Фармакотерапия является основным методом лечения большинства заболеваний и играет важную роль в восстановлении здоровья, улучшении качества жизни и удлинении ее продолжительности. В США подсчитано, что в XX веке удлинение жизни и повышение ее качества на 50% явилось следствием применения лекарственных препаратов и вакцин. При этом затраты на них составили около 7% всех расходов на медицинскую помощь [1]. Однако наблюдающийся в последние десятилетия рост цен на медицинские услуги и лекарства привел к ситуации, когда, по мнению экспертов ВОЗ, “ни в одной стране нет достаточных средств на здравоохранение” [2]. Рациональный выбор лекарственных средств с учетом затратной эффективности и их правильное применение признаны во всем мире самым эффективным способом оптимизации использования бюджетов здравоохранения.
Особенно остро стоит вопрос улучшения использования антибактериальных средств, что обусловлено многими причинами. Во-первых, антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых фармакологических групп, используемой практически во всех областях клинической медицины. Во-вторых, они относятся к дорогостоящим препаратам, на закупку которых тратится значительная часть лекарственного бюджета. В-третьих, антибиотики – это жизненно важные, но небезопасные средства, потенциально способные вызывать тяжелые побочные эффекты, наносящие выраженный ущерб здоровью. В-четвертых, эта группа препаратов используется наиболее нерационально. При этом нерациональное использование антибиотиков, в отличие от других групп лекарственных средств, наносит вред не только конкретному пациенту, но и населению в целом в связи с развитием резистентности у микроорганизмов.
На закупку антибиотиков расходуется значительная часть бюджетов лечебных учреждений (25-50% финансовых средств, выделяемых на лекарства в больницах широкого профиля) [3,4]. В неспециализированных стационарах инфекции по затратам на лечение занимают первое место среди всех заболеваний [5].
По данным ВОЗ, около 75% противомикробных средств в мире назначаются нерационально [6], что способствует повышению частоты побочных и токсических реакций, росту бактериальной резистентности, удлинению времени госпитализации и приводит к необходимости назначения других лекарственных препаратов для лечения основного заболевания и устранения ятрогенных последствий применения неправильно выбранного антибиотика. Все это предполагает значительные дополнительные вложения финансовых средств.
Неоправданные затраты, связанные только с назначением антибактериальных средств при простудных заболеваниях, оценивают в США примерно в $37,5 млн. в год [7]. На лечение одного случая псевдомембранозного колита, обусловленного применением антибиотиков, по расчетам, сделанным в Великобритании, тратится дополнительно более 4000 фунтов стерлингов [8]. Лечение одной нефротоксической реакции, развивающейся при применении аминогликозидов или гликопептидов, обходится в США в $2500 [9]. В результате резистентности к антибиотикам в стране ежегодно погибает около 60 тыс. человек и расходуется дополнительно $4-5 млрд. [10].
От 30 до 50% антибактериальных средств в больницах общего профиля применяют для профилактики инфекционных осложнений в хирургии. Из них 30-90% используют нерационально как с точки зрения выбора препаратов, так и продолжительности их введения [11-12].
Исследование, проведенное в одной из больниц Швейцарии, показало, что неадекватное удлинение продолжительности предоперационной профилактики у 23,4% пациентов стоило учреждению 22 тыс. швейцарских франков, что составило 1/12 часть от стоимости всех закупаемых антибиотиков [13]. В Бельгии затраты на антибиотики составляют 73% всех расходов хирургической службы [14]. Оптимизация использования антибиотиков для периоперационной профилактики позволила бы сэкономить здравоохранению страны $6,1 млн., т.е. примерно половину средств, тратящихся на закупку антибактериальных средств для хирургических нужд [14].
