Обоснование
Наследственные болезни обмена веществ (НБО) – это моногенно наследуемые заболевания, обусловленные мутациями генов, под контролем которых осуществляется синтез полипептидов (белков), выполняющих различные функции (структурные, иммунной защиты, ферментного катализа, транспортные) [1]. Классификация НБО разнообразна. Среди них выделяют нарушения образования и утилизации энергии – митохондриальные болезни (МБ).
МБ – состояния, связанные с нарушениями дыхательной цепи митохондрий. Выделяют разные типы наследования митохондриальных энцефаломиопатий: материнское (митохондриальное), менделевское, спорадические случаи.
Сложность распознавания МБ в том, что они проявляются полисистемностью и полиорганностью.
В организме человека имеются органы с разным «порогом» чувствительности к нарушению окислительного фосфорилирования (в порядке убывания: центральная нервная система, скелетные мыщцы, мышца сердца, орган зрения, почки, печень). МБ проявляются «метаболическим кризом», связанным со срывом баланса между потребностью ткани в энергообеспечении и уровнем аэробного дыхания. Дебютируют заболевания в любом возрасте. Характер и тяжесть клинических проявлений МБ определяются тяжестью мутации митохондриальной ДНК, процентным содержанием мутантной митохондриальной ДНК в конкретных органах и тканях, энергетической потребностью и функциональным резервом органов и тканей, содержащих мутантную ДНК [2].
Синдром Ли/Лея (подострая некротизирующая энцефаломиопатия) – орфанное прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, проявляющееся в раннем детском возрасте (до 2 лет) и характеризующееся симптомами поражения серого вещества головного мозга. Распространенность при рождении составляет примерно 1:36 000 случаев [3]. Синдром был открыт Д. Ли, который в 1951 г. описал данное заболевание и назвал его инфантильной подострой некротизирующей энцефаломиопатией. Синдром Лея (Ли, Leigh) является генетически гетерогенным заболеванием: к его возникновению приводят мутации в генах, кодирующих белки энергетического обмена, в т.ч. белки комплементов I, II, III, IV, V дыхательной цепи митохондрий, которые участвуют в окислительном фосфорилировании и генерации АТФ, а также компонентов комплекса пируватдегидрогеназы [3]. Клинически характеризуется прогрессирующими неврологическими расстройствами (утратой ранее приобретенных психомоторных навыков, мышечной гипотонией, мозжечковыми и экстрапирамидными расстройствами, судорогами), лактат-ацидозом и характерными нейрорадиологическими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга [4]; часто развиваются дыхательные расстройства (эпизоды гипер-/апноэ). МРТпризнаки – симметричные изменения в области таламуса, моста, продолговатого мозга, базальных ганглиев и спинного мозга. Манифестации заболевания предшествуют инфекции, вакцинации.
Специфического лечения нет. Проводится симптоматическая и метаболическая терапия. Тepапия ocуществляeтся энергoтропными пpепаратами, к кoторым относят кофактоpы энергooбмена (витамины группы В, PР, L-кaрнитин), aнтиокcиданты (витaмины C, E), вещeствa, перенocящие элeктроны (кoэнзим Q, янтaрная киcлота) [3].
Клинический случай
Мальчик 6 месяцев, родился от 1-й беременности, протекавшей на фоне анемии, 1-х родов, на сроке 39 недель. В возрасте 2 месяцев ребенок осмотрен неврологом в связи с задержкой моторного развития, синдромом мышечной гипотонии. В феврале 2021 г. на фоне полного благополучия повышается температура тела до фебрильный цифр, появляется неврологическая симптоматика (закатывает глаза, не фиксирует взгляд, вялый, не реагирует на окружающих). Была вызвана служба скорой помощи, ребенок доставлен в Детскую республиканскую клиническую больницу (Казань).
