Климактерий и заместительная гормональная терапия у женщин с ожирением

Введение

По последним оценкам ВОЗ, более миллиарда человек на планете имеют избыточный вес или ожирение. В промышленно развитых странах проблема ожирения стала серьезным аспектом общественного здоровья всех слоев населения независимо от их социальной и профессиональной принадлежности, возраста, места проживания и пола.

В странах Западной Европы от 10 до 20 % мужчин и от 20 до 25 % женщин имеют избыточный вес или ожирение [2]. В США избыточный вес имеет 61 % населения, в России – 54, в Великобритании – 52, в Германии – 50 % [7]. В связи с этим ожирение рассматривается как пандемия, охватившая миллионы людей. При этом необходимо отметить, что во всех странах мира среди женщин ожирение встречается чаще, чем среди мужчин [8].

Особенностью ожирения является то обстоятельство, что оно часто сочетается с тяжелыми заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни пациентов, такими как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, атеросклероз, ИБС, апноэ во сне, некоторые виды злокачественных новообразований, нарушения репродуктивной функции, заболевания опорно-двигательного аппарата. Наиболее важным аспектом проблемы ожирения является его взаимосвязь с сахарным диабетом 2 типа [4, 5, 12, 13, 15].

Патогенез ожирения в климактерическом периоде

Прибавка веса после менопаузы отмечается более чем у половины женщин старшей возрастной группы. Увеличение массы тела в климактерии приводит к формированию менопаузального метаболического синдрома (ММС), основными проявлениями которого являются абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена. Одним из звеньев патогенеза ожирения при ММС является замедление основного обмена (расхода энергии) на фоне дефицита половых гормонов. Так, снижение основного обмена у женщин в постменопаузе способствует прибавке веса на 3–4 кг в год. По данным Healthy Women’s Study, в первые 3 года после менопаузы вес увеличивается в среднем на 2,3 кг, а через 8 лет – на 5,5 кг [8, 10].

Современные представления об ожирении свидетельствуют о том, что оно возникает вследствие неадекватного баланса между поступлением и тратой энергии на фоне нарушений пищевого поведения, генетической предрасположенности и/или гормональных нарушений, характерных для климактерия. В настоящее время известно, что эстрогены контролируют обмен жиров и углеводов в организме. Эстрогены ускоряют процессы расщепления жиров и подавляют синтез липидных фракций, способствующих развитию атеросклероза. Постепенное снижение уровня эстрогенов в перименопаузе приводит к нарушениям липидного обмена, а также развитию инсулинорезистентности, что и обусловливает склонность к прибавке веса в климактерическом периоде.

Практически все метаболические нарушения, возникающие после менопаузы, взаимосвязаны и еще более усугубляют неблагоприятное влияние дефицита половых гормонов на сердечно-сосудистую систему. Особенно это касается инсулинорезистентности, которая считается ключевым признаком ММС и сочетается с абдоминальным ожирением [8, 10].

Клиническая картина менопаузального метаболического синдрома

Основным клиническим проявлением ММС является прибавка веса после менопаузы с формированием абдоминально-висцерального ожирения [8]. По результатам ряда исследований, быстрое увеличение массы тела после менопаузы наблюдается примерно у 60 % женщин [11]. Установлено, что прибавка веса происходит за счет возрастания количества жира, его накопления в абдоминально-висцеральной области и уменьшения массы мышечной ткани. Увеличение веса с формированием абдоминального ожирения при ММС объясняется изменением баланса энергии, регуляции жировых клеток, повышенной глюкокортикоидной стимуляцией, влиянием факторов роста, относительной гиперандрогенией и др.

К клинико-лабораторным признакам ММС относятся:

• абдоминальное ожирение: окружность живота > 80 см, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²;
• гипертриглицеридемия: > 1,7 ммоль/л;
• снижение уровня липопротеидов высокой плотности: < 1,2 ммоль/л;
• повышение уровня липопротеидов низкой плотности: > 3 ммоль/л;
• артериальная гипертензия: АД > 130/80 мм рт. ст.

Доминирующими клиническими проявлениями ММС, как уже отмечалось выше, являются прибавка веса после наступления менопаузы и формирование абдоминального ожирения. При этом масса тела пациенток в репродуктивном периоде (по данным анамнеза) была в пределах нормы [8].

Важными лабораторными признаками ММС считаются гиперинсулинемия и повышение уровня глюкозы в плазме натощак ≥ 5,6 ммоль/л. У 30–40 % женщин с ММС отмечаются шероховатые участки кожи различных оттенков коричневого цвета на локтях, под молочными железами и в паховых областях (acanthosis nigricans), что является характерным признаком инсулинорезистентности.