По данным зарубежных исследований, раневая инфекция составляет 15,8-25% от всех нозокомиальных инфекций [13,15], относящихся к числу наиболее трудно излечимых и затратных заболеваний [13]. Таким образом, оптимизация применения антибиотиков для периоперационной профилактики является одним из основных стратегических направлений улучшения использования антибактериальных средств, имеющим важное клиническое, социальное и экономическое значение.
Экономическая эффективность лекарственной терапии и профилактики определяется соотношением трех основных факторов: клинической эффективности, безопасности и стоимости. В свою очередь, клиническая эффективность антибиотиков зависит от спектра антибактериальной активности, уровня резистентности возбудителей основных инфекций и фармакокинетических свойств, которые определяют концентрацию препаратов в крови и тканях, необходимость коррекции дозы при наличии факторов риска (а, следовательно, и безопасность), удобство применения и аккуратность соблюдения пациентами назначенного режима лечения.
Стоимость парентеральной лекарственной терапии складывается из стоимости курсовой дозы препарата, а также так называемых «скрытых» затрат, связанных с его приготовлением и введением (растворители, шприцы, иглы, инфузионные системы, расходные материалы и т.д.), стоимостью рабочего времени медицинского персонала. В ряде фармакоэкономических исследований показано, что затраты, связанные с приготовлением и введением, могут быть равны стоимости самого лекарственного средства или даже превышать ее [16]. Доля «скрытых» затрат в общей стоимости лечения снижается при уменьшении кратности введения лекарственного препарата [16].
В сравнительных фармакоэкономических исследованиях показано, что при однократном введении цефтриаксона – цефалоспорина III поколения длительного действия, «скрытые» затраты могут быть на 17-52% меньше, чем при использовании антибиотиков короткого действия, предназначенных для 3-6-кратного введения в сутки [17]. В результате, стоимость курса лечения цефтриаксоном может оказаться ниже, чем стоимость курса лечения более дешевыми антибиотиками – цефазолином, цефуроксимом и цефотаксимом [16,18].
Цефтриаксон имеет широкий спектр антибактериального действия. Наряду с высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, он, в отличие от ряда других цефалоспоринов III поколения, проявляет достаточную активность в отношении S. aureus, коагулазонегативных стафилококков и Streptococcus spp., включая значительную часть пневмококков и зеленящих стрептококков, устойчивых к пенициллину. Цефтриаксон высоко активен в отношении менингококков, гонококков, H. influenzae и M. catarrhalis, в т.ч. и в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости (продукция бета-лактамаз или хромосомная мутация), а также практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие бета-лактамазы широкого спектра.
Среди других цефалоспоринов для парентерального введения цефтриаксон выделяется благоприятными фармакокинетическими свойствами – самым длительным периодом полувыведения (8,5 часов у взрослых и 5-18 часов у детей), очень хорошим проникновением в ткани, в т.ч. через гематоэнцефалический барьер, двойным путем экскреции, обусловливающим необходимость коррекции дозы только при одновременной почечной и печеночной недостаточности, практически полной биодоступностью при внутримышечном введении. Цефтриаксон широко распределяется по организму, достигая высоких концентраций в органах и тканях. В течение более 24 часов после введения его концентрации намного превышают минимальные подавляющие для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (в т.ч. легких, сердце, желчных путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой оболочке носа, костях, спинномозговой, плевральной и синовиальной жидкостях, секрете предстательной железы) [19].
Широкий спектр активности, бактерицидное действие, выгодные фармакокинетические свойства, благоприятный профиль побочных реакций и хорошая переносимость обусловливают удобство и безопасность применения цефтриаксона по большому числу показаний, в т.ч. у хирургических больных.
За рубежом цефтриаксон (как монотерапия или в комбинации с аминголикозидами) нашел широкое применение у амбулаторных больных, требующих длительной парентеральной антибиотикотерапии (инфекции костей и суставов, кожи и мягких тканей, инфекционный эндокардит, инфекционные осложнения у онкологических больных, послеоперационные осложнения и др.) [20]. В США внутривенную терапию цефтриаксоном ежегодно получают 250 тыс. больных. За последние 5-7 лет их число увеличилось на 100% [21].
