Во всем мире высокий риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, сосудистая смерть) ежегодно имеют место более чем у 32 млн чел. [1]. В большинстве случаев в основе всех этих заболеваний лежит атеросклероз, осложняющийся атеротромбозом, обусловленным тромботическими нарушениями в области атеросклеротической бляшки или субэндотелия, где происходит адгезия тромбоцитов и лейкоцитов [2].
Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности и заболеваемости населения, особенно в развитых странах, где обусловливают до 45 % летальных исходов [3]. Так, в 1996 г., по данным ВОЗ, от ИБС умерли 7,2 млн чел., от цереброваскулярных заболеваний – 4,6 млн. В 1998 г., согласно сведениям Американской Ассоциации Сердца, в США было госпитализировано 1,1 млн больных с установленным диагнозом инфаркта миокарда или подозрением на него. Около трети пациентов погибло уже в течение первого года. Инсульты в североамериканских и западно-европейских странах вызывают 27–30 % всех летальных исходов, из них около 85 % имеют ишемическое происхождение. У 12 % лиц пожилого возраста встречаются поражения периферических артерий [4, 5].
Россия занимает первое место в Европе по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. С 1990 по 2002 г. она возросла с 617,4 до 900,2 на 100 тыс. населения. ВОЗ располагает данными, согласно которым только от инфаркта миокарда в России ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины на 100 тыс. населения. Еще 204 мужчины и 151 женщина из 100 тыс. умирают от инсульта, развивающегося на фоне артериальной гипертензии. В целом, на долю сердечно-сосудистых заболеваний в России приходится до 55 % от общей смертности.
Следует подчеркнуть, что атеротромбоз является системным пансосудистым процессом, поэтому пациент с одной его клинической манифестацией, например инфарктом миокарда или инсультом, в будущем подвержен риску рецидива подобного или другого клинического проявления. Так, у значительной части лиц с поражением коронарных артерий наблюдается симптоматическое поражение церебральных сосудов, а еще чаще – бессимптомное повреждение сосудов другой локализации. Данные, полученные в различных регионах мира, свидетельствуют о том, что у людей в возрасте старше 60 лет атеротромбоз может приводить к сокращению ожидаемой продолжительности жизни примерно на 8–12 лет [6]. Несмотря на то, что в некоторых развитых странах в последние годы наблюдается тенденция к снижению частоты атеротромботических заболеваний, очевидно, что в связи со старением населения в будущем их частота будет возрастать.
Ведущую роль в развитии атеротромбоза играют тромбоциты [7]. При атеросклеротическом повреждении тромбоциты подвергаются адгезии на субэндотелиальных структурах. Адгезия тромбоцитов сопровождается их активацией и секрецией различных веществ (тромбоксан А2, аденозиндифосфат – АДФ, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген), а также вовлечением в адгезивный процесс других кровяных пластинок и экспрессией на их поверхности рецепторов для фибриногена – гликопротеиновых (ГП) IIb/IIIa рецепторов. Последним принадлежит ключевая роль на завершающем этапе агрегации тромбоцитов, приводящем в итоге к образованию тромбов [7, 8].
Активация тромбоцитов может происходить под влиянием нескольких веществ, важнейшим их которых является АДФ. В высоких концентрациях он содержится в плотных внутритромбоцитарных гранулах, высвобождаясь из которых, АДФ способен инициировать и усиливать процесс агрегации [9]. В тромбоцитах человека присутствуют 3 субтипа АДФ-рецепторов (пуриноцепторов) [10]. Их стимуляция ведет к изменению формы тромбоцитов, возрастанию внутриклеточной концентрации кальция, экспрессии ГП IIb/IIIa рецепторов и высвобождению Р-селектина – мембранного гликопротеина, способствующего взаимодействию кровяных пластинок с другими клетками (лейкоцитами).
