Клинико-генетическая характеристика комбинированного дефицита гормонов гипофиза, обусловленного аберрациями в гене PROP1
Обоснование: Одна из наиболее частых причин врожденного гипопитуитаризма – возникновение инактивирующих вариантных аберраций в гене PROP1. Кодируя одноименный транскрипционный фактор, PROP1 является ключевым регулятором дифференцировки плюрипотентных клеток передней доли гипофиза в отдельные клеточные линии с характерными секреторными профилями. Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные варианты гена PROP1 приводят к развитию комбинированного дефицита гормонов гипофиза, характеризующегося дефицитом соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина (ПРЛ) и гонадотропных гормонов. Дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) – более вариабельный признак, в редких случаях может развиться в детстве, чаще – в подростковом и более старшем возрасте, либо может вовсе отсутствовать на протяжении всей жизни пациента. В 1998 г. кДНК гена PROP1 человека клонировали P. Duquesnoy и соавт. В том же году О.В. Фофанова совместно с S. Yamashita и другими японскими учеными в числе первых выявили дефекты в генах PROP1 у пациентов с множественным дефицитом гормонов гипофиза. В зарубежной литературе появляется все больше данных, касающихся изучения этой проблемы. В отечественной литературе имеются описания немногочисленных групп пациентов с дефектами в гене PROP1. Данная работа направлена на расширение понимания этиологии, патогенеза и особенностей этого редкого заболевания.Райкина Е.Н., Панкратова М.С., Нагаева Е.В., Колодкина А.А., Ширяева Т.Ю., Чикулаева О.А., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А.
Цель исследования: дать клиническую, гормональную и молекулярно-генетическую характеристику случаев моногенного гипопитуитаризма, ассоциированных с вариантами в гене PROP1.
Материалы и методы: Проведено одноцентровое неинтервенционное одномоментное несравнительное исследование, включившее 54 пациента с гипопитуитаризмом, ассоциированным с вариантной заменой в гене PROP1. Всем пациентам проведено комплексное обследование, включая лабораторно-инструментальные методы диагностики и секвенирование методом NGS (next-generation sequencing).
Результаты: Обследованы 54 ребенка (30 девочек, 24 мальчика) с вариантными заменами в гене PROP1. Частота вариантных замен в гене PROP1 среди детей с моногенным гипопитуитаризмом в российской популяции составила 44% (95% ДИ: 34,5–52,7). Все выявленные варианты в гене PROP1 ранее были описаны в мировой литературе как патогенные. Наиболее частым дефектом оказался компаунд-гетерозиготный вариант c.301_302del/с.150del – выявлен в 23 (42,5%) случаях. Возраст на момент диагностики гипопитуитаризма составил 4,5 (3,0–5,6) года. У всех детей отмечен дефицит гормона роста и вторичный гипотиреоз. В меньшем числе случаев гипопитуитаризм включал дефицит кортикотропного гормона (40,7%) и гипопролактинемию (16,6%). У всех детей, достигших пубертатного возраста, диагностирован вторичный гипогонадизм (n=17). По результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга типичные для дефекта в гене PROP1 изменения (гиперплазия гипофиза и тотальное изменение структуры гипофиза) выявлялись в 46% случаев, гипоплазия гипофиза – в 26% случаев.
Заключение: Проведено наиболее крупное отечественное исследование, касающееся частоты PROP1-ассоциированного гипопитуитаризма. У пациентов с одной и той же аберрацией возраст и последовательность манифестации тропных недостаточностей могут существенно различаться. Высокая вероятность развития вторичного гипокортицизма при данном генетическом дефекте постулирует чрезвычайную важность наблюдения за пациентами на протяжении всей жизни, в т.ч. необходимость регулярного контроля уровня кортизола сыворотки крови.
Ключевые слова
врожденный гипопитуитаризм
моногенный гипопитуитаризм
соматотропная недостаточность
гипотиреоз
гипокортицизм
Список литературы
1. Cohen L.E. Genetic disorders of the pituitary. Curr Opin Endocrinol Diab Obes. 2012;19:33–9. Doi: 10.1097/MED.0b013e32834ed639.