В амбулаторной практике, как показал проведенный в Ванкувере (Канада) анализ, цефтриаксон наиболее часто применяют у больных с инфекциями костей и суставов (39%), кожи и мягких тканей (16%), сердечными ифекциями (13%) и инфекциями дыхательных путей (12%) [22]. Инфекции кожи и мягких тканей относятся к числу распространенных заболеваний, часто требующих хирургического вмешательства. В Шотландии они являются причиной 10% всех госпитализаций, средняя продолжительность которых составляет 5 суток [23]. В специальном исследовании показано, что амбулаторная внутривенная антибиотикотерапия (преимущественно цефтриаксоном или тейкопланином) является у этих больных затратно-эффективной альтернативой стационарному лечению. Выздоровление или улучшение состояния наблюдалось у 123 из 125 пациентов (98,4%), включенных в исследование. Несмотря на использование в амбулаторных условиях более дорогостоящих антибиотиков, предотвращение примерно 665 дней госпитализации привело к значительной экономии финансовых средств. Расчет показал, что даже в случае сокращения срока госпитализации всего на 1 день экономия составит 0,5-1 млн. фунтов стерлингов в год [23].
Амбулаторное применение цефтриаксона при инфекциях разной локализации позволяет в среднем снизить расходы на лечение на 68-78% [24]. Однако в одном фармакоэкономическом исследовании, в котором оценивались все прямые и непрямые затраты, включая обучающие программы, расходы на транспорт, время на посещение больного и т.д., и все выгоды (экономия средств на госпитализацию, возвращение на работу или учебу, повышение производительности), соотношение выгода/стоимость составило для амбулаторного применения цефтриаксона 5:1 [17].
В мире применяют 3 основные модели парентеральной терапии в амбулаторных условиях: ежедневное посещение больного медицинской сестрой, посещение больным инфузионного центра и самовведение препарата пациентом. Последняя модель позволяет достичь максимального сокращения расходов на терапию. Наиболее часто (в расчете на душу населения) она применяется в Италии, где цефтриаксон относится к числу самых широко используемых антибиотиков [25]. Интересно, что в Италии уровень бактериальной резистентности ниже, чем в США и большинстве других европейских стран [25]. Пока остается неясным, связано ли это именно с лечением в домашних условиях или обусловлено другими факторами.
К достоинствам амбулаторной парентеральной антибиотикотерапии относится не только значительное сокращение расходов на лечение, но и повышение социальной активности пациента, улучшение качества жизни самого больного и его семьи, снижение риска катетероассоциированных и нозокомиальных инфекций.
Цефтриаксон широко применяется и у госпитализированных больных, в т.ч. для периоперационной профилактики. В настоящее время, на основании результатов многочисленных клинических исследований, сформулированы основные принципы антибиотикопрофилактики в хирургии. В частности, показано, что время введения антибиотика дожно быть максимально приближено к моменту разреза тканей, а кратность введения определяется периодом полувыведения препарата. Повторная доза вводится в случае, если продолжительность операции в 2 раза превышает период полувыведения антибиотика. Кроме того, установлено, что продолжение введения антибиотика в течение более чем 24 часов после операции не приводит к повышению эффективности профилактики. При выборе антибиотика следует учитывать, что в спектр его активности должны входить наиболее частые возбудители послеоперационных инфекций, прежде всего, стафилококки, а также эндогенные микроорганизмы, которые могут контаминировать рану при нарушении целостности внутренних органов или слизистых оболочек.
Широкий спектр действия цефтриаксона и его благоприятные фармакокинетические свойства, позволяющие при однократном введении длительно поддерживать терапевтические концентрации в крови и тканях, стали основанием для изучения эффективности профилактического применения препарата при хирургических вмешательствах различной локализации и продолжительности. Учитывая относительно высокую цену цефтриаксона по сравнению с цефалоспоринами I-II поколения, в большинстве исследований оценивали не только клиническую, но и экономическую эффективность.
