Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное ревматоидное заболевание, частота которого в популяции достигает 1 %, колеблясь в различных регионах и социальных группах от 0,3 до 2,1 %. РА в первую очередь поражает женщин трудоспособного возраста (40–50 лет). Следует отметить, что в большинстве случаев процесс неуклонно прогрессирует и приводит к ранней потере трудоспособности. У 10 % пациентов наблюдается “злокачественное” течение РА с множественным поражением суставов и тяжелым, потенциально смертельным поражением внутренних органов, что определяет неблагоприятный жизненный прогноз и позволяет рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических заболеваний. Поэтому создание и внедрение новых препаратов из группы болезнь-модифицирующих, позволяющих влиять на течение заболевания лекарственных средств, являются перспективным направлением современной ревматологии.
В настоящее время активно изучается эффективность использования нового класса базисных противовоспалительных средств, т. н. генно-инженерных биологических агентов, для лечения больных РА с быстропрогрессирующим течением, резистентным к другим препаратам базисной терапии. К этой группе лекарственных средств относится Мабтера (ритуксимаб) – препарат, представляющий собой генно-инженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов – CD20+ (человеческий иммуноглобулин G (IgG) каппа и фрагмент мышиных анти-CD20+ антител IDEC-C2B8). Блокируя вышеуказанные рецепторы, ритуксимаб препятствует продукции аутоантител при РА [2, 3]. Известно, что основу патологического процесса при РА составляет хроническое воспаление синовиальной оболочки суставов.
Гиперплазированная синовиальная оболочка суставов при РА инфильтрирована разнообразными клетками, которые поддерживают иммунный ответ в пораженном суставе (Т-лимфоциты с фенотипом CD4+, CD8+, В-лимфоциты – CD20+, макрофаги) [1]. Тяжесть и прогрессирование синовита во многом зависят от локального взаимодействия, активации этих клеток и продукции ими цитокинов, которые регулируют рост, дифференцировку и активацию других клеток, участвующих в воспалении и иммунном ответе в пораженном суставе [4]. Установлено, что ведущую роль в развитии клинических и лабораторных проявлений РА играют интерлейкины (ИЛ), продуцируемые в т. ч. и В-клетками (CD20+): ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-2, что обусловливает перспективность использования Мабтеры в качестве базисного противовоспалительного препарата при РА. В связи с этим интерес представляет описание клинического случая применения Мабтеры у больной РА.
Больная З.Г., 54 года, страдает РА в течение 10 лет; диагноз РА был установлен в марте 1997 г. в соответствии с диагностическими критериями ACR (American College of Rheumatology) в отделении ревматологии Курской областной клинической больницы. До 2006 г. больная получала нестероидные противовоспалительные средства: преимущественно ингибиторы циклооксигеназы-2 (нимесулид в дозе 200–300 мг/сут, мелоксикам в дозе 15 мг/сут); глюкокортикоиды (в зависимости от активности процесса, в режиме пульс-терапии, метилпреднизолон в дозе 7,5–15,0 мг/сут перорально), цитостатики длительно (метотрексат 7,5–20,0 мг в неделю) с нестойким непродолжительным (в течение 3–6 месяцев) эффектом. Отмечено прогрессирование заболевания от I до III рентгенологических стадий. В связи с сохраняющейся высокой активностью патологического процесса и неудовлетворительным ответом на предыдущую терапию больной был переведен на курс лечения инфликсимабом в сочетании с метотрексатом по общепринятой схеме. Спустя 6 месяцев после прекращения введения инфликсимаба вновь появились признаки активности РА.
На момент визита к ревматологу предъявляла жалобы на скованность в мелких суставах кистей в течение 360 минут, припухлость и ограничение движений в проксимальных межфаланговых суставах кистей и стоп, пястно-фаланговых, плюсне-фаланговых суставах, лучезапястных, голеностопных, коленных, локтевых суставах; выраженную общую слабость, повышение температуры тела до 37,5 ‡С, появление подкожных узелков в области разгибательных поверхностей локтевых и коленных суставов, изменение чувствительности кожи в области нижних конечностей, потерю массы тела (около 3 кг за месяц).
