Рациональный выбор антиретровирусных препаратов (АРП) – это сложный многогранный процесс, в ходе которого врач должен не только учитывать данные по сравнительной эффективности и безопасности препаратов, но и принимать в расчет потенциальные лекарственные взаимодействия, предполагаемую приверженность пациента к тем или иным режимам терапии, наличие сопутствующих заболеваний [1].
На сегодняшний день ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ являются одним из основных компонентов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) [2], а их эффективность хорошо изучена в многочисленных клинических исследованиях (КИ). В то же время ИП, аналогично любой другой группе АРП, не лишены недостатков. Для некоторых из них характерно развитие метаболических нарушений, лекарственных взаимодействий, перекрестной резистентности у ВИЧ [3, 4].
Перечисленные проблемы являются стимулом для разработки препаратов с улучшенными свойствами. Одним из новых ИП, способным преодолевать многие из упомянутых проблем, является атазанавир (BMS-232632, Реатаз). В США он зарегистрирован в июне 2003 г., в России – в марте 2005 г.
Фармакодинамика
Атазанавир (ATV) является мощным высокоселективным ИП ВИЧ-1. Протеаза ВИЧ – фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, что крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП подавляют репликацию ВИЧ, в т. ч. при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате формируются незрелые вирусные частицы, не способные к инфицированию других клеток. Подобно другим ИП, ATV подавляет сборку вирусных gag и gag-pol полипептидов в ВИЧ-инфицированных клетках и таким образом предупреждает формирование зрелых вирионов.
Константа ингибирования ATV протеазы ВИЧ (Ki) составляет 2,66 нмоль/л, EС50 (концентрация, подавляющая 50 % активности протеазы ВИЧ) – 2,62–5,28 нмоль/л. ATV более активен in vitro, чем индинавир (EС50 – 5,0–28,7 нмоль/л), нелфинавир (EС50 – 6,14–25,90 нмоль/л), ритонавир (EС50 – 43,1–129,0 нмоль/л), саквинавир (EС50 – 5,28–24,80 нмоль/л) и ампренавир (EС50 – 16,6–54,3 нмоль/л). Он способен создавать концентрации, в 6500–23 800 раз превосходящие уровни, необходимые для подавления репликации ВИЧ [5].
Установлен синергизм ATV in vitro с такими ИП, как индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, ампренавир и лопинавир, с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ ставудином, диданозином, ламивудином, эмтрицитабином, тенофовиром, зальцитабином, с ингибитором слияния энфувиртидом, а также с адефовиром и рибавирином [5, 6].
Описано несколько мутаций в протеазе ВИЧ, с которыми связано развитие резистентности к ATV in vitro, – A71V, V32I, L33F, M46I, I84V и N88S. Замена изолейцина на лейцин в позиции 50 аминокислотной последовательности (I50L) является уникальным маркером резистентности к ATV штаммов ВИЧ, выделенных у ранее не леченных пациентов. Подобных замен не было найдено в группах сравнения у пациентов, получавших нелфинавир или эфавиренз [7, 8]. Замена I50L зафиксирована как первичная мутация в гене протеазы ВИЧ у всех ATV-резистентных штаммов у пациентов с отсутствием вирусологической эффективности при назначении ATV в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 недель. У таких штаммов отмечено снижение чувствительности к ATV in vitro в 9,6 раза [8]. Профиль резистентности к ATV, обусловленный заменой I50L, отличается от такового к другим ИП. Для него характерно минимальное изменение чувствительности к индинавиру, лопинавиру, ритонавиру или саквинавиру – не более чем в 0,4 раза. У 13–52 % штаммов с I50L мутацией выявляются дополнительные мутации (A71V, K45R/Q/N, G73S, I64V, M46I/L и V82A), но ни одна из них не проявляется фенотипически [8].
Резистентность ВИЧ к ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, может развиваться по нескольким направлениям. Мутация I50L встречается у трети больных, впоследствии вызывая вирусологическую неэффективность терапии. Одновременно могут выявляться мутации A71V, K45R, G73S, E34X и L33F [9].
