Одной из актуальных задач современной фармакологии антибиотиков является борьба с возбудителями инфекций, устойчивость которых к противомикробным средствам обусловлена выработкой бета–лактамаз. В клинической практике давно применяют антибиотики, потенцированные ингибиторами бета–лактамаз, например амоксикциллин/клавуланат. Его различные препараты, в т. ч. производимые по особым технологиям или с увеличенным содержанием амоксициллина, уже заняли прочное место в клинике и получили признание специалистов. Существуют и другие комбинированные препараты пенициллинов с клавулановой кислотой. Другой ингибитор бета–лактамаз сульбактам до недавнего времени использовали только в комбинации с ампициллином (ампициллин/сульбактам).
Первоначально ампициллин/ сульбактам предполагали широко использовать для лечения внебольничных инфекций, вызванных, в частности, гемофильной палочкой, кишечной палочкой или метициллинчувствительными стафилококками. К сожалению, пероральная лекарственная форма этого препарата не соответствовала высоким требованиям, предъявляемым к антибиотикам для применения в амбулаторной практике. Это связано с фармакокинетическими недостатками ампициллина, которые сохраняются и при его комбинировании с сульбактамом: невысокая степень абсорбции, зависящая к тому же от приема пищи; нарушение экосистемы кишечника, достаточно регулярно приводящее к возникновению постантибиотической диареи. Естественно, что амоксициллин, лишенный большинства недостатков ампициллина, более подходит для комбинирования с ингибиторами бета–лактамаз. Это и обусловило широкое повсеместное применение амоксициллина/клавуланата. Однако эффективность амоксициллина можно увеличить и с помощью иных, нежели клавуланат, ингибиторов бета–лактамаз. В нашей стране до недавнего времени препаратов подобной “конструкции” не было. Осенью 2005 г. в России был зарегистрирован комбинированный препарат амоксициллин/сульбактам. Настала пора ознакомить специалистов с этим антибиотиком и, главное, обозначить как его приоритеты, так и “узкие” места в современной антибиотикотерапии.
Основные механизмы и пути преодоления антибиотикорезистентности
Выделяют несколько основных механизмов формирования резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Среди них наиболее высокоспецифичным считается инактивация противомикробных средств ферментами, продуцируемыми как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями. Примером этого механизма развития резистентности является разрушение пенициллинов и/или цефалоспоринов бета–лактамазами или аминогликозидов группой “модифицирующих” энзимов. Другие значимые механизмы резистентности – модификация “мишеней” антибиотиков, уменьшение концентрации антибиотиков вследствие снижения проницаемости бактериальной стенки, а также под влиянием бактериальных “насосов” – (efflux–pump) рассматриваются как менее специфичные.
Считается, что пенициллинсвязывающие белки, являющиеся мишенями бета–лактамных антибиотиков, имеют много общего c бета–лактамазами. В процессе эволюции ферменты, осуществляющие синтез пептидогликана и разрушающие бета–лактамные антибиотики, выделились в самостоятельные группы.
Базовая информация о бета–лактамазах содержится в обзоре Bush К. и соавт. [1]. В модифицированном виде она представлена в табл. 1 [2]. Известные в настоящее время бета–лактамазы (всего более 300 типов) подразделяются на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и определенной аминокислотной гомологией. По строению активного центра бета–лактамазы классов A, C и D относятся к энзимам серинового типа, класса B – к металлоэнзимам (Zn–бета –лактамазы).
С практической точки зрения при характеристике бета–лактамаз необходимо учитывать их следующие параметры:
- способность разрушать конкретные антибиотики;
- чувствительность к ингибиторам бета–лактамаз;
- локализацию (хромосомы и/или плазмиды) гена.
Существуют два основных направления преодоления антибиотикорезистентности бактерий, продуцирующих бета–лактамазы:
- синтез бета–лактамазоустойчивых антибиотиков. Примерами являются оксациллин, цефазолин (устойчивы к эффекту стафилококковых “пенициллиназ”), цефалоспорины III–IV поколений (устойчивы к бета–лактамазам широкого спектра грамотрицательных бактерий) и, конечно, карбапенемы, активные в отношении бета–лактамазопродуцирующих штаммов большинства актуальных патогенов;
- использование комбинаций антибиотиков с ингибиторами бета–лактамаз, которые призваны повысить (восстановить) активность антибиотиков в отношении бактерий, вырабатывающих гидролизующие энзимы.