Объективно: состояние при поступлении крайне тяжелое за счет неврологической симптоматики, сознание угнетено до комы 1–2-й ст., зрачки узкие, слабая фотореакция. Дыхание Куссмауля, брадипноэ (10–12/мин), SpO2 – 97% на потоке 6 л/мин увлажненным O2. Аускультативно: дыхание жесткое, хрипов нет. Сердечные тоны глухие, ритмичные, артериальное давление – 82/50 мм рт.ст. Гемодинамика устойчивая. Произведена интубация трахеи, пациент переведен на искусственную вентиляцию легких с частотой дыхания 26/мин, госпитализирован в реанимационное отделение.
Лабораторно: нейтрофильный лейкоцитоз, моноцитоз, тромбоцитоз, анемия средней степени тяжести, лактат-ацидоз, гипопротеинемия. Произведена люмбальная пункция: лактат – 8,15 ммоль/л (N=1,1–2,2 ммоль/л [5]). Педиатр, невролог, эндокринолог, генетик заподозрили НБО, а именно МБ, сопровождавшееся лактат-ацидозом, декомпенсацией на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Проведено генетическое исследование, в результате которого выявлена патогенная мутация m.8993T>G в гене MT-ATP6 в гомоплазмическом состоянии на ДНК, выделенной из клеток крови. Данный результат был подтвержден методом прямого автоматического секвенирования.
Осмотр глазного дна: без патологии. МРТ головного мозга: признаки преимущественно симметричных изменений в области ствола (рис. 1), таламуса (рис. 2), базальных ядер, характерных для группы митохондриальных цитопатий, смешанная гидроцефалия. Электроэнцефалография: эпилептиформная активность убедительно не зарегистрирована.
С учетом сочетания мышечной гипотонии с лактат-ацидозом диагностический поиск проводился между митохондриальными энцефаломиопатиями с ранним дебютом, к которым относятся NARP (Neuropathy, Ataxia, Retinitis Pigmentosa)-синдром (невропатия, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки) и LS (синдром Ли). Для NARP-синдрома характерны офтальмологические нарушения в виде пигментной дегенерации сетчатки, макулодистрофии. По результатам осмотра глазного дна и МРТ головного мозга (для NARP-синдрома характерна кортикальная/субкортикальная и церебеллярная атрофия) NARP-синдром был исключен.
Синдром NARP и наследуемый по материнской линии синдром Ли обусловлены точечными мутациями m.8993T>G в гене MT-ATP6. Существует корреляция между процентом мутантной митохондриальной ДНК и клинической тяжестью: когда мутантная митохондриальная ДНК превышает 90%, говорят о синдроме Ли. Пациенту проводилась метаболическая терапия: витамины В1 (тиамин), В6 (пиридоксин), L-карнитин (Элькар). В настоящее время пациент находится в паллиативном отделении ДРКБ.
Обсуждение
Изменения в общем анализе крови пациента были обусловлены предшествовавшим ОРВИ, отклонения в биохимическом анализе крови также были неспецифичными, за исключением лактат-ацидоза. Особенностью нашего наблюдения является несвоевременный осмотр детским неврологом: у пациента была диффузная мышечная гипотония с рождения, не обусловленная родовой травмой. Прогноз данного заболевания связан со скоростью инволюции неврологических функций и присоединением интеркуррентных (в т.ч. внутрибольничных) инфекций.
Подтвержденный диагноз позволил выявить носителя данной патoлогии в cемье и использовать методы пренaтальной диагноcтики при следующих берeменноcтях.
Заключение
Диагноз митохондриальных заболеваний является одним из самых трудных в детской неврологии. К сожалению, рутинные методы диагностики и отсутствие скрининга (в т.ч. неонатального) затрудняют своевременную постановку диагноза. В связи с этим оценка неврологического статуса в декретируемые сроки важна как для неврологов, так и для педиатров. Интерпретация неврологических симптомов, не укладывающихся в клинику интеркуррентных заболеваний, требует обязательного осмотра невролога и при необходимости дальнейшего дообследования, в т.ч. нейровизуализации.
