Одной из ведущей причин ишемических нарушений, обусловленных атеросклерозом (ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда и др.), является тромбоз артериальных сосудов (атеротромбоз). Важное место в его возникновении принадлежит тромбоцитам [1].
Тромбоциты не взаимодействуют с эндотелием интактных сосудов, но “прилипают” к субэндотелиальным структурам при атеросклеротическом повреждении. Происходящая при этом активация тромбоцитов ведет к вовлечению в адгезивный процесс все новых кровяных пластинок и экспрессии на их поверхности рецепторов для фибриногена. Эти так называемые IIb/IIIa гликопротеиновые (ГП) рецепторы играют ключевую роль на завершающем этапе агрегации тромбоцитов и их связывания с фибриногеном, в результате чего и происходит образование тромбов [1, 2].
Активация тромбоцитов может происходить под влиянием нескольких веществ, важнейшим их которых является аденозиндифосфат (АДФ). АДФ в высоких концентрациях содержится в плотных внутритромбоцитарных гранулах и, высвобождаясь из них, способен инициировать и усиливать процесс агрегации [3].
В тромбоцитах человека присутствуют 3 субтипа АДФ-рецепторов (пуриноцепторов) [4]. Их активация ведет к изменению формы тромбоцитов, возрастанию внутриклеточной концентрации кальция, экспрессии ГП IIb/IIIa рецепторов и высвобождению Р-селектина – мембранного гликопротеина, способствующего взаимодействию тромбоцитов с другими клетками (лейкоцитами).
Лекарственные средства, ингибирующие вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов и относящиеся к группе антитромбоцитарных препаратов, приобретают в последние годы все большее клиническое значение. Ярким их представителем является тиенопиридин клопидогрель (Плавикс, Sanofi-Synthelabo), селективно и необратимо блокирующий связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, в результате, угнетается их активация, связывание с фибриногеном и, в конечном итоге, агрегация [5, 6]. Настоящий обзор посвящен использованию клопидогреля в качестве средства профилактики тяжелых ишемических/атеротромботических нарушений у пациентов с высоким риском их возникновения, в т. ч. после реконструктивных (с применением стентов) сосудистых операций.
Фармакология клопидогреля
Клопидогрель представляет собой пролекарство, биотрансформация которого с образованием активного метаболита происходит в печени и опосредуется ферментной системой цитохрома Р450. Следовательно, этот антиагрегант не активен in vitro [7]. В этой связи значительное число экспериментальных исследований, посвященных оценке фармакологических свойств клопидогреля, было выполнено ex vivo. В общем виде данные исследований этого препарата в экспериментах на животных представлены в таблице.
Механизм действия
Действие клопидогреля характеризуется рецепторной специфичностью. После метаболической активации его фармакологические эффекты опосредуются Р2 пуриноцепторами (Р2YAC их разновидностью), локализующимися на поверхности тромбоцитов [8]. В тромбоцитах, полученных от здоровых добровольцев, которые получали клопидогрель в терапевтической дозе (75 мг/дн), отмечено ослабление ингибирующего действия АДФ (но не адреналина) на активность аденилатциклазы и снижение числа мест связывания для 2-метилтио-АДФ (аналог АДФ) без изменения его рецепторной аффинности [9, 10]. Обнаружено, что клопидогрель не взаимодействует с пуриноцепторами тромбоцитов, опосредующими мобилизацию внутриклеточного кальция (P2Y1) или приток катионов (P2X1) и не предупреждает вызываемое АДФ изменение формы этих элементов крови [8, 11].
В клинических исследованиях продемонстрирован целый ряд позитивных эффектов клопидогреля на активацию и агрегацию тромбоцитов. Установлено, что назначение этого препарата здоровым добровольцам в течение 7-8 дней (75 мг/дн) ингибирует вызываемое АДП связывание фибриногена за счет ослабления активации ГП IIb/IIIa рецепторного комплекса, не оказывая на него модифицирующего действия [10, 12]. Кроме того, предварительное лечение клопидогрелем потенцировало антиагрегационный эффект антагонистов ГП IIb/IIIa рецепторов (абциксимаба и SR121566А) при воздействии на тромбоциты, взятые у здоровых добровольцев [13].