Снижение чувствительности к ATV отмечено при накоплении числа мутаций к другим ИП. Высокая частота перекрестной резистентности к ATV имела место у штаммов ВИЧ, выделенных у пациентов, ранее получавших ИП, а также с выявленной фенотипической и/или генотипической резистентностью минимум к трем или четырем ИП [10–13].
К предикторам вирусологической неэффективности ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, относят наличие более четырех мутаций в гене протеазы ВИЧ. У таких пациентов уровень РНК ВИЧ к 48-й неделе терапии атазанавиром/ритонавиром (ATV/r) составлял 2,1 log 10 копий/мл, тогда как у пациентов с меньшим числом мутаций протеазы ВИЧ – 1,38 log 10 копий/мл [3, 14]. К факторам риска слабого вирусологического ответа на терапию ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, является выделение до начала терапии ATV-резистентных штаммов ВИЧ [3, 15].
Предиктором вирусологического ответа на терапию ATV является генотип-ассоциированный коэффициент подавления (ГАКП) – отношение минимальной концентрации препарата в плазме к числу мутаций, определяющих ATV-резистентность [16–18]. У пациентов, ранее получавших ATV, ГАКП является предиктором вирусологического ответа на 12-й и 24-й неделях терапии ATV или ATV/r [3, 17]. Среднее значение ГАКП, сопровождающееся вирусологическим ответом, составляет 262 (от 62 до 417). Оно достоверно коррелирует с вирусологическим ответом на 24-й неделе (отношение шансов [ОШ] – 1,013; р = 0,022) [3, 19].
В связи с тем что минимальная концентрация (Cmin) является фармакокинетическим параметром, определяющим фармакодинамику препарата, он активно используется для прогнозирования вирусологического ответа. Целесообразность использования Cmin установлена в нескольких КИ ATV, проведенных у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших ВААРТ [3, 17, 19]. В ряде работ показана достоверная корреляция между Cmin ATV и вирусологическим ответом к 12-й или 24-й неделе терапии. Определено оптимальное значение этого параметра, составляющее 150–850 нг/мл [3, 14].
Фармакокинетика
ATV в форме сульфата выпускается в капсулах по 100; 150; 200 и 300 мг. После приема внутрь препарат быстро абсорбируется, среднее время достижения пиковой концентрации в плазме (Cmax) составляет 2–3 часа (табл. 1) [3, 6]. Стационарное состояние (steady-state) профиля фармакокинетической (ФК) кривой достигается спустя 4–8 дней от начала приема ATV как у здоровых добровольцев, так и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Особенностью ATV являются способность к кумуляции в организме и достаточно высокая вариабельность ФК параметров [6].
ATV на 86–89 % связывается с белками плазмы, причем степень связывания не зависит от его концентрации [29]. Объем распределения при достижении стационарного состояния равен 88,8 л [3]. Препарат проникает в сперму и ликвор, создавая концентрации в 7,7 и 166,7 раза ниже, чем уровень в плазме. Однако они превышают EC50 для диких штаммов вируса [30].
Прием ATV с пищей снижает вариабельность его AUC [3, 6], поэтому препарат рекомендуется принимать во время еды.
ATV метаболизируется изоферментом CYP3A системы цитохрома Р450, оказывая на него ингибирующее влияние. Т1/2 ATV при использовании без ритонавира составляет около 7 часов и увеличивается при совместном применении с ритонавиром. Причем у здоровых добровольцев удлинение Т1/2 при добавлении ритонавира выражено сильнее – 7,9 и 18,1 часа, чем у ВИЧ-инфицированных пациентов, – 6,5 и 8,6 часа соответственно. Основным путем элиминации атазанавира является желудочно-кишечный тракт – 79 % (20 % в неизмененном виде).
При легких и среднетяжелых поражениях печени AUC увеличивается на 42 %, а Т1/2 удлиняется с 6,4 до 12,1 часа, поэтому необходима коррекция дозы [6].
Величины Cmax и Cmin ATV у беременных женщин достоверно не отличались от аналогичных параметров у тех же пациенток после родов. Соотношение концентрации препарата в пуповинной крови и крови матери составило 1,0 : 7,7 [31].