Динамика уровня антибиотикорезистентности показывает, что микроорганизмы постепенно (обычно в прямой зависимости от интенсивности использования антибиотика) приобретают способность преодолевать защиту, заложенную в структуру антимикробного препарата при его создании. Причем это достигается не только за счет формирования новых механизмов устойчивости (модификация “мишеней”, эффлюкс), но и за счет продукции все более агрессивных типов бета–лактамаз. К сожалению, этот негативный процесс прогрессирует. Если к 1970 г. было описано 14 типов бета–лактамаз, то к 2000 г. их число достигло 283. Ярким примером последствия такой агрессии является практически полная беззащитность цефалоспоринов III поколения перед мутантами бета–лактамаз широкого спектра грамотрицательных бактерий – энзимами расширенного спектра. Даже казавшаяся непреодолимой защита карбапенемов начинает сдавать под напором ранее неизвестных металло–бета –лактамаз. С этой точки зрения более предсказуемым представляется защитное действие ингибиторов бета–лактамаз, удлиняющих “клиническую жизнь” целого ряда полезных, но исходно незащищенных антибиотиков.
Как видно из табл. 1, ингибиторы эффективны против бета–лактамаз преимущественно плазмидной локализации, продуцируемых многими актуальными патогенами, за исключением плазмидных энзимов класса D. Хромосомные бета–лактамазы классов B и C устойчивы к использующимся в клинической практике ингибиторам (продукция хромосомных бета–лактамаз наиболее характерна для госпитальных штаммов ряда грамотрицательных бактерий – энтеробактера, синегнойной палочки, клебсиеллы и некоторых других).
Обобщенная сравнительная характеристика анти–бета –лактамазной активности ингибиторов представлена в табл. 2 [3].
В целом клавуланат, тазобактам и сульбактам примерно в равной степени потенцируют эффект аминопенициллинов в отношении грамотрицательных бактерий, увеличивая его с 5 до 40–60 % [4]. Однако сульбактам имеет ряд преимуществ перед другими ингибиторами: во–первых, он более устойчив к большинству плазмидных бета–лактамаз и даже хромосомных бета–лактамаз I группы [5]; во–вторых, он обладает собственной бактерицидной активностью в отношении Bacteroides fragilis и Acinetobacter spp. [6]. Интересно, что ингибиторы бета–лактамаз потенцируют действие пенициллинов не только в результате блокады энзимов, но и за счет антиинокуляционного эффекта, усиления бактерицидных свойств полиморфноядерных нейтрофилов [7], а также своеобразного “пост–бета –лактамазотормозного” эффекта. Последний отличается от известного постантибиотического действия антибиотиков и сохраняется в отношении некоторых микроорганизмов, например штаммов H. influenzae и K. Pneumoniae, до 5 часов и более [8]. При комбинировании сульбактама с аминопенициллинами и цефоперазоном возрастает активность в отношении еще одного проблемного возбудителя в хирургических отделениях – Stenotophomonas maltophilia. В то же время бактерицидная активность азтреонама, цефоперазона и цефепима в отношении этого микроорганизма усиливается при добавлении к ним клавуланата или тазобактама [9]. Таким образом, применение комбинаций различных антибиотиков с различными ингибиторами бета–лактамаз позволяет, на наш взгляд, расширить возможности антибиотикотерапии.
Еще одна особенность сульбактама заключается в его фармакокинетике, обусловливающей достижение адекватного уровня ингибитора в организме человека (данные, полученные у здоровых добровольцев) при стандартном дозировании “защищенных” пенициллинов (табл. 3). Показано, что средние концентрации тазобактама и особенно сульбактама in vivо превышают необходимые уровни по критериям чувствительности NCCLS, тогда как концентрации клавуланата достигают только 65 % от необходимых [10].
Таким образом, сульбактам имеет фармакодинамические и фармакокинетические свойства, способные обеспечить максимально возможную защиту пенициллинов от гидролизующих ферментов, продуцируемых исходно чувствительными к ним штаммами микроорганизмов.
С этих позиций, весьма перспективным представляется новый препарат защищенного амоксициллина, в котором в качестве ингибитора бета–лактамаз использован не клавуланат, а сульбактам (Трифамокс ИБЛ ®).
Основные характеристики амоксициллина/сульбактама (Трифамокса ИБЛ) Достоинства Трифамокса ИБЛ определяются свойствами его компонентов.
Амоксициллин:
- имеет оптимальные фармакокинетические характеристики – биодоступность, скорость всасывания, распределение, период полувыведения, в т. ч. при энтеральном применении;
- обладает высокой активностью в отношении пневмококков, причем даже высокий уровень резистентности последних, наблюдающийся в некоторых регионах, можно частично преодолеть путем увеличения дозы антибиотика;
- проявляет более высокую по сравнению с ампициллином бактерицидную активность в отношении других чувствительных к аминопенициллинам штаммов, в т. ч. при парентеральном введении антибиотиков.