У женщин с ожирением в структуре проявлений климактерического синдрома (КС) в 90 % случаев преобладают нарушения вегето-сосудистого характера. Эмоционально-психические проявления КС встречаются у 99 % женщин с ожирением или избыточным весом и обусловлены основным заболеванием, гиперандрогенией, связанной с влиянием гиперинсулинемии на выработку печенью глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), а также повышением продукции андрогенов в яичниках [11].

При этом степень тяжести ранних проявлений КС зависит и от ИМТ. Так, у женщин с ИМТ ≥ 30 кг/м² выраженность ранних проявлений КС минимальна (до 5 приливов в сутки) и обусловлена внегонадным синтезом эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона, создающих дополнительное “депо эстрогенов”.

С этим патогенетическим механизмом (помимо генетического фактора) связано и более позднее наступление менопаузы у данной категории больных в сравнении с женщинами, имеющими нормальный вес. Таким образом, проявления КС вазомоторного характера (приливы, потливость, сердцебиение и т. д.) у 84 % женщин с ожирением выражены слабо (легкая и средняя степень выраженности) и, как правило, перекрываются жалобами эмоционально-психического характера.

На второе место в структуре проявлений КС у женщин с ожирением выходят жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, выявляемые у 69 % пациенток [1].

В основе сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных лежат:

• физиологическое снижение уровней эстрогенов в менопаузе, вызывающее увеличение количества факторов риска атерогенеза;
• инсулинорезистентность;
• гиперинсулинемия;
• гиперандрогения;
• гипертриглицеридемия.

Что касается такого позднего осложнения КС, как остеопороз, то у женщин с ожирением чаще верифицируется лишь остеопения (отклонение плотности костной ткани от нормы ≤ 1,5 SD). А степень выраженности остеопороза, равно как и резорбция костной ткани, имеет обратную зависимость от ИМТ. У женщин с нормальным ИМТ остеопороз встречается гораздо чаще, чем у женщин с избыточным весом или ожирением.

Наличие остеопении, а не остеопороза у женщин с ожирением может быть обусловлено периферической конверсией половых гормонов (эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона) и/или гиперинсулинемией, приводящей к пролиферации остеобластов.

Урогенитальные нарушения встречаются у 90 % женщин с ожирением или избыточным весом. Однако наличие “острых” жалоб со стороны вышеуказанной системы должно настораживать врача в плане дифференциальной диагностики с “диабетическим вульвитом”, возникающим остро и являющимся ранним маркером нарушений углеводного обмена. Кроме того, 87,0 % женщин с ожирением предъявляют жалобы на сухость, зуд, жжение во влагалище; 51,0 % – на диспареунию; 45,7 % – на цисталгию и примерно 30,0 % – на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой оболочке уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах [16]. Впоследствии формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, создавая благоприятные условия для восходящей инфекции.

Естественно, что все описанные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным стрессом влекут за собой снижение полового влечения у 90 % женщин. Наряду с этим урогенитальные нарушения приводят сначала к диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное отчасти старением, а отчасти прибавкой веса.

Принципы заместительной гормональной терапии в климактерическом периоде

Понимание мультиорганной патофизиологии ожирения и нарушений углеводного обмена у женщин в климактерии имеет большое клиническое значение, в т. ч. и с точки зрения использования ЗГТ, оказывающей при определенных ситуациях положительное влияние на течение основного заболевания даже на фоне применения современных сахаропонижающих препаратов и препаратов инсулина. Однако первостепенное значение для данной категории больных имеет снижение веса, нивелирующее действие сопутствующих ожирению факторов риска.

Одним из патогенетических подходов к лечению женщин с ожирением в климактерии является ЗГТ. Существует два основных пути введения натуральных эстрогенов (пероральный и парентеральный), имеющих два принципиально важных отличия.

1. Пероральные натуральные эстрогены частично превращаются в ЖКТ в эстрон и подвергаются первичному метаболизму в печени с образованием биологически неактивных сульфатированных форм. Таким образом, для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях необходимо их назначение в сверхфизиологических дозах [6].
2. Парентерально введенные эстрогены достигают органов-мишеней без первичного метаболизма в печени и, соответственно, могут оказывать терапевтический эффект в меньших дозах [6].

При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мазей, гелей) применении. Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей, свечей, колец, пессариев и чаще используется для лечения урогенитальных расстройств.

