Клиническое значение феномена ночного кислотного прорыва при применении ингибиторов протонной помпы

Ночной рефлюкс соляной кислоты в пищевод у здоровых и больных ГЭРБ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – широко распространенное заболевание пищевода, кардинальными симптомами которого являются изжога и регургитация. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что у 7 % больных ГЭРБ симптомы этого заболевания отмечаются ежедневно, а у 14 % – как минимум один раз в неделю [1, 2].

Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) кислого желудочного содержимого как у здоровых людей, так и у больных ГЭРБ наиболее часто развивается в течение постпрандиального периода. Однако примерно у 6 % здоровых лиц и 38 % больных ГЭРБ он развивается ночью во время сна [3]. Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных проблеме ГЭРБ, только в некоторых из них освещена роль ночного ГЭР в патогенезе данного заболевания [4–7]. Известно, что рефлюкс у больных ГЭРБ наиболее часто отмечается в течение первых 3 часов постпрандиального периода и 6 часов ночного периода [3]. Недавно проведенные исследования позволили установить частоту ночной изжоги, которая оказалась кардинальным симптомом ГЭРБ, – ее страдали 74 % человек с хронической изжогой [4]. В этом же исследовании было показано, что в сравнении с дневной ночная изжога более негативно влияет на качество жизни пациентов с этим заболеванием.

Как у здоровых лиц, так и у больных ГЭРБ ночной кислотный рефлюкс развивается на фоне снижения сократительной деятельности пищевода [3]. Известно, что у пациентов с эрозивным эзофагитом ночная продукция кислоты желудком превышает таковую у здоровых лиц (рН 1,6–2,2 против 2,6). Кроме того, у этой категории больных в период от 23 до 3 часов утра значительно увеличивается экспозиция кислоты (рН < 2) в просвете пищевода за счет многократных ночных рефлюксов [8].

Поскольку ночной ГЭР кислоты в пищевод ассоциируется с более тяжелыми повреждениями последнего – эзофагитом и стриктурой [3, 9, 10], а также аденокарциномой [11] – чрезвычайно важной задачей ведения и лечения больных становится достижение адекватной супрессии кислотообразования в желудке в течение всего периода терапии.

Значение ингибиторов протонной помпы в лечении ГЭРБ

Вследствие низкого тонуса нижнего пищеводного сфинктера и его повторных преходящих расслаблений, часто случающихся в течение суток, в пищевод ретроградно поступает кислое желудочное содержимое. Известно, что у больных различными формами ГЭРБ выраженность клинических проявлений и повреждений пищевода зависит от общей продолжительности контакта слизистой оболочки этого органа с кислым содержимым его просвета в течение суток (процент времени с рН < 4 от общего времени). Поэтому супрессия кислотообразующей функции желудка имеет для терапии ГЭРБ принципиальное значение.

Из всех известных в клинической практике антисекреторных средств ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются препаратами выбора почти для всех пациентов с ГЭРБ. В рандомизированных, перекрестных, двойных слепых, плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях установлено, что ИПП обеспечивают быстрое исчезновение симптомов ГЭРБ, заживление повреждений пищевода, эффективно предупреждают рецидивы заболевания, снижают риск развития осложнений. Однако некоторые пациенты продолжают испытывать симптомы ГЭРБ при назначении адекватной дозы ИПП. Одной из причин подобной рефрактерности к терапии ИПП может быть феномен ночного кислотного прорыва (nocturnal acid break-through, НКП).

Феномен ночного кислотного прорыва при терапии ИПП

В нескольких тщательно проведенных исследованиях с использованием внутригастральной рН-метрии убедительно продемонстрировано, что у 70–80 % больных ГЭРБ или здоровых лиц при назначении ИПП 2 раза в сутки продолжается желудочная секреция со снижением рН < 4 ночью. Это обычно происходит в период с 22 до 6 часов утра и длится не менее часа (рис. 1).