Как уже отмечалось выше, активация тромбоцитов сопровождается высвобождением гликопротеина Р-селектина, способствующего слипанию тромбоцитов с лейкоцитами. В настоящее время Р-селектин рассматривается в качестве маркера дегрануляции тромбоцитов. 4-дневное назначение клопидогреля здоровым испытуемым в дозе 75 мг/дн снижало высвобождение Р-селектина, обусловленное стимуляцией тромбиновых рецепторов, на 34 %, причем этот эффект не воспроизводился аспирином [14, 15]. В то же время аспирин усиливал действие клопидогреля на дегрануляцию тромбоцитов. Ингибирующий эффект клопидогреля на высвобождение Р-селектина был отмечен и у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. В этом случае, однако, аспирин не потенцировал действие клопидогреля [15].
Антиагрегационные эффекты клопидогреля были охарактеризованы в многочисленных исследованиях ex vivo с использованием крови, полученной от здоровых добровольцев и пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. Было обнаружено, что в терапевтических дозах (75 мг/дн и выше) клопидогрель селективно и необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ [9, 10, 12, 14, 16]. Аспирин, напротив, не влиял на стимулированную АДФ агрегацию и не потенцировал эффект клопидогреля [14]. В экспериментах in vitro вызванная АДФ агрегация тромбоцитов подавлялась активном метаболитом клопидогреля, но не его R-изомером [17]. В некоторых исследованиях клопидогель ослаблял агрегацию, вызванную тромбином и коллагеном, однако этот эффект был транзиторным и блокировался повышением концентраций агонистов [9, 12, 18], а в ряде работ, вообще, не воспроизводился [14, 19]. В одном из исследований ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов, стимулированную коллагеном, потенцировалось аспирином [15]. Антиагрегационное действие клопидогреля проявляется быстро. У здоровых добровольцев и пациентов с перемежающейся хромотой оно наблюдалось ex vivo уже через 2 часа после приема 75 мг препарата [16]. Увеличение дозы ускоряет начало антиагрегационного действия. Так, при приеме 375 мг клопидогреля его эффект отмечался уже через 30 минут [20].
Клопидогрель обладает и антитромботическим действием. В модели тромбогенеза ex vivo у здоровых добровольцев он уменьшал объем тромба, причем этот эффект не зависел от состояния кровотока. Предполагают, что антитромботическое действие клопидогреля может быть обусловлено ингибированием слипания тромбоцитов [21]. Уменьшает клопидогрель и плотность тромбов, делая их более рыхлыми [8]. Антитромботический эффект клопидогреля в комбинации с аспирином превосходит действие одного аспирина [22].
У здоровых добровольцев и пациентов с атеросклерозом клопидогрель увеличивает время кровотечения [9, 12, 14, 16, 19]. В некоторых случаях оно возрастало более чем на 50 % [9, 12, 14]. Этот эффект клопидогреля в равной степени проявлялся у молодых и пожилых здоровых добровольцев и пациентов с перемежающейся хромотой [16].
Фармакокинетика
Клопидогрель представляет собой S-изомер рацемического вещества PCR 4099. После всасывания из желудочно-кишечного тракта он быстро метаболизируется в печени, поэтому концентрация неактивного нативного препарата в плазме крови крайне низка. Тем не менее, с помощью косвенных методов удалось установить, что абсорбируется около 50 % принятой дозы клопидогреля [23]. В плазме присутствует, главным образом, основной неактивный метаболит клопидогреля – SR 26334, который определяется в крови здоровых добровольцев уже через 1 час после приема препарата. Так как до недавнего времени активный метаболит клопидогреля был неизвестен, его распределение оценивалось на основе изучения фармакокинетики SR 26334 и исследований с радиомеченым 14С-клопидогрелем [24, 25]. В диапазоне доз клопидогреля от 50 до 150 мг концентрация SR 26334 в плазме имеет дозозависимый характер [23].
