мг с3-го по 14–21-й дни). По предварительным данным, подобный курс лечения может приводить к сокращению продолжительности и интенсивностикровотечения, что уменьшает частотуоперативных вмешательств.
В заключение можно сказать, что за последнее десятилетие благодарясвоим терапевтическим и фармакоэкономическим свойствам Омез приобрелширокую популярность у гастроэнтерологов страны, он вошел в число препаратов, которым потребитель безусловно доверяет.