Таким образом, фармакологический феномен “провала” рН < 4, получивший название “ночного кислотного прорыва”, обычно развивается через 6–7 часов после приема вечерней дозы ИПП. В случае однократного приема ИПП перед завтраком НКП развивается в вечерние часы, как правило, около 23 часов и длится в течение нескольких часов (рис. 2).

НКП представляет собой классический эффект, отмечающийся при использовании всех без исключения ИПП – омепразола, лансопразола, рабепразола, пантопразола, эзомепразола и тенатопразола – как у здоровых лиц, так и у пациентов с ГЭРБ и пищеводом Баррета. НКП не является проявлением другого, относительно редкого феномена – резистентности к ИПП, – связанного с индивидуальной вариабельностью ответа на лечение. Чаще всего резистентность развивается при использовании неадекватной дозы ИПП, а при увеличении дозы достигается полный контроль внутрижелудочной кислотности.

Практически у всех пациентов, имеющих ГЭР на фоне НКП, отмечаются чрезвычайно низкие показатели тонуса нижнего пищеводного сфинктера и высокая частота низкоамплитудных сокращений дистального отдела пищевода, не обеспечивающих пищеводный клиренс. Замечено, что чаще всего НКП ассоциируется с ночными рефлюксами вследствие неадекватного пищеводного клиренса в лежачем положении, свойственными части больных ГЭРБ.

НКП частично зависит от инфицированности субъектов H. pylori. У хеликобактер-инфицированных здоровых лиц частота НКП значительно ниже, чем у неинфицированных, поэтому у них ИПП лучше контролируют внутрижелудочный рН. После успешной эрадикации H. pylori частота НКП возрастает, а эффективность контроля внутрижелудочного рН снижается.

Клиническое значение феномена НКП

НКП имеет клиническое значение в тех случаях, когда сопровождается рефлюксом кислоты в пищевод (рис. 3). У здоровых лиц НКП сопровождается рефлюксами кислого желудочного содержимого в пищевод в 5 % случаев, у пациентов с неосложненной ГЭРБ – в 15 %, при тяжелых эзофагитах, осложненной форме ГЭРБ (пищевод Баррета) и склеродермии – в 50 %. Больным, у которых этот феномен имеет потенциальное клиническое значение, рекомендуется проводить комбинированное мониторирование рН в пищеводе и желудке с определением индекса симптомов, связанных с ночными ГЭР на фоне терапии ИПП. Как правило, частота этих симптомов коррелирует с частотой эпизодов НКП. В частности, ночная изжога на фоне приема ИПП отмечается примерно с той же частотой (10–15 %), что и без лечения. Однако НКП не является “синонимом” ночной изжоги; многие из пациентов с НКП не отмечают указанный симптом. Кроме того, НКП может сопровождаться развитием экстрапищеводных симптомов (кашель, приступы астмы, боли в груди и др.) во время сна.

Описаны эпизоды развития рефлюкса на фоне НКП у пациента с рефлюкс-эзофагитом, получавшего ИПП в стандартной дозе однократно в сутки до завтрака [14].

Эрадикация H. pylori у пациентов с НКП достигается чаще, чем у больных с отсутствием этого феномена. Характерно, что эффективность эрадикации существенно зависит от продолжительности НКП. Установлено, что у лиц с успешной эрадикацией H. pylori средняя продолжительность НКП по данным 24-часовой рН-метрии была существенно меньше, чем у пациентов, у которых антибактериальная терапия была неэффективной. Низкий уровень рН уменьшает эффект антибиотиков, влияя на порог минимальной ингибирующей концентрации антибактериальных средств и снижая их стабильность в желудочном соке.

Пути преодоления феномена НКП

Было замечено, что пациенты с ночными симптомами предпочитают принимать ИПП вечером. Кроме того, предполагалось, что назначение ИПП перед сном может обеспечить значительно более высокие показатели pH в желудке в ночное время по сравнению с утренним приемом этих препаратов. Это послужило основанием для проведения клинических исследований по определению эффективности ночной дозы ИПП в контроле pH желудка. Результаты исследований разочаровали. Оказалось, что у многих пациентов ИПП не способны поддерживать необходимый уровень pH в желудке в ночное время независимо от того, назначали их утром или перед сном, в однократной или многократной дозе [15–17].