Клопидогрель и SR 26334 обратимо и почти полностью связываются с белками плазмы (на 98 % и 94 % соответственно) [23]. Исследования с 14С-клопидогрелем у здоровых мужчин свидетельствуют, что клопидогрель и его метаболиты в значимых количествах не проникают в эритроциты [25].
Пища и антациды не оказывают существенного значения на биодоступность клопидогреля по данным изучения фармакокинетики SR 26334 [26]. Поэтому препарат может приниматься как натощак, так и во время еды.
В печени клопидогрель быстро гидролизуется с образованием SR 26334 и активного метаболита. В образовании последнего важную роль играют изоферменты CYP, прежде всего, CYP1А. Предварительное введение экспериментальным животным неспецифического ингибитора CYP полностью блокирует антиагрегирующий эффект введенного внутрь клопидогреля. Напротив, специфические индукторы CYP1А потенцируют антиагрегирующее действие этого препарата [27]. Установлено также, что антитела, специфические по отношению к CYP1А, ингибируют активацию клопидогреля. Этот эффект не достигается при использовании антител, специфичных для CYP2В и CYP3А. Индукция CYP2В фенобарбиталом снижает антиагрегирующий эффект клопидогреля.
Период полувыведения основного неактивного метаболита клопидогреля составляет 7-8 часов как после однократного, так и многократного введения препарата [23, 24]. В течение 5 дней после приема внутрь приблизительно 50 % и 46 % 14С-клопидогреля элиминируются с мочей и фекалиями соответственно. Около 2 % радиометки ковалентно связывается с тромбоцитами и имеет период полувыведения от 11,5 до 18 дней [25].
У отдельных категорий пациентов фармакокинетика клопидогреля имеет свои особенности. Так, например, у лиц пожилого возраста (здоровых добровольцев и пациентов с атеросклерозом) концентрация SR 26334 в плазме крови значительно выше, чем у молодых испытуемых. Это, однако, не имеет клинического значения, поэтому при назначении клопидогреля пожилым больным отсутствует необходимость в специальном подборе дозы [16, 23, 28]. Не нуждаются в нем и больные с тяжелой почечной недостаточностью, у которых отмечается снижение площади под кривой “концентрация-время” и почечного клиренса SR 26334 [23, 29]. При легкой и умеренной печеночной недостаточности замедляется метаболическая трансформация клопидогреля, но его клиническая эффективность практически не меняется. Особая осторожность при назначении препарата требуется только при тяжелой почечной недостаточности, способствующей возникновению геморрагических осложнений [23, 68].
Лекарственные взаимодействия
Результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований у здоровых добровольцев и больных с атеросклерозом, а также анализ данных, полученных в ходе клинических испытаний, свидетельствуют, что клопидогрель обладает низким потенциалом с точки зрения лекарственных взаимодействия.
Как оказалось, антацидные препараты не влияют на абсорбцию клопидогреля из желудочно-кишечного тракта [26].
У здоровых добровольцев клопидогрель (75 мг/дн) при одновременном применении не изменял фармакокинетический профиль дигоксина, теофиллина и антипирина [31-33]. Важно подчеркнуть, что теофиллин и антипирин, в свою очередь, не влияли на антиагрегирующие свойства клопидогреля [32, 33].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании клопидогрель при комбинированном использовании не оказывал воздействия на антикоагулянтные свойства гепарина [34]. При одновременном применении клопидогреля (75 мг/дн) и аспирина ( 300 мг/дн) не было отмечено существенно большего удлинения времени кровотечения, чем при назначении одного клопидогреля [14, 35].
Отсутствуют доказательства фармакодинамического взаимодействия клопидогреля с наиболее часто применяемыми сердечно-сосудистыми препаратами. Его антитромбоцитарный эффект не изменялся при одновременном применении с нифедипином, атенололом и этими препаратами в сочетании. В свою очередь, клопидогрель не влиял на их антиангинальное и гипотензивное действие [36].