Данные объективного исследования: общее состояние удовлетворительное, кожные покровы бледные, ревматоидные узелки в области разгибательных поверхностей локтевых и коленных суставов размерами 4 і 5 мм, умеренно болезненные при пальпации; генерализованный амиотрофический синдром. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений – 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений – 72 удара в минуту, артериальное давление – 140/90 мм рт. ст. Границы сердца в пределах нормы. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа не увеличена. Клиническая оценка активности суставного процесса представлена в табл. 1.
Число припухших суставов: из 66 – 56, из 28 (выделенных) – 22. Число болезненных суставов: из 68 – 58, из 28 – 22.
Оценка боли пациентом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составила 90 мм. Общая оценка тяжести состояния врачом по ВАШ также составила 90 мм.
Показатель активности заболевания DAS 28 = 7,95. Анкета оценки здоровья HAQ (Health Assessment Questionnaire) – 2,1.
При рентгенологическом исследовании выявлены признаки III стадии РА.
Данные лабораторных исследований: общий анализ крови: гемоглобин (Hb) – 90 г/л, лейкоциты – 7,8 і 109/л, нейтрофилы – 67 %, тромбоциты – 280 і 109/л. СОЭ – 52 мм/ч; ревматоидный фактор (латекс-тест) 1 : 320, С-реактивный белок – 12 мг/мл, иммуноглобулины: IgM – 2,3 г/л, IgG – 20 г/л, IgA – 1,8 г/л; общий анализ мочи без патологии.
Принимая во внимание малую эффективность предшествующей, в т. ч. анти-ФНО (фактор некроза опухоли), терапии, сохраняющуюся высокую клинико-лабораторную активность РА, решено провести курс лечения Мабтерой по схеме: 1000 мг внутривенно капельно – 2 инфузии с интервалом в 14 дней.
На фоне лечения Мабтерой у больной наблюдался быстрый положительный лечебный эффект. Клиническая оценка активности суставного синдрома после проведенной терапии показала следующие результаты (табл. 2):
Число припухших суставов: из 66 – 0, из 28 – 0. Число болезненных суставов: из 68 – 0, из 28 – 0. Утренняя скованность – 12 минут. Оценка боли больным по ВАШ – 0 мм. Общая оценка тяжести состояния врачом по ВАШ – 0 мм. DAS28 – 0,03. HAQ – 1,1. Приведенные данные демонстрируют высокую клиническую эффективность Мабтеры.
При оценке влияния терапии на лабораторные показатели выявлены следующие изменения: общий анализ крови: Hb – 122 г/л, лейкоциты – 6,5 і 109/л, нейтрофилы – 65 %, тромбоциты – 230 і 109/л. СОЭ – 10 мм/ч; С-реактивный белок – 4 мг/мл, иммуноглобулины: IgM – 1,4 г/л, IgG – 1,5 г/л, IgA – 1,1 г/л.
Безусловный интерес представляло исследование влияния терапии Мабтерой на показатели иммунного статуса. Изучено содержание CD4+, CD8+, CD20+ лимфоцитов (с помощью иммунопероксидазного метода с использованием моноклональных антител ТОО “Сорбент”, Москва); концентрации ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-2 (с помощью иммуноферментного метода с применением тест-системы Pro Con, НПО “Протеиновый контур”, Санкт-Петербург).
Приведенные в табл. 3 данные свидетельствуют о том, что на фоне терапии Мабтерой у больной нормализовалось содержание CD4+, CD8+, CD20+ лимфоцитов и более чем в 2 раза уменьшилась сывороточная концентрация цитокинов провоспалительного действия, основными продуцентами которых являются В-клетки. Приведенный пример демонстрирует значительный лечебный эффект Мабтеры у пациентки с резистентным РА.