В недавно проведенном исследовании, включавшем больных ГЭРБ с клинически значимым феноменом НКП, было показано, что его продолжительность может быть снижена вдвое при использовании рабепразола. Причем при назначении этого ИПП (20 мг/сут) за 30 минут до завтрака (7.00–7.30) эффект снижения общей кислотной экспозиции в пищеводе был достоверно меньшим, чем при употреблении препарата за 30 минут до ужина (19.00–19.30). Авторы сделали вывод, что назначение ИПП до вечернего приема пищи обеспечивает максимальный ингибирующий эффект на желудочную секрецию, редуцирует НКП и должно быть рекомендовано всем пациентам с ночной симптоматикой ГЭРБ [18].

Возникновение НКП на фоне применения ИПП можно объяснить тем, что эти препараты способны ингибировать только активные протонные помпы в канальцах париетальной клетки, практически не влияя на помпы, находящиеся в состоянии покоя в тубуловезикулах. ИПП имеют сравнительно короткий период полужизни (приблизительно 50 минут). Таким образом, фракция активных, т. е. чувствительных к ИПП, помп зависит от накопления в плазме эффективной дозы препарата. При приеме пищи стимулируется кислотная продукция и количество активных помп возрастает примерно в 10 раз. Ночная (третья) доза ИПП, не сопровождаемая приемом пищи, в основном взаимодействует с помпами, находящимися в покое. Некоторые помпы неизбежно активируются ночью после метаболической инактивации ИПП [19]. Стимуляция таких помп может происходить под влиянием гистамина и/или ацетилхолина [19, 20].

Таким образом, у больных с НКП существуют патофизиологические основания для применения лекарственных средств, угнетающих эффект гистамина на желудочную секрецию, т. е. антагонистов Н₂-рецепторов гистамина. Эффективность этих препаратов в контролировании ночной секреции была подтверждена ранее у пациентов с язвенной болезнью 12-перстной кишки. В отличие от ИПП действие Н₂-блокаторов гистамина не зависит от приема пищи.

В целенаправленных клинических исследованиях было установлено, что назначение на ночь третьей дозы ИПП (омепразола) менее эффективно в плане преодоления НКП, чем прием сравнительно небольшой дозы антагонистов Н₂-рецепторов гистамина [18] (рис. 4). Назначение Н₂-блокатора вечером позволяло более эффективно предотвращать НКП, чем назначение ИПП, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с ГЭРБ.

Наиболее хорошо изучены в этом отношении два H₂-блокатора – ранитидин и фамотидин. Это объясняется тем, что указанные препараты превосходят циметидин по антисекреторной активности, обладают менее выраженными побочными эффектами, более безопасны в отношении лекарственных взаимодействий. По показателю безопасности особенно выделяется фамотидин. В отличие от циметидина и ранитидина он не ингибирует микросомальное окисление изоферментами системы цитохромом P-450, поэтому практически не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия, а также более безопасен у больных с сопутствующими артериальной гипертензией диастолического типа, сердечной недостаточностью с гиперальдостеронизмом, сахарным диабетом и избыточной секрецией СТГ [21]. Являясь Н₂-блокатором III поколения, фамотидин обладает высокой специфичностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка. К достоинствам препарата относится и длительный эффект – до 12 часов.

В открытом, перекрестном исследовании сравнивали влияние фамотидина (40 мг 2 раза в сутки) и омепразола (20 мг 1 раз в сутки) на pH в пищеводе у пациентов с доказанным ГЭР, осложненным эрозивным или язвенным эзофагитом [22]. Омепразол превосходил фамотидин по силе действия, однако фамотидин достоверно улучшал два прогностически важных показателя: увеличивал процент времени с pH выше 4 и ослаблял НКП.

