Среди эндокринных заболеваний патология щитовидной железы зaнимaет втoрoe мecтo [1]. При этом гипотиреоз (ГТ) является одним из нaибoлee чacтo вcтрeчaющихся нaрушeний тиреоидной функции. Пo данным литературы, рacпрocтрaненнocть мaнифecтнoгo гипoтирeoзa в популяции cocтaвляeт 0,2–2%, cубклиничecкoгo – до 10–12%. Максимальная частота встречаемости зарегистрирована cрeди жeнщин cтaршeй вoзрacтнoй группы и дocтигaет 12–20%. У мужчин аналогичного вoзрacтa зaбoлeвaниe нaблюдaeтcя у 6–16% [2]. Недостаток тирeoидных гoрмoнoв оказывает влияние нa мнoгиe функции и прoцeccы в oргaнизмe. Клинические проявления ГТ довольно разнообразны. При данном заболевании наблюдается ряд cиндрoмoв, одним из которых являeтcя гипoтeрмичecки oбмeнный cиндрoм. Типичным cимптoмoм при этом является умеренно выраженное ожирение [3], что может быть обусловлено снижением основного обмена.
Зависимость массы тела и тиреоидной функции была продемонстрирована во многих работах. По результатам исследования Norwegian Nord-Trøndelag, в котором проводилось наблюдение за 15 020 эутиреоидными пациентами в течение 10,5 лет, была показана связь между тиреоидным статусом, массой тела и индексом массы тела {ИМТ). Была продемонстрирована ассоциация увеличения уровня иреотропного гормона (ТТГ) на 1 мЕД/л с повышением массы тела у женщин на 0,9 кг, а ИМТ – на 0,3 кг/м2, для мужчин аналогичный показатель составил 0,8 и 0,2 кг/м2 соответственно [4]. Отечественные авторы также указывают на зависимость ИМТ от уровня ТТГ [5]. Существует предположение, будто это связано с непосредственным воздействием ТТГ на жировую ткань. Известно, что адипоциты и преадипоциты экспрессируют рецепторы ТТГ. Под влиянием ТТГ на рецепторы в жировой ткани происходит дифференцировка преадипоцитов в адипоциты. Это приводит к адипогенезу и увеличению количества жировой клетчатки [6]. Компенсация тиреоидной недостаточности, как правило, сопровождается снижением массы тела [7].
M. Rotondi, L. Croce, C. Pallavicini и соавт. (2014) в своем исследовании обнаружили значительное увеличение массы тела у 58,4% пациентов после тиреоидэктомии [8]. При этом уровень ТТГ после операции не влиял на набор массы тела. Авторы отметили, что предикторами долгосрочного изменения массы тела пациентов после тиреоидэктомии являются кратковременные изменения массы тела (в течение первых месяцев после хирургического вмешательства). Возможно, что в данной ситуации на массу тела оказывают влияние ранние факторы, связанные с тиреоидэктомией как таковой.
Известно, что ожирение входит в состав метаболического синдрома (МС) и является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [9], таких как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия. Довольно часто ожирение сочетается с инсулинорезистентностью (ИР), которая также играет важную роль в развитии кардиоваскулярных осложнений [10].
Связь гипофункции ЩЖ с резистентностью к инсулину и МС в настоящее время является спорным вопросом. Было обнаружено, что у лиц с МС наблюдается более высокий уровень ТТГ [11]. Японские исследователи показали, что субклинический ГТ служит фактором риска развития МС [12]. Однако не все так однозначно. По мнению ряда авторов, связь ГТ и ИР отсутствует [13–15], т.к. на чувствительность к инсулину не влияет ни заместительная терапияи [14], ни степень тяжести ГТ [15]. Тем не менее в работе I. Kowalska, J. Borawski, A. Nikołajuk и соавт. (2011) хотя и не было обнаружено различий ИР у пациентов с ГТ и контрольной группы, но после назначения терапии L-тироксином было показано снижение уровня глюкозы плазмы крови и улучшение чувствительности к инсулину [13].
В литературе представлены работы, так или иначе демонстрирующие связь ИР функции ЩЖ. Так, известно, что окружность талии используется для диагностики центрального ожирения и является прогностическим фактором развития ИР [16]. В связи с этим были получены результаты, показавшие, что висцеральный тип распределения жировой ткани и величина окружности талии (как диагностический критерий абдоминального ожирения) служат также фактором риска возникновения ГТ [17]. Также отмечен более высокий уровень инсулина у лиц с повышенным титром антител к тиреоидной пероксидазе (более 1000 МЕ/мл) [18].