В ретроспективном исследовании, включавшем 1524 пациента, прооперированных по поводу паховой грыжи, сравнивались клиническая и затратная эффективность цефтриаксона (n = 606), пефлоксацина (n = 408) и схем периоперационной профилактики, включавших другие цефалоспорины и фторхинолоны (n = 510) [26]. Результаты исследования показали, что однократная доза цефтриаксона является затратно-эффективной альтернативой другим профилактическим режимам.
Эффективность и хорошая переносимость периоперационной профилактики цефтриаксоном (2 г однократно) была продемонстрирована и при ретроспективном анализе данных в отношении 1254 пациентов, перенесших хирургические вмешательства по поводу герниопластики. Зарегистрировано всего 10 случаев системных инфекций (5 респираторных и 5 мочевых) и ни одного случая раневой инфекции [27]. Побочных эффектов при применении цефтриаксона не наблюдалось.
В контролируемом рандомизированном исследовании со слепой оценкой конечных результатов однократная внутривенная доза цефтриаксона 1 г (n = 59), назначенная для антибиотикопрофилактики при гастродуоденальных операциях и хирургических вмешательствах на желчевыводящих путях, превосходила по эффективности 3-кратную дозу (внутривенно по 1 г через 8 часов) цефокситина (n = 64) [28]. При применении цефтриаксона инфекционные осложнения со стороны органов грудной клетки (19%) и раневая инфекция (0%) наблюдались значительно реже, чем при использовании цефокситина (соответственно 42% и 8%; P <0,05).
В большом проспективном обсервационном исследовании, проведенном в Германии (114 центров, 2481 пациент), изучалась эффективность разных режимов периоперационной профилактики при элективной резекции толстой кишки [29]. У 672 пар пациентов (группа А) проводили сравнение цефтриаксона с другими цефалоспоринами, у 400 пар (группа В) – сравнение цефтриаксона с пенициллинами. В группе А местные инфекционные осложнения наблюдались у 6% пациентов, получавших цефтриаксон, и 6,5% больных, которым назначались другие препараты; в группе В – соответственно у 4% и 10,5% пациентов. Системные инфекции были диагностированы в группе А в 4,9% случаев при применении цефтриаксона и в 6,3% – при использовании препаратов сравнения, в группе В – соответственно в 3,3% и 10,5% случаев. В целом инфекционные осложнения при использовании цефтриаксона развивались достоверно реже, чем при использовании пенициллинов (6,8% против 17,8%, Р <0,001). В исследовании оценивалась и фармакоэкономическая эффективность периоперационной профилактики цефтриаксоном. Затраты при применении цефтриаксона были на 160,7 евро меньше по сравнению с другими цефалоспоринами и на 416,2 евро – по сравнению с пенициллинами [29].
В другом сравнительном исследовании с последовательным включением пациентов (n = 103) цефтриаксон в однократной дозе 2 г позволял предотвратить значительно большее число инфекционных осложнений у больных, перенесших элективную колоректальную операцию, чем комбинация цефазолина (1 г) и клиндамицина (0,6 г), вводимая каждые 8 часов в течение 3 дней [30]. Частота послеоперацонной раневой инфекции составила 6,9% при профилактике цефтриаксоном и 11,1% при применении комбинации антибиотиков.