Сульбактам:
- является необратимым ингибитором многих плазмидных и некоторых хромосомных бета–лактамаз;
- наиболее устойчив в водных растворах (возможность длительного хранения приготовленных растворенных лекарственных форм);
- активен при энтеральном и парентеральном введении (возможность ступенчатой терапии);
- хорошо проникает (70–80 %) в ткани легкого и мочевыводящие пути (возможность лечения актуальных внебольничных инфекций);
- не индуцирует продукцию хромосомных бета–лактамаз;
- обладает антибактериальной активностью в отношении аэробов (например, Acinetobacter spp.) и анаэробов (Bacteroides fragilis), что позволяет использовать его для лечения абдоминальных инфекций в хирургии, а также N. gonorrhoeae.
Близость физико–химических свойств сульбактама и амоксициллина способствует образованию стабильного комплекса между ними [12]. Сульбактам обладает значительно большей, чем клавуланат или тазобактам, устойчивостью к изменениям рН раствора. С практической точки зрения это означает, что в условиях реального инфекционного процесса, протекающего со значительными вариациями кислотности среды, сульбактам способен активнее проникать в ткани [13]. Исследования Трифамокса ИБЛ показали, что оптимальным соотношением амоксициллина и сульбактама (сульбактам в виде пивоксила) при энтеральном введении является 1 : 1, при парентеральном – 2 : 1. Пиковые уровни компонентов достигались через 90 минут после приема препарата внутрь и составляли для амоксициллина и сульбактама 11,3 ± 2,6 и 9,1 ± 2,7 мкг/мл соответственно. При внутримышечном или внутривенном введении максимальные уровни амоксициллина (1000 мг) и сульбактама (500 мг) достигали 10–11 и 7,5–8 мкг/мл, соответственно [14].
Микробиологическая активность Трифамокса ИБЛ в сравнении с амоксициллином представлена в табл. 4 [15]. Видно, насколько значимо сульбактам потенцирует бактерицидное действие амоксициллина (снижает значения МПК) и соответственно уменьшает число резистентных к аминопенициллину штаммов.
Клиническая эффективность препарата Трифамокс ИБЛ при широком круге инфекций у взрослых и детей была подтверждена результатами клинической оценки, проведенной на 1800 пациентах, и терапевтическим применением в течение более 10 лет (табл. 5). В зависимости от патологии препарат принимают каждые 8 или 12 часов. В табл. 5 представлены данные мета–анализа публикаций [16].
Клинические исследования и повседневная практика демонстрируют хороший профиль безопасности Трифамокса ИБЛ. Иногда встречающиеся при его применении побочные эффекты относятся к желудочно–кишечному тракту (жидкий стул, усиление перистальтики кишечника, диарея). Другим широко применяющимся в практике антибактериальным средствам, например амоксициллину/клавуланату, фторхинолонам, макролидам, присущи более серьезные осложнения (табл. 6).
Ингибиторозащищенные пенициллины в значительной мере возродили достоинства аминопенициллиновых антибиотиков и поэтому применяются по широкому кругу показаний, включающих инфекции респираторного тракта, кожи/мягких тканей, мочевыводящих путей, инфекции в гинекологии, абдоминальные инфекции. Более того, они являются первоочередными средствами смены антибиотика при начальном безуспешном лечении указанных инфекций, свидетельствующем, как правило, о наличии резистентных штаммов стафилококков, гемофильной палочки, моракселлы и других бета–лактамазопродуцирующих микроорганизмов.
Инфекции дыхательных путей и среднего уха
Острый бактериальный синусит является чрезвычайно распространенной бактериальной инфекцией. Ведущая роль в его этиологии принадлежит пневмококку и гемофильной палочке. Эффективность ампициллина и амоксициллина при этой инфекции может существенно снижаться за счет выработки бета–лактамаз гемофильной палочкой [17]. Кроме того, после лечения амоксициллином рецидивы острого синусита встречаются достоверно чаще, чем после терапии амоксициллином/клавуланатом [18]. Поэтому основной тенденцией в лечении заболевания является использование ингибиторозащищенных аминопенициллинов или макролидов [19].
Амоксициллин/сульбактам проявляет высокую клиническую эффективность (не менее 98 %) при остром синусите и остром среднем отите при применении в течение 10 дней в дозе 500 мг 3 раза в сутки у взрослых и 80 мг/кг у детей [20]. Результаты клинического и бактериологического излечения тождественны таковым при лечении амоксициллином/клавуланатом, а количество нежелательных реакций, прежде всего гастроинтестинальных, – меньше.