Одним из способов достижения более стабильных результатов использования АРП, в т. ч. и ATV, является терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Его применение исходит из необходимости достижения и поддержки определенной концентрации препарата в крови, позволяющей эффективно подавлять репликацию ВИЧ. Наибольшее значение имеет определение Cmin, целевым значением которой, по мнению экспертов, является 150 нг/мл [32]. Несмотря на то что обоснованность использования ТЛМ, особенно в части экономической целесообразности, у некоторых ученых вызывает сомнения, во многих странах Европы ТЛМ стал обязательной процедурой при терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Лекарственные взаимодействия
Основные лекарственные взаимодействия, которые могут потребовать модификации дозы ATV или одновременного назначения другого препарата, приведены в табл. 2. В связи с тем что для абсорбции ATV необходима кислая среда, назначение лекарственных средств, понижающих кислотность желудочного сока, может привести к снижению растворимости/абсорбции ATV и его концентрации в крови. Поэтому прием ATV совместно с антацидами должен быть разделен по времени на 2, а с Н2-блокаторами – на 12 часов. Сочетание атазанавира с ингибиторами протонной помпы не рекомендовано [6].
Механизм взаимодействия ATV и тенофовира на сегодняшний день окончательно не выяснен [33]. В то же время использование комбинации ATV с ритонавиром позволяет избегать значительных колебаний ФК [3].
Применение ATV у здоровых добровольцев в дозе 300 мг совместно с ритонавиром ведет к увеличению Cmax в 1,86, а AUC – в 3,38 раза по сравнению с данными параметрами при назначении 400 мг одного ATV. Это клинически значимое лекарственное взаимодействие обусловлено ингибированием ритонавиром CYP3A, в результате чего замедляется метаболизм ATV. При этом его Cmin возрастает в 5–7 раз [29].
Клиническая эффективность
Эффективность ATV изучалась у двух категорий пациентов: ранее не получавших терапию АРП и получавших ВААРТ. Практически во всех КИ использован базовый режим, состоящий из двух НИОТ и одного из вариантов применения ATV – 400 мг без ритонавира и 300 мг с одновременным назначением ритонавира 100 мг, т. н. усиленный, или бустерный, режим (ritonavir-boosted).
Для изучения клинической эффективности ATV у пациентов, не получавших ВААРТ, выполнено несколько многоцентровых рандомизированных (протоколы AI 424-008, AI 424-007, AI 424-034) и нерандомизированных (протокол AI 424-044) простых или двойных слепых КИ II–III фаз, в которых режимы ВААРТ, содержавшие ATV, сравнивали со схемами, включавшими нелфинавир [23, 24] и эфавиренз [22] (табл. 3).
ВААРТ в сравниваемых группах включала два одинаковых НИОТ (чаще всего применяли комбинации ламивудин + ставудин или диданозин + ставудин). Различия заключались в используемых ИП или ненуклеозидных ингибиторах обратной транскриптазы (ННИОТ). В отдельных исследованиях пациенты после окончания стандартного 48-недельного курса терапии переводились в открытую фазу для дополнительного 24-недельного наблюдения [24]. Основными критериями оценки эффективности ВААРТ являлись динамика концентрации РНК ВИЧ в сыворотке крови, доля пациентов с определенным уровнем РНК ВИЧ (< 400 или < 50 копий/мл) к моменту окончания терапии и динамика содержания CD4+ лимфоцитов.
В ходе КИ фазы II проведен подбор оптимального режима назначения ATV, поэтому применялись схемы с несколькими вариантами дозирования – 200, 400, 500 и 600 мг без добавления ритонавира [23, 24]. Установлена эквивалентность режимов ВААРТ, содержащих ATV и нелфинавир или эфавиренз (табл. 3) как при стандартном 48-недельном курсе, так и при проведении 24-недельной открытой фазы. В ходе исследований не было выявлено достоверных различий в снижении РНК ВИЧ к 48-й неделе терапии между группами пациентов, получавших режимы ВААРТ с ATV в дозе 200–400 мг и нелфинавирсодержащие схемы ВААРТ [22–24]. В то же время использование схемы ВААРТ с ATV в дозе 600 мг приводило к достоверно большему снижению РНК ВИЧ и увеличению числа CD4+ клеток к 48-й неделе, чем при ВААРТ с нелфинавиром 1250 мг 2 раза в сутки (табл. 3) [24].