Резистентность к инсулину была обнаружена как при клинически выраженном ГТ [19], так и при его субклиническом течении [20]. Так, у пациентов с субклиническим ГТ наблюдалось достоверное повышение уровня инсулина и индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) по сравнению с эутиреоидными лицами. При этом концентрация ТТГ положительно коррелировала с содержанием инсулина и индексом HOMA-IR, а взаимосвязь с уровнями свободного трийодтиронина (Т3св.) и свободного тироксина (Т4св) была отрицательной. Стоит отметить, что гиперинсулинемия и повышение ИР связаны с уровнем артериального давления при ГТ [21]. Можно предположить, что подобные взаимосвязи приводят к риску развития сердечно-сосудистой патологии при тиреоидной недостаточности.
В отечественных работах также изучалась взаимосвязь чувствительности к инсулину и функции ЩЖ. Н.Э. Альтшулер (2012) продемонстрировала увеличение концентрации инсулина и значения индекса HOMA-IR у пациентов с субклиническим ГТ. Обнаружено повышение ИР при увеличении ИМТ у данной группы больных. Однако данные изменения наблюдались лишь у лиц с ГТ без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [22].
Снижение чувствительности к инсулину при нарушении функции ЩЖ обусловлено не только повышением массы тела у этих больных. Ряд авторов связывают наличие ИР при ГТ с функцией печени, т.к. сочетание тиреоидной недостаточности и жирового гепатоза приводит к более тяжелым метаболическим нарушениям. Гипофункция ЩЖ в сочетании с жировым гепатозом связана с риском развития МС, ИР и кальцификации коронарных артерий [23]. S. Misra, B. Singh (2013) в своей работе отметили у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени достоверное повышение ИР, которая сочеталась с более высоким уровнем ТТГ и более низким уровнем Т4св. При этом наблюдалась положительная корреляция резистентности к инсулину с концентрацией ТТГ и отрицательная – с Т4св [24].
ИР ткани печени происходит из-за нарушения действия инсулина, вследствие чего отсутствует ингибирующее влияние этого гормона на глюконеогенез. В результате увеличивается продукция глюкозы печенью [25] и снижается синтез гликогена.
Таким образом, снижение функции ЩЖ усугубляет резистентность к инсулину, тем самым способствуя развитию МС.
Гипотиреоз и гормоны жировой ткани
На развитие ИР могут влиять гормоны жировой ткани. Известно, что жировая ткань секретирует ряд гормоноподобных веществ – адипокинов, которые оказывают различное влияние на обменные процессы в организме человека. Уже известно множество гормонов жировой ткани, среди которых наиболее изученные лептин, резистин и адипонектин [26].
Работы, посвященные изучению секреции адипокинов при патологии ЩЖ, продемонстрировали неоднозначные результаты. Было показано, что функция ЩЖ имеет определенную связь с секрецией лептина в жировой ткани. В исследованиях, проведенных на животных, обнаружено, что при ГТ наблюдается повышение уровня лептина по сравнению с эутиреоидными особями, а концентрации Т3 и Т4 обратно пропорциональны содержанию лептина [27]. Кроме того, у животных при дефиците лептина изменяется циркадный ритм ТТГ, что может приводить к возникновению центрального ГТ. Случай центрального ГТ был описан и у человека в редких случаях дефицита лептина.
Тем не менее в работе G. Paz-Filho, T. Delibasi, H.K. Erol и соавт. (2009) при изучении тиреоидной функции у 4 пациентов с дефицитом лептина было обнаружено, что у всех больных сохранялась нормальная функция ЩЖ независимо от того, получали они замену лептину или нет. Авторы считают, что лептин не требуется для нормальной работы ЩЖ, несмотря на важную роль в регулировании системы гипотоаламус-гипофиз-ЩЖ [28].
Однако в литературе есть работы, указывающие на определенную роль лептина при нарушениях функции ЩЖ. Так, при ожирении у эутиреоидных лиц наблюдается связь между уровнем ТТГ и уровнем лептина, а также между ТТГ и ИМТ [29].
Показано, что у лиц с ожирением лептин является предиктором развития аутоиммунного тиреоидита (АИТ). P. Marzullo, A. Minocci, M.A. Tagliaferri и соавт. (2010) выявили более высокие титры антител к тиреоидной пероксидазе и более высокую распространенность ГТ среди пациентов с ожирением [30]. При этом продемонстрирована связь лептина с АИТ независимо от антропометрических параметров. В связи с этим авторы предполагают, что ожирение повышает риск развития АИТ и определенное влияние при этом оказывает лептин.
Гиперлептинемия при снижении функции ЩЖ была продемонстрирована как отечественными, так и зарубежными авторами. Показано достоверное повышение уровня лептина у детей с субклиническим ГТ по сравнению с контрольной группой, при этом количество рецепторов к лептину было снижено [31]. У взрослых пациентов уровень лептина также повышен и связан с ИР как при субклиническом, так и при манифестном ГТ [19]. Аналогичные результаты получены А.Ф. Вербовым, Н.И. Вербовой, И.Ю. Капраловой (2014). Авторы обнаружили гиперлептинемию как при компенсированном, так и при декомпенсированном ГТ [32].