Амоксициллин/сульбактам является эффективным средством для лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Его эффективность при применении в среднем в течение 10 дней по 1 г 2 раза в сутки находится на уровне 90 %. У детей эффективность выше и составляет 97 % даже при осложненных формах заболевания, что сопоставимо с результатами лечения цефуроксимом [21]. При этом следует подчеркнуть хорошую переносимость препарата. При нетяжелой пневмонии у амбулаторных больных Трифамокс ИБЛ проявляет эффективность, сопоставимую с другими антибиотиками, эффективно подавляющими инфекцию в легких, – амоксициллином/клавуланатом, современными макролидами (азитромицин, кларитромицин) и цефуроксимом. Продолжительность лечения совпадает (за исключением азитромицина, который применяется в течение 3 дней) [22].
Важно, что при пневмонии Трифамокс ИБЛ может так же, как и амоксициллин/клавуланат, использоваться по “ступенчатой” методике. Эффективность амоксициллина/клавуланата при ступенчатой терапии составляет не менее 90 % [23]. При тяжелом течении пневмонии амоксициллин/клавуланат применяют одновременно с макролидами, эффективность комбинации также составляет не менее 90 % [24]. Результаты лечения Трифамоксом ИБЛ, по данным неконтролируемых исследований, тождественны таковым при применении амоксициллина/клавуланата [25]. Это позволяет рассматривать Трифамокс ИБЛ в качестве средства первого ряда при внебольничной пневмонии у пациентов старших возрастных групп или имеющих отягощающую сопутствующую патологию; в качестве средства для комбинированного (с азитромицином) лечения тяжелой внебольничной пневмонии.
И еще одна ремарка. Активное применение амоксициллина/сульбактама пока не сопровождается таким драматическим ростом устойчивости пневмококка, как, например, к левофлоксацину, не всегда продуманное позиционирование которого в качестве средства первого ряда при респираторных инфекциях уже имеет негативные последствия в виде неудач лечения пневмококковой пневмонии [26].
В этиологии бактериального обострения хронического бронхита ведущая роль принадлежит грамотрицательным бета–лактамазопродуцирующим бактериям, таким как моракселла и гемофильная палочка. Поэтому применение обычных пенициллинов наталкивается на вполне объяснимые трудности и приводит к неудовлетворительным результатам лечения. Ведущими антибиотиками из группы бета–лактамов при данном заболевании были и остаются амоксициллин/клавуланат и цефуроксим. Определенные перспективы имеют цефиксим и современные макролиды – азитромицин, клариромицин. В последние годы успешно применяются и “респираторные” фторхинолоны, в частности моксифлоксацин [27]. Трифамокс ИБЛ обладает активностью в отношении основных патогенов, вызывающих бактериальное воспаление в бронхах, обеспечивает надежную эрадикацию и сопоставимую с амоксициллином/клавуланатом и цефуроксимом клиническую эффективность [28]. Эффективная доза Трифамокса ИБЛ – 2 г в сутки, продолжительность приема – 10 дней. Такие же сроки определены для амоксициллина/клавуланата и цефуроксима. У больных с обострением хронического бронхита средней степени тяжести суммарная эффективность Трифамокса ИБЛ составляет 95,4 %.
Инфекции мочевыводящих путей
Основными патогенами, вызывающими инфекции мочевыводящих путей, являются кишечная палочка и сапрофитный стафилококк, которые в большинстве случаев вырабатывают бета–лактамазы, разрушающие аминопенициллины. Средствами выбора в лечении инфекций мочевыводящих путей считаются ингибиторозащищенные пенициллины, фторхинолоны и цефалоспорины III поколения.
Трифамокс ИБЛ, обладая устойчивостью к бета–лактамазам, также считается эффективным антибиотиком, обеспечивающим 96,6 % успеха при лечении острого цистита, причем у женщин он применялся в дозах 3 г амоксициллина и 3 г сульбактама (что соответствует 6 таблеткам Трифамокса ИБЛ), разделенных на 2 приема в течение 1 дня [29]. При этом эффективность препарата составила 90 %, эрадикационный рейтинг – 98 %. Сопоставимой эффективностью при применении в виде коротких курсов лечения обладают амоксициллин/клавуланат (по 1 г 2 раза в сутки в течение 3 дней), фосфомицина трометамол (2 г однократно), ципрофлоксацин (0,5–1 г один раз в сутки в течение 3 дней). Более длительные курсы лечения предусмотрены при рецидивах цистита или обострении хронического пиелонефрита. Подобно цефиксиму и амоксициллину/клавуланату амоксициллин/сульбактам может – при условии соотнесения риска и пользы – применяться для лечения пиелонефрита и бактериурии в период беременности. Также следует учесть, что при выявлении штаммов уропатогенной кишечной палочки, бета–лактамазы которой устойчивы к клавуланату, замена последнего сульбактамом вряд ли обеспечит большую эффективность [30]. Таким образом, получив отрицательный результат лечения при использовании амоксициллина/клавуланата при инфекциях мочевыводящих путей, нет смысла переходить на амоксициллин/сульбактам и наоборот, а следует использовать антибиотики иных групп, например фторхинолоны или цефалоспорины III–IV поколений.