Единственным клинически значимым лекарственным взаимодействием клопидогреля, обнаруженным на сегодняшний день, является увеличение скрытой желудочно-кишечной кровопотери у здоровых добровольцев при его одновременном применении с напроксеном [23]. В этой связи комбинированное использование клопидогреля и нестероидных противовоспалительных препаратов должно осуществляться с осторожностью.
Терапевтическая эффективность клопидогреля
Эффективность клопидогреля оценивалась у различных категорий пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. Так, в крупном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании CAPRIE сравнивалась способность клопидогреля и аспирина предупреждать тромботические нарушения у пациентов с высоким риском ишемических сосудистых осложнений. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность клопидогреля в сочетании с аспирином, используемых с целью профилактики тромбоза после установки внутриартериальных коронарных и каротидных стентов. Имеется также опыт применения клопидогреля в комбинации с алтеплазой у пациентов с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда
Исследование CAPRIE
Главной задачей исследования CAPRIE являлась сравнительная оценка эффективности клопидогреля и аспирина в качестве средств вторичной профилактики ишемических атеротромботических нарушений у пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом или острым инфарктом миокарда, а также у больных с атеросклеротическим поражением периферических артерий (перемежающаяся хромота) [37]. В CAPRIE были включены свыше 19 тыс. пациентов в возрасте 21 года и старше, получавших клопидогрель (75 мг/дн) или аспирин (325 мг/дн) в течение от 1 года до 3 лет (в среднем 1,9 года).
Первичный анализ исходов в зависимости от назначенного лечения показал, что за период наблюдения тяжелые атеротромботические осложнения (ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда и сосудистая смерть) наблюдались у 939 и 1021 пациента из групп клопидогреля и аспирина соответственно. При этом летальные исходы отмечались у 32,8 % и 31,4 % пациентов соответственно. Общий риск развития тяжелых ишемических нарушений при применении клопидогреля составлял 5,3 % в год, а в группе аспирина – 5,8 %. Это эквивалентно относительному снижению риска (ОСР) при применении клопидогреля на 8,7 % в сравнении с аспирином. Эти данные позволяют предполагать, что число тяжелых ишемических исходов, предупреждаемых клопидогрелем, будет на 26 % выше, чем при применении аспирина (24 и 19 на 1000 пациентов в год соответственно) [37, 38].
Ретроспективный анализ результатов исследования CAPRIE продемонстрировал, что эффективность клопидогреля (в сравнении с аспирином) зависит от распространенности атеросклеротического процесса. В тех случаях, когда он захватывает 2 или более сосудистых бассейнов (церебральный, коронарный, периферический), ОСР составляло 15,4 % в пользу клопидогреля [39].
При анализе результатов по отдельным категориям пациентов было обнаружено, что в наибольшей степени клопидогрель превосходил аспирин с точки зрения профилактики острого (фатального и нефатального) инфаркта миокарда: ОСР – 19,2 %. В группе (кластере), где объединяемыми исходами были оба вида (ишемический и геморрагический) инсульта и сосудистая или геморрагическая смерть, клопидогрель по эффективности также существенно превосходил аспирин (ОСР – 9,5 %). Это отражает тенденцию сравнительного уменьшения частоты геморрагических осложнений при применении клопидогреля [40].
Важно подчеркнуть, что превосходство клопидогреля над аспирином особенно отчетливо проявляется у пациентов с более длительным и тяжелым атеросклеротическим анамнезом. Ретроспективный анализ свидетельствует, что при назначении клопидогреля таким больным за 3 года удается предупредить на 27-39 случаев тяжелых ишемических исходов больше, чем при применении аспирина [41].