В последнее время большое внимание уделяется роли воспаления в процессе атеротромбоза и участию в нем тромбоцитов. В исследовании Women's Health Study, включавшем 27 939 клинически здоровых женщин, за которыми наблюдали в среднем в течение 8 лет до развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта, коронарной реваскуляризации или смерти от кадиоваскулярной причины, показано, что С-протеин является более значимым предиктором сердечно-сосудистых событий, чем уровень холестерина липопротеидов низкой плотности [11]. Возможно, что медиаторы воспаления, высвобождающиеся из активированных тромбоцитов, способны вызывать запуск воспалительного каскада и способствовать разрыву множественных атеросклеротических бляшек в местах, удаленных от первичной локализации тромбоза.
Особое значение среди медиаторов воспаления тромбоцитов придают CD40/CD40L [12]. Экспрессия CD40 наблюдается на макрофагах, эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры сосудов и адвентициальной оболочки. Кроме того, он экспрессируется на иммунных Т-клетках. Считают, что CD40, осуществляя взаимодействие различных типов клеток, обладает провоспалительным и протромботическим действием и может играть важную роль в формировании рестеноза. В исследовании CAPTURE было показано, что повышение уровня растворимого CD40L коррелирует с возрастанием частоты сердечных событий у больных острым коронарным синдромом [13]. В свою очередь, уровень CD40L тесно коррелировал с активацией тромбоцитов.
Таким образом, роль, которую тромбоциты играют в патогенезе атеротромбоза, определяет значение антитромбоцитарной терапии для лечения и профилактики атеротромботических поражений. Эффективность антитромбоцитарных средств доказана в хорошо спланированных клинических исследованиях. Наиболее широко применяемым средством является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая, по данным метаанализа рандомизированных клинических исследований, снижает частоту ишемических сосудистых осложнений примерно на 25 % [14]. Однако она не лишена ряда серьезных недостатков, к которым в первую очередь относятся геморрагические побочные эффекты, не позволяющие использовать АСК у некоторых категорий больных. У пациентов с острым коронарным синдромом применение АСК и гепарина приводит к снижению риска сердечно-сосудистой смерти и развития инфаркта миокарда, но не решает проблему предупреждения тяжелых атеротромботических исходов как в краткосрочной, так и долгосрочной перспективе [2, 3].
В хорошо спланированных клинических исследованиях показано снижение частоты тяжелых кардиальных исходов и инсульта у пациентов с высоким риском атеротромботических осложнений при применении другого препарата с антитромбоцитарным действием из класса тиенопиридинов – тиклопидина [17, 18]. Однако его использование ограничивают побочные эффекты: желудочно-кишечные (понос, боль в животе, тошнота, рвота), аллергические, гематологические (нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), а также медленное начало антитромбоцитарного действия при использовании стандартных доз.
Блокаторы ГП IIb-IIIa рецепторов (фибаны) также не оправдали возлагавшихся на них надежд: они снижают частоту коронарных нарушений только при внутривенном введении, главным образом, при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) [19, 20]. Напротив, их длительный прием внутрь, согласно результатам мета-анализа рандомизированных клинических исследований, может даже повышать сердечно-сосудистую смертность [21].
Таким образом, поиск эффективных антитромботических препаратов продолжается. Большие надежды в этом отношении связывают с клопидогрелем (Плавикс, Sanofi-Synthelabo).
Клопидогрель, как и тиклопидин, относится к тиенопиридинам, однако обладает целым рядом преимуществ. К ним относятся: значительно лучшая переносимость (включая отсутствие серьезных гематологических осложнений); быстрое наступление эффекта при использовании нагрузочных доз; возможность назначения препарата один раз в сутки; отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий с большинством других препаратов, используемых в кардиологии.
Эффективность и безопасность клопидогреля доказаны в многочисленных хорошо спланированных клинических исследованиях. На сегодняшний день он является одним из наиболее тщательно изученных антитромбоцитарных препаратов. Общее число больных, включенных в исследования с его использованием, превышает 100 тыс. чел. Краткая характеристика наиболее крупных клинических исследований препарата представлена в таблице.