Известно, что биологически доступный эстроген оказывает кардиопротективный эффект (через углеводный, липидный обмены, систему гемостаза). Эффект осуществляется за счет как влияния на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и улучшения функции эндотелия. Преобладающим эстрогеном у женщин является эстрадиол (его концентрация в сыворотке в пременопаузе в среднем составляет 100 пг/мл).

Фармакокинетика экзогенного эстрогена такова, что физиологическая ЗГТ возможна только при использовании парентеральных форм [14]. Дело в том, что эстрогены, принятые внутрь, подвергаются по крайней мере двум метаболически неблагоприятным изменениям, снижающим их биодоступность и эффективность:

• конверсия эстрадиола в менее активный эстрон;
• стимуляция секреции разных количеств ГСПГ.

При этом конъюгированные эстрогены стимулируют выработку ГСПГ в 3 раза сильнее, чем микронизированный 17 бета-эстрадиол. А факторы, контролирующие печеночный метаболизм эстрогенов, окончательно не изучены.

Так, у женщин, принимающих Премарин (конъюгированные эстрогены), концентрация эстрадиола в плазме остается ниже его физиологических концентраций в фолликулярной или лютеиновой фазе у женщин с нормальным менструальным циклом, что является отражением медленной конверсии эстрона в эстрадиол [17–19]. Эстрогены после приема внутрь вызывают сверхфизиологический подъем уровня эстрона, который и может приводить к метаболическим и энзиматическим изменениям в печени.

Способность абсорбировать половые гормоны у разных пациенток различается и зависит как от распределения эстрогенных рецепторов, так и от их аффинности к экзогенному эстрадиолу.

В клинической практике можно контролировать и уровень эстрадиола в плазме, и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). При этом на фоне ЗГТ уровень эстрадиола у пациенток должен снижаться до 60–120 пг/мл. Поскольку у женщин в постменопаузе отсутствует ингибин, механизм обратной связи в виде выработки ФСГ на фоне использования ЗГТ проявляется в меньшей степени (при сравнении с женщинами с сохраненным менструальным циклом), что также необходимо учитывать при динамическом наблюдении за гормональным статусом каждой конкретной пациентки [17–19].

Согласно современным данным, эстрогены могут непосредственно влиять на накопление гликогена в печени, уменьшать секрецию глюкагона и усиливать чувствительность мышц к поглощению глюкозы [20]. Сведений о влиянии дефицита эстрогенов на углеводный обмен мало. Так, по данным Фреймингемского исследования, после естественной менопаузы или овариэктомии уровни глюкозы и инсулина в крови долгое время не изменяются. Вместе с тем установлено, что в постменопаузе постепенно снижается секреция инсулина в ответ на глюкозу, что компенсируется увеличением T_½ инсулина, за счет чего нарушается элиминация и растет содержание инсулина. При этом физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов различаются. Так, эстрогены с повышенной активностью (алкилированные или конъюгированные эквин-эстрогены) в высоких дозах могут вызывать инсулинорезистентность, что обусловлено усилением глюкокортикоидной активности. Высокие дозы конъюгированных эквин-эстрогенов (1,25 мг/сут) могут усиливать инсулинорезистентность и нарушать толерантность к углеводам вследствие их более высокой концентрации в печени, где реализуется действие инсулина.

Во многих исследованиях продемонстрировано, что при трансдермальном пути введения эстрогенов, т. е. при отсутствии первичного прохождения через печень, толерантность к глюкозе не нарушается и прибавки в весе не происходит. Поэтому можно предположить, что любые пероральные эстрогены повышают уровень триглицеридов за счет усиления их синтеза в печени. Эстрогенсодержащие гели более предпочтительны, чем пластыри, поскольку при использовании гелей повышается приверженность пациенток к ЗГТ. Подтверждением сказанному являются исследования, в которых монотерапия эстрогенами (трансдермальный 17 бета-эстрадиол в виде геля Эстрожель) индуцировала положительные изменения перорального теста на толерантность к глюкозе, уровней инсулина и С-пептида, приводя к улучшению чувствительности к инсулину. Преимущества первичного прохождения пероральных эстрогенов через печень до сих пор не доказаны, и поэтому практические врачи должны прежде всего учитывать известные недостатки пероральных эстрогенов и отдавать предпочтение парентеральным формам. Применение пероральных эстрогенов ограниченно при нарушениях функции печени и требует тщательного контроля у пациенток с ожирением и/или гипертриглицеридемией, артериальной гипертензией, тромбоэмболиями в анамнезе и курящих, т. е. у подавляющего большинства женщин старшей возрастной группы.