Отмечено также, что клопидогрель в значительно большей степени чем аспирин снижал суммарный риск атеротромботических осложнений (сосудистая смерть, инфаркт миокарда, любой инсульт, госпитализации по поводу ишемических нарушений) у пациентов с сахарным диабетом или шунтированием коронарных артерий в анамнезе [42, 43]. В частности, у больных, перенесших шунтирование, ОСР в случае использования клопидогреля достигало 28,7 % (частота осложнений при применении клопидогреля и аспирина – 15,9 % и 22,3 % соответственно).
В исследование CAPRIE было включено большое количество пациентов с гиперхолестеринемией (41 %), каждый четвертый из которых получал гиполипидемическую терапию. У этой категории больных клопидогрель по эффективности также существенно превосходил аспирин (ОСР – 18,6 %). В наибольшей степени это проявлялось у больных, которым назначались статины [44].
Еще одним преимуществом клопидогреля явилось достоверное снижение частоты госпитализаций при его применении (13,9 % и 15,3 % в группах клопидогреля и аспирина соответственно; ОСР – 9,3 %) [45].
С целью оценки потенциальной полезности клопидогреля в общеклинической практике результаты исследования CAPRIE могут быть соотнесены с данными крупного канадского фармакоэпидемиологического исследования по изучению эффективности аспирина [46].
В последнее были включены почти 13 тыс. пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт, или с наличием атеросклероза периферических артерий. Они были несколько старше, чем в исследовании CAPRIE, и частота тяжелых исходов у них была в 2,3 раза выше, чем у больных, получавших аспирин в этом сравнительном испытании. Значительно более высокий абсолютный риск атеротромботических осложнений в обсервационном исследовании, с учетом данных CAPRIE о превосходстве клопидогреля над аспирином (ОСР – 8,7 %), позволяет предполагать, что для предупреждения 1 ишемического исхода клопидогрель должен назначаться 70 пациентам, а не 200, как это следует из результатов CAPRIE.
Профилактика тромбозов после установки внутрисосудистых стентов
На сегодняшний день антитромбоцитарная терапия, включающая тиенопиридин (клопидогрель, тиклопидин) и аспирин, рассматривается в качестве наиболее эффективной меры профилактики окклюзионных тромботических осложнений в течение первых недель после установки внутриартериальных стентов [8]. Хотя среди тиенопиридиновых препаратов наиболее доказанной эффективностью такого рода обладает тиклопидин, в настоящее время предпочтение все чаще отдается клопидогрелю, превосходящему тиклопидин с точки зрения безопасности (см. ниже).
Эффективность и безопасность клопидогреля и тиклопидина, используемых в комбинации с аспирином, сравнивались у пациентов с внутриартериальными (кардиальными) стентами в 3 рандомизированных исследованиях с продолжительностью лечения от 2 до 4 недель [47-49]. В дополнение к ним было выполнено несколько регистрационных исследований обзорного характера. Пациенты наблюдались в течение не менее 30 дней после установки стентов.
У больных с коронарными стентами (исследование CLASSICS) клопидогрель (75 мг/дн) в комбинации с аспирином (325 мг/дн) при назначении в течение 4 недель предупреждали стентовые тромбозы и тяжелые кардиальные осложнения (кардиальная смерть, острый инфаркт миокарда) с той же эффективностью, что и тиклопидин (250 мг/дн) в сочетании с аспирином [47]. Частота некардиальных осложнений (периферические кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения) при применении клопидогреля была ниже. В другом, близком по протоколу, рандомизированном исследовании у больных, получавших клопидогрель, реже, чем при использовании тиклопидина, развивался инсульт и иные внесердечные сосудистые нарушения [49].
По данным большинства регистрационных обзоров, у пациентов с коронарными стентами клопидогрель и тиклопидин также обладали приблизительно одинаковой профилактической эффективностью [8]. В одном исследовании при применении клопидогреля острый инфаркт миокарда и другие тяжелые исходы наблюдались значительно реже, чем при применении тиклопидина [50]. Отдаленные результаты лечения клопидогрелем и аспирином (через 6 месяцев) достоверно не отличались друг от друга [51].