2. Gregory L.C., Dattani M.T. The Molecular Basis of Congenital Hypopituitarism and Related Disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e2103–20. Doi: 10.1210/clinem/dgz184.
3. Obermannova B., Pfaeffle R., Zygmunt-Gorska A., et al. Mutations and pituitary morphology in a series of 82 patients with PROP1 gene defects. Horm Res Paediatr 2011;76:348–54. Doi: 10.1159/000332693.
4. Duquesnoy P., Roy A., Dastot F., et al. Human Prop‐1: cloning, mapping, genomic structure: Mutations in familial combined pituitary hormone deficiency. FEBS Letters. 1998;437:216–20. Doi: 10.1016/S0014-5793(98)01234-4.
5. Wu W., Cogan J.D., Pfäffle R.W., et al. Mutations in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet. 1998;18(2):147–9. Doi: 10.1038/ng0298-147. n.d.
6. Fofanova O., Takamura N., Kinoshita E., et al. Compound heterozygous deletion of the PROP-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2601–4. Doi: 10.1210/jcem.83.7.5094.
7. Navardauskaite R., Dusatkova P., et al. High prevalence of PROP1 defects in Lithuania: phenotypic findings in an ethnically homogenous cohort of patients with multiple pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(1):299–306. Doi: 10.1210/jc.2013-3090.
8. Deladoëy J., Flück C., Büyükgebiz A., et al. “Hot Spot” in the PROP1 Gene Responsible for Combined Pituitary Hormone Deficiency 1999. 84 р.
9. Cogan J.D., Wu W., Phillips J.A., et al. The PROP1 2-base pair deletion is a common cause of combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3346–9. Doi: 10.1210/jcem.83.9.5142.
10. Correa F.A., Nakaguma M., Madeira J.L.O., et al. Combined pituitary hormone deficiency caused by PROP1 mutations: update 20 years post-discovery. Arch Endocrinol Metab. 2019;63:167–74. Doi: 10.20945/2359-3997000000139.
11. Mendonca B.B., Osorio M.G., Latronico A.C., et al. Longitudinal hormonal and pituitary imaging changes in two females with combined pituitary hormone deficiency due to deletion of A301,G302 in the PROP1 gene. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(3):942–5. Doi: 10.1210/jcem.84.3.5537.
12. Riepe F.G., Partsch C.J., Blankenstein O., et al. Longitudinal imaging reveals pituitary enlargement preceding hypoplasia in two brothers with combined pituitary hormone deficiency attributable to PROP1 mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4353–7. Doi: 10.1210/jcem.86.9.7828.
13. Voutetakis A., Argyropoulou M., Sertedaki A., et al. Pituitary magnetic resonance imaging in 15 patients with PROP1 gene mutations: pituitary enlargement may originate from the intermediate lobe. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2200–6. Doi: 10.1210/jc.2003-031765.
14. Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., Петеркова В.А. и др. Российский национальный консенсус. Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков. Проблемы эндокринологии. 2018;64(6):402–11.
15. Богова Е.А., Дедов И.И., Нагаева Е.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гипогонадизма у детей и подростков. 2016.
16. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019;18:3–23.
17. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine : Off J Am Coll Med Genet. 2015;17:405. Doi: 10.1038/gim.2015.30.
18. De Rienzo F., Mellone S., Bellone S., et al; Italian Study Group on Genetics of CPHD. Frequency of genetic defects in combined pituitary hormone deficiency: a systematic review and analysis of a multicentre Italian cohort. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(6):849–60. Doi: 10.1111/cen.12849.
19. Дедов И.И., Безлепкина О.Б., Панкратова М.С. и др. Гормон роста – 30 лет клинической практики: прошлое, настоящее, будущее. Проблемы эндокринологии. 2024;70(1):4–12.