Также не выявлено достоверных различий в вирусологической эффективности между группами пациентов, получавших режимы ВААРТ, содержащие ATV или эфавиренз: доли пациентов, у которых к 48-й неделе количество РНК ВИЧ было < 50 копий/мл, составили 32 и 37 % соответственно. Однако анализ динамики количества CD4+ клеток выявил достоверно более высокие значения этого показателя к 48-й неделе лечения у пациентов, получавших ATV (176 клеток/мл), по сравнению с эфавирензом (160 клеток/мл; p < 0,05) [22] (табл. 3).
Интересны результаты сравнения двух режимов ВААРТ у пациентов, ранее не получавших АРП (исследование CASTLE): фиксированной базовой терапии двумя НИОТ (тенофовир/эмтрицитабин) и одного из вариантов назначения ИП – ATV, усиленного ритонавиром, принимаемых 1 раз в день, или лопинавира, усиленного ритонавиром, принимаемых 2 раза в день. Исследование показало, что к 48-й неделе терапии комбинация ATV/r не уступала по противирусной активности ВААРТ, содержавшей LPV/r: доли пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 50 копий/мл составили 78 и 76 % соответственно. Динамика восстановления числа CD4+ клеток в исследуемых группах не имела достоверных различий [34].
Эффективность ATV у пациентов, получавших ВААРТ, установлена в двух крупных открытых многоцентровых рандомизированных исследованиях III фазы: AI 424-043 и AI 424-045 [25, 26]. В эти исследования включены больные с отсутствием эффекта ВААРТ на основе ИП: уровень РНК ВИЧ превышал 1000 копий/мл, а число CD4+ клеток было > 50 на 1 мкл.
В исследовании AI 424-043 пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 на две группы. В 1-й группе назначали ATV 400 мг 1 раз в сутки, во 2-й – лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки; в каждой из групп пациенты получали два НИОТ. Установлено, что ATV без ритонавира обладает более низкой противовирусной активностью по сравнению с лопинавиром/ритонавиром: доли пациентов, у которых содержание РНК ВИЧ к 48-й неделе терапии было < 50 копий/мл, составили 37 и 53 % соответственно. В 1-й группе также зарегистрирована менее выраженная динамика восстановления числа CD4+ – 112 клеток/мкл (во 2-й группе этот показатель составил 169 клеток/мкл).
В исследовании AI 424-045 изучена эффективность трех режимов терапии: первый – ATV 300 мг, усиленный ритонавиром 100 мг, + тенофовир 300 мг + НИОТ; второй – ATV 400 мг + саквинавир 1200 мг + тенофовир 300 мг + НИОТ; третий – лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки + тенофовир 300 мг + НИОТ.
Выявлено, что эффективность ATV, усиленного ритонавиром, не уступала комбинации лопинавир/ритонавир: доли пациентов с уровнем виремии ниже 50 копий/мл составили 38 и 46 %, а ниже 400 копий/мл – 56 и 58 % соответственно. По динамике восстановления иммунной системы режим, содержащий ATV/r, также не уступал LPV/r: разница в уровне CD4+ до начала терапии и на 48-й неделе составила 110 и 121 клеток/мкл.
Безопасность и переносимость
С точки зрения безопасности применения ИП важно знать, в какой мере тот или иной препарат может связываться с сериновыми протеазами человека. На модели фетальной сыворотки теленка показано, что способность ATV связываться с протеазами млекопитающих в 2,7–13,4 раза слабее, чем у других ИП, при условии достижения одинаковой противовирусной активности [5, 35].
Важным компонентом метаболического синдрома, часто связанного с использованием ИП-содержащих ВААРТ, является инсулинорезистентность. Одним из основных регуляторов углеводного обмена, с подавлением которого связывают развитие инсулинорезистентности, является мембранный переносчик глюкозы GLUT 4. В исследованиях in vitro показано минимальное влияние или отсутствие воздействия ATV на GLUT 4 [20]. Схема ATV/r в терапевтических концентрациях (3/10 мкмоль/л) также не подавляет его активность [21].