Имеются предварительные данные, согласно которым применение клопидогреля в сочетании с аспирином у пациентов с кародидными стентами ассоциируется с очень низким риском инсульта во время установки стента и стентового тромбоза и не повышает риск внутричерепных геморрагических осложнений [52, 53]. Однако сравнительные исследования клопидогреля и тиклопидина у больных с каротидными стентами не проводились.
Безопасность и переносимость клопидогреля
В исследовании CAPRIE общая частота побочных эффектов в группах клопидогреля и аспирина была одинаковой, хотя по отдельным побочным эффектам между группами имелись существенные различия [54].
Так, при применении клопидогреля достоверно реже наблюдались побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (27,14 % и 29,82 % соответственно) и ЦНС (22,3 % и 23,8 % соответственно). Напротив, клопидогрель чаще чем аспирин вызывал кожные побочные реакции (15,81 % и 13,08 % соответственно). При этом частота тяжелых кожных реакций в обеих группах была одинаковой (менее 0,3 %). С одинаковой частотой оба препарата вызывали побочные реакции геморрагического характера (9,27 % и 9,28 %) [37, 54].
Таким образом, клопидогрель обладает существенно лучшей, чем аспирин, гастроинтестинальной переносимостью. По сравнению с группой аспирина при его применении достоверно реже наблюдаются боли в животе, диспепсия, запор, гастрит и эрозивно-язвенные повреждения. Лишь диарея при приеме клопидогреля отмечалась чаще [37]. Общая частота тяжелых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта составляла при применении клопидогреля и аспирина 2,98 % и 3,6 % соответственно, но это различие не было статистически значимо. Однако уместно отметить, что пациенты с непереносимостью аспирина и язвенной болезнью в анамнезе в исследование CAPRIE не включались. О более щадящем действии клопидогреля на желудочно-кишечный тракт свидетельствуют и данные другого исследования [55], в котором этот препарат, в отличие от аспирина, не вызывал эндоскопически выявляемых повреждений слизистой оболочки желудка у здоровых добровольцев.
Хотя, как отмечалось выше, частота геморрагических нарушений при приеме аспирина и клопидогреля была сходной, первый из них достоверно реже вызывал желудочно-кишечные кровотечения (1,99 % и 2,66 % соответственно). Кроме того, при применении клопидогреля ниже была частота внутричерепных геморрагических осложнений [75].
Тромбоцитопения и нейтропения были редкими побочными явлениями и при применении клопидогреля и аспирина отмечались с одинаковой частотой.
Частота прекращения лечения из-за побочных явлений в группах клопидогреля и аспирина была практически одинаковой (11,94 % и 11,92 % соответственно). При этом клопидогрель достоверно реже, чем аспирин, отменялся по причине гастроинтестинальных побочных эффектов, включая кровотечения, но чаще – из-за кожных нарушений, особенно сыпи.
Случаи смерти пациентов наблюдались в группах клопидогреля и аспирина приблизительно с равной частотой (более 4 %), однако, по мнению исследователей, лишь незначительная часть из них была связана с проводимой терапией (0,11 % и 0,14 % соответственно).
Таким образом, в целом клопидогрель и аспирин характеризуются сходной безопасностью, но несколько отличаются друг от друга по ее профилю. Меньшее нежелательное воздействие клопидогреля на желудочно-кишечный тракт должно учитываться при выборе наиболее адекватной антитромбоцитарной терапии.
Значительный интерес представляет сравнение безопасности клопидогреля и другого тиенопиридина – тиклопидина, проведенное в исследовании CLASSICS (после установки внутрикоронарных стентов) [47]. Как оказалось, комбинация клопидогрель + аспирин переносится пациентами значительно лучше, чем тиклопидин + аспирин.