20. Чикулаева О.А. Молекулярно-генетические, гормональные и иммунологические особенности врожденной соматотропной недостаточности у детей. Дисс. канд. мед. наук. М., 2005.
21. Гаврилова А.Е., Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю. и др. Клинико-генетические особенности пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза, обусловленным мутациями в гене PROP1, эффективность терапии рекомбинантным гормоном роста. Проблемы эндокринологии. 2017;63(2):72–81.
22. Böttner A., Keller E., Kratzsch J., et al. PROP1 Mutations Cause Progressive Deterioration of Anterior Pituitary Function including Adrenal Insufficiency: A Longitudinal Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5256–65. Doi: 10.1210/jc.2004-0661.
23. Carvalho L.R., Nishi M.Y., Azevedo F., et al. PROP1-Related Combined Pituitary Hormone Deficiency.
24. Lebl J., Vosáhlo J., Pfaeffle R.W., et al. Auxological and endocrine phenotype in a population-based cohort of patients with PROP1 gene defects. Eur J Endocrinol. 2005;153:389–96. Doi: 10.1530/eje.1.01989.
25. Fujieda K., Hanew K., Hirano T., et al. Growth response to growth hormone therapy in patients with different degrees of growth hormone deficiency. Endocr J. 1996;43(Suppl.):S19–25. Doi: 10.1507/endocrj.43.suppl_s19.
26. Пятушкина Г.А. Полиморфизм гена рецептора гормона роста и эффективность рекомбинантных препаратов гормона роста. Дисс. канд. мед. наук. М., 2008.
27. Nasonkin I.O., Ward R.D., Bavers D.L., et al. Aged PROP1 deficient dwarf mice maintain ACTH production. PLoS One. 2011;6(12):e28355. Doi: 10.1371/journal.pone.0028355.
28. Asteria C., Oliveira J.H., Abucham J., et al. Central hypocortisolism as part of combined pituitary hormone deficiency due to mutations of PROP-1 gene. Eur J Endocrinol. 2000;143(3):347–52. Doi: 10.1530/eje.0.1430347.
Об авторах / Для корреспонденции
Елизавета Николаевна Райкина, клинический аспирант, Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия; dr.raykina@mail.ru (автор, ответственный за переписку)Мария Станиславовна Панкратова, к.м.н., врач высшей квалификационной категории, доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии, ведущий науч. сотр. отделения опухолей эндокринной системы, Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3396-8678; SPIN-код: 3770-4452
Елена Витальевна Нагаева, д.м.н., профессор кафедры детской эндокринологии-диабетологии, зав. отделением тиреоидологии, соматического и репродуктивного здоровья, заместитель главного врача по детской эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6429-7198, eLibrary SPIN: 4878-7810
Анна Александровна Колодкина, к.м.н., доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии, заведующая отделением наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста, Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7736-5372, SPIN-код: 6705-6630
Татьяна Юрьевна Ширяева, к.м.н., врач высшей квалификационной категории, ведущий науч. сотр. отделения тиреоидологии, соматического и репродуктивного здоровья, Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2604-1703, SPIN-код: 1322-0042
Ольга Александровна Чикулаева, к.м.н., доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии, врач высшей квалификационной категории, ведущий науч. сотр. отделения тиреоидологии, соматического и репродуктивного здоровья, Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии; руководитель отдела по вопросам организации оказания медицинской помощи по профилю «эндокринология/детская эндокринология» в субъектах Российской Федерации Координационного совета, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4743-4661
Ольга Борисовна Безлепкина, д.м.н., профессор, заместитель директора центра – директор Института детской эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9621-5732, SPIN-код: 3884-0945
Валентина Александровна Петеркова, д.м.н., профессор, академик РАН, главный внештатный детский специалист эндокринолог Минздрава России, зав. кафедрой детской эндокринологии-диабетологии, научный руководитель Института детской эндокринологии, Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5507-4627, SPIN-код: 4009-2463
Также по теме