Лечение ГТ также оказывает влияние на уровень лептина. Показано снижение концентрации лептина независимо от изменения массы тела у женщин с субклиническим ГТ после назначения заместительной терапии L-тироксином [33].
Тем не менее некоторые исследователи не обнаружили связи лептина и метаболических нарушений при ГТ [34]. Не было обнаружено различий в уровнях лептина в плазме крови до и после достижения эутиреоза у пациентов с дисфункцией ЩЖ. Концентрация лептина в сыворотке оставалась низкой как при гипер-, так и при ГТ, хотя после лечения ГТ отмечено увеличение содержания лептина [35]. Аналогичные результаты получены в работе A. Bossowski, B. Sawicka, M. Szalecki и соавт. (2010), которые не обнаружили различий уровня лептина при болезни Грейвса и субклиническом ГТ у детей и подростков [36]. Послеоперационный ГТ также не сопровождался изменениями содержания лептина [37]. В отечественной работе Н.Э. Альтшулер, Н.А. Петуниной, А.П. Николаевой и соавт. (2011) не показано значимых различий уровня лептина у пациенток с субклиническим ГТ и группой контроля, при назначении заместительной терапии достоверных изменений не наблюдалось [38].
Роль резистина при нарушении функции ЩЖ в настоящее время до конца не выяснена. По данным ряда авторов, зависимость между ГТ и уровнем резистина отсутствует [39, 40]. Проведение пациентам заместительной терапии и достижение эутиреоза не приводили к изменениям концентрации резистина, которая не зависела от антропометрических показателей, уровня инсулина в плазме и индекса HOMA-IR. Не приводило к изменению содержания резистина крови и проведения тиреоидэктомии [37]. Некоторые авторы отметили более низкий уровень резистина у пациентов с ГТ по сравнению с контрольной группой. Данный показатель не изменялся после проведения заместительной терапии [35] и не был связан с тиреоидными гормонами и содержанием ТТГ [41]. Тем не менее представлены и противоположные результаты, демонстрировавшие увеличение концентрации резистина у пациентов с манифестным ГТ [43, 43].
Влияние адипонектина на метаболические нарушения при ГТ обсуждается. В исследованиях, проведенных на животных, было обнаружено повышение содержания адипонектина по сравнению со здоровыми особями. Кроме того, наблюдалась отрицательная корреляция адипонектина с уровнем общего тироксина. В связи с полученными результатами авторы полагают, что при гипофункции ЩЖ имеется резистентность к адипонектину, что приводит к развитию ИР и гиперлипидемии при ГТ у животных [44]. Однако представлены и противоположные данные [45]. Показано повышение концентрации адипонектина по сравнению с эутиреоидными животными при гипертиреозе, а при ГТ данный показатель имел тенденцию к снижению. Содержание адипонектина при этом прямо ассициировано с уровнями Т3 и Т4 и обратно – с уровнем ТТГ. Также у мышей при индуцированном гипо- и гипертиреозе продемонстрирована регуляция экспрессии гена адипонектина в жировой ткани тиреоидными гормонами. Уменьшение и увеличение экспрессии гена адипонектина происходило одновременно со снижением или увеличением содержания Т3 и Т4 [46].
У человека взаимосвязь тиреоидной функции и адипонектина на данный момент окончательно не выяснена. Некоторые авторы продемонстрировали, что концентрация адипонектина у больных ГТ не отличается от таковой у эутиреоидных лиц, не связана с гормонами ЩЖ и не зависит от назначения заместительной терапии L-тироксином [13. 34, 47–49].
Однако в работе Н.Э. Альтшулер (2012) уровень адипонектина у пациентов с субклиническим ГТ без сердечно-сосудистых заболеваний был повышен, причем этот показатель снижался после проведения заместительной терапии [22]. А в работе И.Ю. Капраловой (2014), напротив, уровень адипонектина был ниже, чем у здоровых лиц, и был ассоциирован с атерогенной дислипидемией [50].
Отмечена связь адипонектина с нарушениями липидного обмена. Так, показано, что адипонектин положительно коррелирует с уровнем липопротеидов высокой плотности у пациентов с ГТ [22, 47, 49, 50] и отрицательно – с уровнями общего холестерина и триглицеридов [22, 51]. С учетом полученных данных можно предположить, что адипонектин влияет на развитие атеросклероза при снижении функции ЩЖ опосредованно через изменения липидного обмена.
Таким образом, ГТ сопровождается ИР и изменением секреции адипокинов, которые, возможно, и приводят к различным метаболическим нарушениям при данном синдроме.