Безопасность в рассматриваемом исследовании оценивалась по частоте возникновения 1 или нескольких явлений (исходов) из числа следующих: тяжелое или периферическое геморрагическое осложнение, нейтропения, тромбоцитопения, отмена лечения из-за некардиальных побочных эффектов. В течение 4 недель такие исходы при использовании тиклопидина отмечались в 2 раза чаще, чем клопидогреля (9,1 % и 4,6 % соответственно). При применении тиклопидина значительно чаще имели место отмена лечения из-за некардиальных побочных эффектов (8,2 % и 3,5 % соответственно), гастроинтестинальные нарушения (2,6 % и 1,3 % соответственно), сыпь и аллергические побочные реакции. Нарушения со стороны печеночных тестов в группе тиклопидина наблюдались в 4 раза чаще [56].
В другом исследовании у пациентов с коронарными стентами отмена тиклопидина (в комбинации с аспирином) из-за побочных эффектов потребовалась у 5,8 % пациентов, а клопидогреля – только у 2 %. Гематологические нарушения (лейкопения и тромбоцитопения) отмечались у 3 больных (около 1 %), принимавших тиклопидин [49]. Указания на большую гематологическую безопасность клопидогреля имеются еще в одной работе [57]. Отмечено, что этот препарат не вызывает нейтропению, тогда как при применении тиклопидина она наблюдалась в 0,3 % случаев.
Всего, по имеющимся данным, в первые 2 года после регистрации клопидогрель получали 3,7 млн. пациентов [23]. Очень редкими осложнениями при его применении были реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилактические реакции. Применение клопидогреля ассоциировалось с несколькими случаями развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) [58]. Однако ожидаемая частота ТТП очень низка, составляя 4 случая на 1 млн. пациентов [23].
Правила применения и дозы клопидогреля
Клопидогрель показан для профилактики ишемических нарушений (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сосудистая смерть, тромбоз периферических артерий) у больных атеросклерозом, в недавнем времени уже перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с установленным атеросклеротическим поражением периферических артерий. Профилактика тромбозов у пациентов с внутриартериальными стентами не является пока утвержденным показанием к применению клопидогреля.
Препарат противопоказан больным с активными кровотечениями (острая пептическая язва, внутричерепные геморрагические нарушения), тяжелыми поражениями печени и гиперчувствительностью. Клопидогрель не должен назначаться пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, беременным и подросткам до 18 лет. С осторожностью следует применять препарат у больных с повышенным риском кровотечений (травма, хирургическое вмешательство, коагулопатия и др.). Клопидогрель должен быть отменен не менее чем за 7 дней до плановой хирургической операции [23].
Рекомендуемая доза клопидогреля – 75 мг 1 раз в день вне зависимости от приема пищи. Пожилые больные, пациенты с почечной или умеренной печеночной недостаточностью не нуждаются в специальном подборе дозы.
Длительные исследования безопасности сочетанного применения клопидогреля и аспирина не проводились, но в течение до 4 недель эта комбинация используется у больных с коронарными стентами [23].
Также недостаточно изученной остается переносимость комбинаций клопидогреля с гепарином, варфарином и нестероидными противовоспалительными препаратами. Поэтому в сочетании с клопидогрелем указанные медикаменты должны использоваться с большой осторожностью.
Острая передозировка клопидогреля (1050 мг) у 34-летней женщины не привела к развитию каких-либо побочных явлений. Летальная доза препарата у бабуинов составляла 3000 мг/кг. При этом наблюдались рвота, прострация, затрудненное дыхание и желудочно-кишечное кровотечение [23].
Заключение: Место клопидогреля в профилактике атеротромботических осложнений
Атеротромботическая болезнь, главными клиническими проявлениями которой являются инсульт, инфаркт миокарда и атеросклеротическое поражение периферических артерий, во всем мире является ведущей причиной смертности и заболеваемости. Несмотря на успешное применение антигипертензивных и гиполипидемических препаратов для первичной профилактики инсульта и инфаркта миокарда, а тромболитической терапии и чрезкожных вмешательств для снижения тяжести острых ишемических нарушений, огромное число больных нуждаются во вторичной профилактике атеротромботических осложнений. В настоящее время эта проблема решается путем назначения антитромбоцитарной терапии, которая должна рекомендоваться всем больным с установленным атеросклерозом [1].