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых КИ ATV, назначаемого однократно или в течение нескольких дней, установлено отсутствие индукции инсулинорезистентности [20]. В исследованиях с использованием гиперинсулинемической/эугликемической модели не было выявлено достоверных различий в инсулинстимулированном снижении глюкозы между плацебо, ATV 400 мг и ATV/r 300/100 мг [20].
В ходе исследования AI424-034 у пациентов, не получавших ранее ВААРТ, на фоне терапии ATV не происходило повышения уровней глюкозы или инсулина натощак. Среднее значение этого параметра составляло 5 ммоль/л в начале терапии и 5,2 ммоль/л через 48 недель лечения как в группе пациентов, получавших ATV, так и в группе получавших эфавиренз. Однако за время терапии в группе эфавиренза произошло возрастание уровня инсулина с 9,9 до 11,5 мкмоль/мл (p = 0,04), тогда как в группе ATV повышение с 11,3 до 12,3 мкмоль/мл не было статистически значимым [22].
В КИ было установлено, что ATV в меньшей степени повышает уровень общего холестерина (ОХ), концентрацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) по сравнению с нелфинавиром или эфавирензом у пациентов, не получавших ВААРТ. Более того, в отдельных исследованиях отмечено достоверное снижение уровней ЛПНП и ТГ натощак при назначении ATV [22, 23]. В большинстве исследований II фазы у пациентов, ранее не получавших ВААРТ, не было выявлено клинически значимых изменений липидного спектра после терапии ATV [23, 24].
В исследованиях, которые предусматривали возможность перехода с режима ВААРТ, содержавшего нелфинавир, на режим с ATV, были выявлены некоторые особенности изменения липидного спектра. У пациентов, продолжавших терапию ATV в рамках открытой фазы исследования AI424-044 в течение 24 недель, не отмечено клинически значимого изменения уровней ОХ и ЛПНП. Доли пациентов, у которых эти показатели на 24-й неделе терапии определялись в пределах нормы, составили 67 и 77 %, тогда как в начале лечения – 72 и 82 % соответственно [27]. Напротив, у пациентов, в открытой фазе протокола получавших нелфинавир, произошло существенное ухудшение показателей липидного обмена, и к 24-й неделе терапии доли больных с удовлетворительными уровнями ОХ и ЛПНП снизились с 66 до 48 % и с 70 до 45 % соответственно [27].
У пациентов, ранее получавших ВААРТ, одним из компонентов которой являлся ATV, уровень липидов обычно возвращался к норме, тогда как у больных, получавших режимы, основанные на LPV/r, таких изменений отмечено не было [25, 26]. Причем, как показано в исследовании AI424-045, положительный эффект режимов ВААРТ, содержавших ATV, сохранялся минимум в течение 96 недель [3].
Эффективность перевода пациентов с гиперлипидемией на режимы ВААРТ, содержавшие ATV, выявлена по крайней мере в двух исследованиях программы “раннего доступа к препарату” [3, 28]. Эти программы были разработаны с целью обеспечения возможности ВИЧ-инфицированным пациентам получать ATV в рамках КИ до его официальной регистрации. В одном из исследований пациентов с гиперлипидемией переводили на режим ВААРТ, включавший ATV/r. Спустя 6 месяцев терапии отмечено достоверное (p < 0,05) снижение уровней ОХ, ТГ и ЛПНП – на 13, 21 и 14 % соответственно [28].
ATV в целом хорошо переносится как пациентами, ранее получавшими ВААРТ, так и теми, кто никогда не принимал АРП [22–24]. Существенной разницы в профиле безопасности и переносимости ATV, используемого с ритонавиром или без него, установлено не было [3].