В отличие от пероральных форм, терапевтические дозы трансдермальных эстрогенов не повышают уровней эстрона, триглицеридов, ангиотензиногена и не снижают уровня антитромбина III.

Практические рекомендации

Показания к парентеральной ЗГТ у женщин с ожирением включают:

• калькулезный холецистит;
• гиперхолестеринемию;
• гипертриглицеридемию;
• гиперкоагуляцию;
• варикозное расширение вен нижних конечностей;
• жировой гепатоз;
• курение.

Необходимо отметить, что влияние ЗГТ на углеводный и липидный обмены зависит не только от дозы и химической формулы эстрогенов, их способа введения, но и от наличия или отсутствия в схеме лечения прогестагенового компонента.

В настоящее время при назначении ЗГТ в пери- и постменопаузе у женщин с интактной маткой обязательным является циклическое добавление к эстрогенам прогестагенного компонента в течение 10–14 дней, что позволяет исключить гиперплазию эндометрия [14]. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная трансформация пролиферирующего эндометрия и таким образом обеспечивается его отторжение.

Для женщин в постменопаузе оптимальным режимом ЗГТ является непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены. При этом для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема прогестагенов, чем их суточная доза.

Так, добавочный прием прогестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4 %, а в течение 10–12 дней практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и их циклический прием позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на липидный спектр крови [14].

Относительно прогестерона и прогестагенов считается, что прогестерон связывается с цитолитическими рецепторами  бета-клеток поджелудочной железы. Прогестерон и прогестагены могут способствовать возникновению инсулинорезистентности в периферических тканях за счет уменьшения поглощения глюкозы скелетной мускулатуры. Однако эндогенный микронизированный натуральный прогестерон Утрожестан (Besins International, Франция) не взаимодействует с эстрогеном и может использоваться как перорально, так и парентерально (интравагинально).

Положительными факторами являются и антиальдостероновый эффект микронизированного прогестерона, и его нейропротективное воздействие, и благотворное влияние на настроение и сон. Учитывая тот факт, что главным показанием к добавлению к ЗГТ прогестагена/прогестерона является защита эндометрия, мы рекомендуем практикующему врачу следующее:

• наименьшая необходимая доза эстрогена должна быть сбалансирована пропорциональной дозой прогестагена/прогестерона;
• выбранная доза эстрогена должна учитывать все потребности в сохранении здоровья пациентки;
• единственный путь достижения этих целей при воспроизведении гормонального фона у женщины в пременопаузе – это назначение парентерального 17 бета-эстрадиола (в виде геля) и микронизированного прогестерона;
• для контроля приемлемости и вариабельности абсорбции, связывания половых гормонов необходимо регулярно измерять уровни эстрадиола и ФСГ;
• для женщин с ожирением и/или нарушениями углеводного обмена выбор прогестагенного компонента наиболее важен.

Данные рекомендации в первую очередь относятся к пациенткам с ожирением и/или гипертриглицеридемией. При этом длительность лечения, а также доза эстрогенного и прогестагенного компонентов должна устанавливаться индивидуально с учетом потребностей и реакции пациентки на введение половых гормонов.

В последние годы на российском рынке появилось множество современных гормональных препаратов. Для правильной ЗГТ необходимо в каждом конкретном случае тщательно учитывать показания и противопоказания.

Женщинам более молодого возраста необходима циклическая гормональная терапия, при которой отмечается ежемесячная менструальная реакция. У женщин, перенесших гистерэктомию, а также для комбинирования с любым прогестагенным компонентом при индивидуальном подборе ЗГТ средствами выбора являются препараты 17 бета-эстрадиола Эстрожель (Besins International, Франция) и Эстрофем (Novo Nordisk, Дания).

Надо отметить, что все парентеральные препараты не увеличивают вес у пациенток с ожирением, а также у женщин с нормальным ИМТ (19–25 кг/м²). Поэтому при использовании парентеральных препаратов повышается приверженность к лечению.

В ряде исследований приводятся данные об уменьшении отношения объем талии/объем бедра у женщин в климактерии, получающих ЗГТ, по сравнению с женщинами без терапии половыми гормонами. При этом самое выраженное и быстрое снижение веса отмечается у пациенток в перименопаузе. Снижение массы тела на фоне ЗГТ обусловлено в значительной мере влиянием на обменные процессы в жировой ткани и отчасти на баланс энергии в организме. Однако ЗГТ, естественно, не оказывает воздействия на калорийность пищи и физическую активность. Поэтому важной частью терапии у женщин с ожирением является использование поведенческих методов лечения основного заболевания. Женщинам с ожирением рекомендуются низкокалорийная диета и регулярная физическая активность, а также препараты для лечения ожирения (сибутрамин, орлистат), которые можно назначать курсами по 3–6 месяцев в сочетании с ЗГТ.