Эффективность антитромбоцитарной терапии при использовании в целях профилактики повторных сосудистых нарушений у пациентов с высоким риском их развития хорошо доказана [38]. Как правило, для этого используется аспирин, требование применения которого для вторичной профилактики атеротромботических осложнений вошло во многие рекомендации [59-61].
Эффективным антитромбоцитарным средством является тиклопидин, который в хорошо организованных исследованиях снижал частоту тяжелых кардиальных исходов и инсульта у пациентов с высоким риском атеротромботических осложнений [62,63]. Однако тиклопидин имеет ряд недостатков, главным из которых является способность вызывать гематологические нарушения, включая нейтропению, тромбоцитопению, апластическую анемию и ТТП. Эти побочные реакции развиваются нечасто, но рассматриваются как серьезные и потенциально могут иметь летальный исход. При применении тиклопидина описаны также случаи печеночного холестаза [64].
Клопидогрель, по данным крупномасштабного исследования CAPRIE, превосходит аспирин по способности снижать относительный суммарный риск инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти [37]. В это исследование (по этическим мотивам) не была включена группа плацебо, однако данные систематического обзора [38] свидетельствуют, что клопидогрель уменьшает частоту тяжелых сосудистых осложнений атеросклероза, приблизительно, на треть. На основании результатов CAPRIE, был сделан вывод, что для предупреждения 1 сосудистого осложнения клопидогрель должны получать 200 пациентов, но есть основания полагать, что в общей популяции, характеризующейся более высоким риском атеротромботических исходов, профилактика 1 осложнения потребует лечения клопидогрелем лишь 70 больных.
Анализ базы данных CAPRIE, проведенный после публикации результатов этого исследования, позволил определить категории больных, для которых клопидогрель в силу значительного превосходства над аспирином особенно предпочтителен. Это имеет большое практическое значение, так как клопидогрель существенно дороже аспирина и при ограниченности финансовых ресурсов вряд ли будет применяться всеми больными. Было обнаружено, что этот препарат особенно полезен для пациентов с высоким риском сосудистых осложнений, в частности, при сахарном диабете, после аорто-коронарного шунтирования, получающих гипрлипидемическую терапию.
Еще одной категорией пациентов, при профилактике у которых ишемических нарушений следует отдавать предпочтение клопидогрелю, являются больные, предрасположенные к гастроинтестинальным кровотечениям. Установлено, что лечение этим препаратом реже, чем терапия аспирином, ассоциируется с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, причем клопидогрель практически не оказывает повреждающего действия на его слизистую оболочку [55].
Еще одной важной сферой применения клопидогреля в ближайшие годы будет, вероятно, антитромботическая терапия после инплантации внутриартериальных (прежде всего коронарных) стентов, предупреждающих повторную окклюзию артерий после чрезкожных реваскулизационных вмешательств, которые приобретают все большую популярность [65].
Наиболее эффективным средством профилактики острых сосудистых нарушений после установки стентов в настоящее время принято считать антитромбоцитарную терапию, включающую тиклопидин в сочетании с аспирином [66]. Однако обнаружение у тиклопидина редких, но потенциально очень опасных побочных эффектов послужило предпосылкой для попыток заменить его на клопидогрель. Непродолжительные плотные исследования продемонстрировали, что эти тиенопиридины обладают сходной эффективностью, но клопидогрель лучше переносится больными [56, 67]. Важно отметить, что клопидогрель может с успехом применяться у пациентов, которые плохо переносят тиклопидин [68]. Недавно начато исследование эффективности различных режимов длительного (до 1 года) применения клопидогреля (в сочетании с аспирином) после имплантации коронарных стентов [8].
В будущем показаниями к применению клопидогреля могут также стать нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность (в сочетании с антикоагулянтами) и имплантация каротидных стентов. Исследования в этом направлении уже ведутся [69, 70].