Трифамокс ИБЛ успешно применяется для периоперационной профилактики инфекции при кесаревом сечении. При этом он вводится внутривенно в дозе 1,5 г после пережатия пуповины и при необходимости – еще раз, через 8 часов после завершения операции. Эффективность препарата в контролируемых исследованиях составила 100 %, нежелательные эффекты отсутствовали [31]. Таким образом, эффективность Трифамокса ИБЛ при кесаревом сечении оказалась не ниже, чем традиционных антибиотиков – цефуроксима и амоксициллина/клавуланата [32, 33].
Примерно такие же схемы антибиотикопрофилактики применяют при надвлагалищной экстирпации матки. С учетом потенциальной роли анаэробной микрофлоры в развитии инфекции после операции оптимальным препаратом считается амоксициллин/клавуланат, а цефуроксим применяют в сочетании с метронидазолом. Следует ожидать такого же клинического эффекта от использования Трифамокса ИБЛ: сульбактам, входящий в состав этого антибиотика, позволяет активно подавлять большинство актуальных анаэробов. Спектр действия Трифамокса ИБЛ адекватен для лечения эндометритов, в т. ч. и послеродовых, имеющих, как правило, смешанную (аэробо–анаэробную) этиологию [34]. Эффективность препарата, вводимого внутривенно или внутримышечно по 1,5 г 3 раза в сутки в течение 5 дней с последующим пятидневным лечением внутрь по 1 г 3 раза в сутки, составила 94,8 % [35].
В ряде стран амоксициллин/сульбактам уже давно является компонентом протокола интраоперационной профилактики инфекций и при нейрохирургических операциях, что позволяет исключить расходы на становящуюся ненужной антибиотикотерапию в послеоперационном периоде [36].
Определенные перспективы с введением в практику амоксициллина/сульбактама появляются в консервативном лечении инфекций кожи и мягких тканей, в частности диабетической стопы. С учетом наибольшей распространенности грамположительной флоры как этиологического фактора инфекции в этих случаях и продукцию большинством патогенов бета–лактамаз [37] повышение надежности лечения при применении этой комбинации будет, несомненно, возрастать. Эффективность амоксициллина/сульбактама не меньше, чем линезолида, однако стоимость Трифамокса ИБЛ существенно ниже [38].
Целью настоящего исследования было ознакомление врачей с новым антибиотиком, появившимся в этом году на отечественном фармацевтическом рынке. Очень важно, что мы имеем дело не с очередным воспроизведением уже использующихся средств, а с инновационным противомикробным препаратом. Трифамоксу ИБЛ еще предстоит проделать определенный путь к повседневному практическому использованию в нашей стране. Вместе с тем с началом активного применения этого антибиотика мы прогнозируем эволюцию протоколов ведения больных с инфекциями респираторного тракта, абдоминальными и урологическими инфекциями, а также стандартов антибиотикопрофилактики в хирургии. Начавшиеся широкомасштабные пострегистрационные испытания Трифамокса ИБЛ® позволят определить и его фармакоэкономическую перспективу.
Уже сейчас можно отметить имеющуюся принципиальную потребность в антибиотиках такого класса, возможность реально осуществлять с их помощью столь необходимую ротацию препаратов, являющуюся одним из элементов программы эффективного сдерживания антибиотикорезистентности. Минимизация нежелательных эффектов за счет применения низкотоксичного ингибитора бета–лактамаз обеспечит востребованность данной комбинации и в педиатрической, и в акушерско–гинекологической, и в хирургической практике. В недалеком будущем появится и более совершенная лекарственная форма амоксициллина/сульбактама с большим содержанием амоксициллина и меньшим – сульбактама [39], что позволит еще больше индивидуализировать лечение и улучшить комплаентность как за счет улучшения переносимости, так и за счет меньшей кратности назначения.