В исследовании, проведенном на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ, также было показано, что по эффективности предотвращения НКП вечерняя доза фамотидина существенно превосходит вечернюю дозу омепразола, что исследователи объяснили более длительным латентным периодом ИПП [23]. В исследовании участвовали 30 пациентов с симптомами ГЭРБ, которые получали в 20 часов фамотидин в дозе 40 мг (n = 15) или омепразол в дозе 20 мг (n = 15). Всем больным проводили 24-часовое мониторирование внутрипищеводного и внутрижелудочного рН. Латентный период при применении фамотидина составил 103 ± 31,1 минуты, омепразола – 282,2 ± 184,1 минуты (р < 0,01). Продолжительность действия (время с pH > 4) и средний интрагастральный рН в ночные часы составляли соответственно 714 ± 71,83 и 557,8 ё 130,1 минуты (р < 0,01); 6,27 ± 1,5 и 4,29 ± 1,6 (р < 0,05). Количество ГЭР в ночные часы в группе фамотидина было равно 0,8 ± 1,0; в группе омепразола – 3,7 ± 3,4 (р < 0,05).

Еще в одном исследовании 24 больных ГЭРБ, принимавших по утрам 20 мг омепразола, были рандомизированы в группы, дополнительно получавшие вечером: 1 группа – 20 мг омепразола, 2-я – плацебо, 3-я – 10 мг фамотидина, 4-я – комбинацию фамотидина 10 мг с двумя антацидами (карбонат кальция 800 мг и гидроксид магния 165 мг). Было установлено, что ночная супрессия кислотообразования была наибольшей в 4 группе больных [24].

Анализ длительных исследований с измерением pH желудка у амбулаторных больных ГЭРБ показал, что добавление к 2-кратному приему ИПП вечерней дозы Н₂-блокатора позволяет лучше контролировать внутрижелудочный уровень рН и предупреждать НКП [25]. В этом анализе были выделено 3 группы пациентов. Первая группа (n = 60) получала омепразол (20 мг 2 раза в сутки) или лансопразол (30 мг 2 раза в сутки), вторая (n = 45) – ИПП (омепразол 20 мг или лансопразол 30 мг 2 раза в сутки) в сочетании с Н₂-блокатором (фамотидин 40 мг, ранитидин 300 мг или низатидин 300 мг). Одиннадцать пациентов третьей группы в разное время принимали оба режима терапии. Авторы пришли к заключению, что больным, у которых прием ИПП 2 раза в сутки не позволяет осуществлять адекватный ночной контроль желудочной секреции, необходимо добавлять к терапии вечерней дозы Н₂-блокатор.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины позволяют рекомендовать для преодоления феномена НКП, возникающего на фоне лечения ИПП, прием в вечернее время однократной дозы Н₂-блокатора. Эти препараты особенно показаны пациентам с осложнениями ГЭРБ (пищевод Баррета). Кроме того, антагонисты Н₂-рецепторов гистамина имеют преимущество у больных с изжогой, поскольку обеспечивают более быстрое и стойкое облегчение этого симптома, чем ИПП [19]. Включение H2-блокатора в терапию НКП выгоднее с экономической точки зрения, чем назначение дополнительных доз ИПП [19].

Таким образом, при развитии НКП Н₂-блокаторы в малых и средних дозах (150–300 мг ранитидина, 10–40 мг фамотидина) можно назначать на весь период проведения кислото-супрессивной терапии независимо от ее целей (лечение функциональной диспепсии, ГЭРБ, пищевода Баррета, проведение эрадикации H. pylori, профилактика НПВС-гастропатии и др.). Существуют различные точки зрения относительно длительности кислотосупрессирующего эффекта при комбинации двукратного приема ИПП и ночной дозы Н₂-блокатора. По одной из них, эффект Н₂-блокаторов является нестойким за счет развития толерантности через 4 недели их применения в комбинации с ИПП. В других исследованиях показано, что толерантность к Н₂-блокаторам в эти сроки развивается только у части больных. Вероятно, это можно объяснить существованием индивидуальной чувствительности к Н₂-блокаторам среди больных с НКП. Альтернативой может быть переход на применение другого ИПП, что не решает проблемы полной ликвидации феномена НКП, но существенно редуцирует его длительность.