У женщин с избыточным весом или ожирением и/или гипертриглицеридемией необходимо использовать чрескожные или вагинальные пути введения половых гормонов (для эстрогенового компонента), а также отдавать предпочтение натуральному микронизированному прогестерону в качестве прогестагенного компонента. Для этих целей полностью подходят комбинации препаратов Эстрожель и Утрожестан; Климара и Утрожестан, Эстрожель и Мирена, Климара и Мирена.

У женщин с ИМТ ≥ 40 кг/м² ЗГТ проводят только после снижения веса как минимум на 10 % от исходного.

Обследование перед ЗГТ у женщин с ожирением включает:

• изучение анамнеза с учетом противопоказаний к ЗГТ;
• УЗИ органов малого таза;
• исследование молочных желез, маммография;
• онкоцитология;
• измерение АД, роста, веса, факторов коагуляции, уровней холестерина и триглицеридов;
• измерение уровней тиреотропного гормона и свободного тироксина;
• измерение гликированного гемоглобина (HbA_1c);
• измерение уровня глюкозы натощак;
• проведение перорального теста на толерантность к глюкозе;
• консультация окулиста, невропатолога, нефролога, эндокринолога.

На фоне ЗГТ каждые 3 месяца необходимо контролировать АД, ИМТ, содержание HbA_1c, проводить клинический анализ крови (раз в 6 месяцев) и биохимический анализ крови, коагулограмму, УЗИ органов малого таза, денситометрию и маммографию (раз в год), пероральный тест на толерантность к глюкозе, консультации эндокринолога и офтальмолога. Также целесообразны мини-лекции и групповые беседы о безопасности ЗГТ.

На стабильность показателей углеводного обмена и ИМТ на фоне ЗГТ у женщин с ожирением также положительно влияют обучающие беседы об особенностях пищевого поведения, необходимости уменьшения в рационе жиров животного происхождения, обязательной дозированной физической нагрузке. Благотворное влияние оказывает снижение веса в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.

По данным отечественной литературы, частота побочных эффектов ЗГТ среди женщин с ожирением ниже, чем при ЗГТ среди женского населения в целом, что объясняется более тщательным обследованием женщин с ожирением.

У женщин с избыточным весом или ожирением в постменопаузе возрастает частота нарушений углеводного обмена (снижение толерантности к глюкозе и сахарный диабета 2 типа). Если количество потребляемых калорий у женщин в постменопаузе не снижено по крайней мере на 20 %, то неизбежно наблюдается прибавка веса. Если больная с ожирением не прибегает к дозированной физической нагрузке и не уменьшает долю жиров животного происхождения в рационе, естественно, очень скоро прибавка в весе приведет к прогрессированию инсулинорезистентности, повышению уровня глюкозы в крови и возникновению сахарного диабета 2 типа.

Заключение

Использование ЗГТ в климактерическом периоде внесло существенный вклад в решение проблемы увеличения средней продолжительности жизни женщины. Однако в связи с тем, что данных о результатах ЗГТ у женщин с ожирением еще недостаточно, большинство врачей и пациенток предпочитают от нее воздерживаться. В ситуациях, когда женщины с ожирением жалуются на проявления КС, естественно, возникает вопрос о пользе и риске ЗГТ.

Как показали недавние исследования, относительно небольшая популярность ЗГТ среди женщин с ожирением обусловлена не только фактором “мнение врача”, но и тем, что значительная часть женщин (от 25 до 40 %) в силу различных причин не соглашаются на ЗГТ либо отказываются от лечения уже в течение первого года ЗГТ. В результате лишь у небольшого процента женщин с ожирением реализуются долгосрочные эффекты ЗГТ в отношении увеличения продолжительности и качества жизни.

Многолетние наблюдения за женщинами с ожирением в климактерии на фоне ЗГТ показали, что профилактика и лечение ММС являются целесообразными в плане повышения качества их жизни. При этом у пациенток с ожирением и/или гипертриглицеридемией и интактной маткой на фоне ожирения при проведении ЗГТ предпочтительнее использовать любой иной путь введения эстрогенов, кроме перорального, а в качестве прогестагенного компонента как в краткосрочном, так и в долгосрочном режимах применять натуральный микронизированный прогестерон.