При сравнении 3 режимов антимикробной профилактики в абдоминальной хирургии (аппендэктомия, операции на тонкой, толстой и прямой кишке, эзофагогастродуоденальные вмешательства, холецистэктомия и операции на желчевыводящих путях) у 1070 пациентов мельбурнской больницы (Австралия) цефтриаксон (1 г) по эффективности предупреждения нетяжелой раневой инфекции (0,5%) превосходил цефотаксим натрия в дозе 1 г (2,8%; Р = 0,03) и тикарциллин/клавуланат в дозе 3,1 г (3,7%; Р = 0,002) [31]. Стоимость операции составила $14,31 при применении цефотаксима, $14,34 – тикарциллина/клавуланата и $23,21 – цефтриаксона. Общая стоимость лечения каждого эпизода инфекции была равна для цефотаксима и цефтриаксона – $14,81, для тикарциллина/клавуланата – $22,22. В целом стоимость лечения больных, получавших тикарциллин/клавуланат, составила $128,04, цефотаксим – $91,24 и цефтриаксон – $96,10.
В открытом проспективном несравнительном исследовании (n = 82) была показана клиническая эффективность однократной дозы цефтриаксона (2 г внутривенно) в сочетании с 3 дозами метронидазола (по 0,5 г внутривенно во время вводной анестезии и через 8 и 16 часов после операции) для профилактики послеоперационной инфекции у больных раком пищевода. Частота инфекционных осложнений (17%) была аналогична таковой при мультидозовых режимах профилактики, а стоимость профилактической схемы, включающей цефтриаксон, ниже [32]. Кроме того, последняя схема была сопряжена с меньшими затратами рабочего времени медицинского персонала, а также меньшим риском побочных эффектов и селекции резистентных штаммов микроорганизмов.
Высокая эффективность антибиотикопрофилактики цефтриаксоном была продемонстрирована не только при полостных, но и лапароскопических вмешательствах. 7-летний опыт применения препарата в Италии у 3603 больных, перенесших лапароскопическую холецистэктомию, с последующим тщательным мониторированием их состояния в течение 4 недель показал, что послеоперационные осложнения развились у 1,22% больных (n = 44) [33]. Среди них преобладали раневая инфекция (n = 13) и пневмония (n = 9). Также зарегистрированы 3 случая интраабдоминальных абсцессов, 3 случая инфекций мочевыводящих путей и 16 случаев инфекций другой локализации. Результаты этого большого ретроспективного нерандомизированного исследования позволяют авторам рассматривать цефтриаксон в качестве затратно-эффективного препарата для профилактики послеоперационной инфекции при лапароскопической холецистэктомии.
Цефтриаксон эффективно предупреждает послеоперационную инфекцию и у больных, перенесших чрескожную эндоскопическую гастростомию. Это было подтверждено в открытом проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 141 пациента [34].
Антибиотикопрофилактика с применением однократной дозы цефтриаксона эффективна не только при операциях на желудочно-кишечном тракте, но и при хирургических вмешательствах другой локализации. Так, однократная доза цефтриаксона проявляла равную эффективность с 3-дневным профилактическим курсом цефуроксима у больных, перенесших коронарное шунтирование [35].
В большом сравнительном клиническом исследовании, включавшем 1031 пациента, подвергнутого кардиологическим хирургическим вмешательствам, не было выявлено достоверной разницы в частоте развития послеоперационных инфекций после профилактического назначения однократной дозы цефтриаксона (1 г) и 48-часового режима применения комбинации флуклоксациллина и гентамицина [36]. Преимушествами однократной дозы цефтриаксона перед комбинацией антибиотиков были меньшее количество внутривенных инъекций (864 против 9570) и меньшая стоимость ($17248 против $78510).
В клинических исследованиях однократная доза цефтриаксона (1-2 г) позволяла успешно предотвращать послеоперационные осложнения у больных раком легкого [37], при акушерских [38] и ортопедических [39] вмешательствах, при трансплантации печени [40]. При этом в большинстве исследований была показана не только клиническая, но и фармакоэкономическая эффективность препарата.