В исследованиях II фазы у пациентов, не получавших ранее ВААРТ, частота отмены противовирусной терапии была приблизительно одинаковой у пациентов, принимавших ATV (4–6 %) и получавших препараты сравнения – эфавиренз (8 %), нелфинавир 750 мг 3 р/сут (7 %) или 1250 мг 2 р/сут (3 %) [22–24]. Нежелательными явлениями (НЯ), приводившими к отмене ВААРТ, в группе пациентов, получавших ATV, были липодистрофия и лактоацидоз [23, 24].
В исследованиях у пациентов, ранее получавших ВААРТ, частота отмены противовирусной терапии была в целом ниже и практически не отличалась от таковой в группах ATV (2–4 %) и LPV/r (2–6 %) [25, 26].
В ходе исследований II и III фазы у пациентов, не получавших ВААРТ, наиболее частыми среднетяжелыми или тяжелыми НЯ при применении ATV являлись желтуха, иктеричность склер, тошнота или высыпания.
Безопасность и переносимость ATV, назначаемого с ритонавиром или без него, во многом схожи с переносимостью комбинации LPV/r [25, 26]. В исследовании AI 424-045 не было выявлено различий в частоте развития таких среднетяжелых и тяжелых НЯ, как липодистрофия (4–5 %), тошнота (3–8 %), рвота (0–4 %), периферическая невропатия (1–3 %), слабость (1–3 %), высыпания (0–3 %), между указанными группами пациентов. Диарея развивалась достоверно чаще при использовании ВААРТ, включавшей LPV/r (11 %), по сравнению с режимом, содержавшим ATV/r (3 %) [25].
Удлинение интервала PR на ЭКГ отмечено у 6, 5, 3 и 10 % пациентов, получавших терапию ATV, LPV/r, эфавирензом и нелфинавиром соответственно. Распространенность случаев удлинения интервала QT у 1793 пациентов, принимавших ATV, была сходна с таковой при использовании ВААРТ, включавшей другие АРП [6]. При этом не зарегистрировано случаев превышения длительности интервала QT более 500 мс.
Наиболее частым лабораторным отклонением у пациентов, получающих терапию ATV, является дозозависимая гипербилирубинемия [3]. Обычно она обратима и очень редко (< 1 %) ведет к отмене терапии [22, 26].
Согласно классификации FDA, оценивающей безопасность лекарств на плод, ATV относится к категории В. Это означает, что, несмотря на отсутствие хорошо контролируемых исследований ATV у беременных женщин, не было выявлено неблагоприятных эффектов препарата в экспериментах на животных в дозировках, в 2 раза превышающих используемые в клинической практике. Данные о проникновении ATV в грудное молоко отсутствуют.
Заключение
Атазанавир – современный представитель ИП ВИЧ, наиболее динамично развивающегося класса АРП. Препарат обладает высокой противовирусной активностью и селективностью in vitro: EC50 составляет 2,62–5,28 нмоль/л, что в 2–5 раз выше, чем у саквинавира или ампренавира. Отличительной чертой ATV является сохранение противовирусной активности при развитии единичных мутаций в гене полимеразы ВИЧ; вирусологическая неэффективность отмечается лишь при развитии более четырех мутаций. ATV плохо связывается с протеазами млекопитающих, что определяет его хороший профиль безопасности. Препарат назначается 1 раз в сутки, что является важным фактором приверженности больного проводимой ВААРТ. ATV может применяться в составе ВААРТ и как единственный ИП в дозе 400 мг, и в комбинации с ритонавиром – 300/100 мг, особенно пациентам, ранее получавшим АРП, у которых развилась резистентность к ИП. Режимы ВААРТ с использованием ATV или комбинации ATV/r не уступают по вирусологической и иммунологической эффективности схемам, включающим нелфинавир, эфавиренз и лопинавир/ритонавир.
Убедительным доказательством эффективности и безопасности ATV является его включение в современные режимы терапии ВИЧ-инфекции. Так, в последних рекомендациях Национальных институтов по здравоохранению США (NIH, 2007) по терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией [1] комбинация ATV 300 мг/ритонавир 100 мг + 2 НИОТ – схема выбора при использовании ИП-содержащих режимов ВААРТ. В альтернативной схеме, основанной на ИП, также предлагается использовать ATV, но без ритонавира.