Убедительные доказательства эффективности профилактического применения цефтриаксона были получены в большом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании при операциях на молочной железе [40]. При его проведении 1766 пациентов были рандомизированы на 2 группы. Пациентам во время вводного наркоза внутривенно вводили цефтриаксон или цефтазидим в дозе 2 г. В группе больных, получавших цефтриаксон, общая частота инфекционных осложнений была на 54,4% ниже, чем в группе, получавшей цефтазидим. Раневая инфекция наблюдалась у 0,45% больных, получивших цефтриаксон, против 0,91% в группе цефтазидима.
В другом крупном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 1052 женщины, показана более высокая эффективность однократной профилактической дозы цефтриаксона (1 г), по сравнению с трехкратной дозой цефокситина (по 1 г), при операциях кесарева сечения [38]. При применении цефтриаксона инфекции мочевыводящих путей в послеоперационном периоде развивались достоверно реже, чем при применении цефокситина (9,7% против 17,8%; P <0,001), что приводило к сокращению продолжительности госпитализации (11 дней против 12; P <0,05) и существенному сокращению затрат на лечение осложнений.
В ряде исследований показана клиническая эффективность 1-2 доз цефтриаксона при нейрохирургических операциях [42,43], однако в непосредственном сравнительном исследовании цефтриаксон в дозе 2 г уступал по клиничесекой и затратной эффективности ампициллин/сульбактаму (3 г) [44].
Удобство однократного дозирования во многом определяет выбор цефтриаксона в отделениях неотложной помощи, травматологических пунктах и т.д. В итоге, оно может определять и затратную эффективность препарата. Например, у больных с нетяжелыми огнестрельными ранениями, которым показана двухдневная госпитализация, применение цефтриаксона позволяет без риска повышения заболеваемости вдвое сократить срок пребывания в стационаре [45]. Кроме того, в условиях большой нагрузки медицинского персонала применение длительно действующего антибиотика связано с меньшим риском медицинских ошибок (пропуск дозы или несвоевременное введение препарата короткого действия) [46], что является залогом не только экономической, но и клинической эффективности терапии, а в некоторых случаях и определяет исход заболевания. В двух исследованиях, недавно проведенных в США, продемонстрирована корреляция исходов заболевания, частоты развития инфекционных осложнений и смертности в зависимости от штата медицинских сестер и количества часов ухода за больным. В частности, было рассчитано, что каждый дополнительный пациент, приходящийся на медицинскую сестру, приводил к повышению риска смерти на 7%.
По результатам проспективного исследования у 90 больных с открытым переломом нижней челюсти, цефтриаксон в однократной дозе 1 г является более затратно-эффективной альтернативой пенициллину G (бензилпенициллин) в дозе по 2 млн. ЕД через каждые 4 часа [47]. Разница в стоимости между применяемыми профилактическими схемами составила $350 в сутки.
В проспективном рандомизированном исследовании у больных с проникающей травмой одной части тела (n = 195) однократная внутривенная инъекция цефтриаксона (2 г) проявляла равную клиническую эффективность (96%) с 3-дневным внутривенным курса цефокситина по 2 г 3 раза в сутки (95%) [48]. При этом средняя стоимость лечения цефтриаксоном составила $41,83; цефокситином – $172,16 (p <0,001).
У больных с травмой живота при одинаковой стоимости лечения однократное введение комбинации цефтриаксона с метронидазолом обеспечивало более надежную профилактику сепсиса, чем применение короткодействующих антибиотиков [46].
Цефтриаксон в виде монотерапии или в комбинации с антибиотиками других групп (чаще аминогликозидами) показан хирургическим больным и для лечения инфекций разной локализации, включая инфекции костей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальные инфекции, бактериальный сепсис и другие. Широкое применение препарат находит в отделениях реанимации и интенсивной терапии, в т.ч. для лечения послеоперационных инфекционных осложнений, а также инфекций нижних дыхательных путей, развившихся на фоне искусственной вентиляции легких [49]. При многих из них продемонстрирована не только клиническая, но и фармакоэкономическая эффективность препарата в сравнении со схемами, включающими антибиотики короткого действия [17].