Ключевым исследованием в изучении клопидогреля можно считать многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование CAPRIE, включавшее свыше 19 тыс. пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или заболеваниями периферических артерий в анамнезе. Больные принимали клопидогрель (75 мг/сут) или АСК (325 мг/сут) в среднем на протяжении 1,9 года в качестве средств вторичной профилактики ишемических атеротромботических нарушений [22]. Исследование продемонстрировало значительное преимущество клопидогреля перед АСК. Комбинированный риск тяжелых ишемических исходов (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и сосудистая смерть) и риск инфаркта миокарда у пациентов, получавших клопидогрель, были достоверно ниже, чем у получавших АСК (на 8,7 и 19,2 % соответственно). Особенно ярко преимущества клопидогреля были выражены у пациентов с распространенным атеросклеротическим процессом, захватывающим несколько сосудистых бассейнов. В исследование CAPRIE, по этическим мотивам, не была включена группа плацебо, но сравнение его результатов с данными систематического обзора [27] свидетельствует о том, что клопидогрель снижает частоту основных атеротромботических исходов примерно на треть.
Таким образом, в данном исследовании впервые были доказаны преимущества клопидогреля перед АСК во влиянии на риск таких серьезных событий, как сердечная смерть, инфаркт миокарда и ишемический инсульт. До настоящего времени он остается единственным таким препаратом [22].
В дальнейшем было показано, что клопидогрель и АСК, обладающие разным механизмом действия, могут применяться в комбинации, что приводит к усилению суммарного антитромбоцитарного эффекта. Так, в крупномасштабном исследовании CURE кардиопротекторное действие комбинации этих препаратов у больных с нестабильной стенокардией на фоне базисной терапии примерно на 20 % превосходило таковое АСК [26]. Последующий анализ результатов исследования CURE с использованием метода стратификации риска показал, что добавление клопидогреля к стандартной терапии АСК имеет преимущества перед монотерапией АСК у всех больных острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST (из групп низкого, среднего и высокого риска) [28]. Особенно высокая эффективность сочетанного применения клопидогреля и АСК была продемонстрирована у пациентов, перенесших ЧКВ (исследование CURE-PCI) [26].
Большая безопасность клопидогреля, по сравнению с тиклопидином, у больных, подвергшихся коронарному стентированию, доказанная в большом клиническом исследовании CLASSICS [23], а также в ряде более мелких исследований и при их метаанализе [29–34], позволила заменить тиклопидин, входивший в состав стандартной терапии при данной процедуре, на клопидогрель. В исследовании CLASSICS частота крупных кровотечений, нейтропении и тромбоцитопении, а также отмены препарата из-за внесердечных побочных явлений при применении клопидогреля (4,56 %) была в 2 раза меньше, чем при использовании тиклопидина (9,12 %). Причем в группе пациентов, получавших схему лечения с нагрузочной дозой клопидогреля, частота возникновения побочных явлений была еще ниже (2,9 %). Эффективность трех сравниваемых групп (тиклопидин по 250 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней; клопидогрель 75 мг/сут в течение 28 дней; клопидогрель 300 мг в первые сутки, затем 75 мг/сут в течение 27 дней) в исследовании CLASSICS оказалась сопоставимой. Однако, по данным вышеприведенного метаанализа, клопидогрель превосходил тиклопидин не только по переносимости, но и по эффективности, позволяя предотвратить большее число сердечных смертей, инфарктов миокарда и повторных реваскуляризаций. Отношение шансов развития ишемических событий при применении клопидогреля, по сравнению с тиклопидином, составляло 0,72 (95 % ДИ 0,59–0,89; р = 0,002). Показатель смертности в группе клопидогреля был равен 0,48 %, в группе тиклопидина – 1,09 % (отношение шансов 0,55; 95 % ДИ 0,37–0,82; р = 0,003).
Дальнейшие исследования позволили еще в большей степени расширить показания к применению клопидогреля. Результаты, полученные в исследовании CURE, послужили основанием для пересмотра европейских и североамериканских рекомендаций по лечению больных острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST. В этом исследовании было показано, что назначение данной категории больных клопидогреля в дополнение к АСК приводит к достоверному снижению риска сердечной смерти, инфаркта миокарда и инсульта, в целом, на 20 % [25]. На основании этих данных всем пациентам с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST, за исключением тех, кому предстоит коронарное шунтирование в ближайшие 5 суток, рекомендовано применение схемы лечения клопидогрелем с назначением нагрузочной дозы.
В исследовании CURE-PCI (n = 2658), проходившем в рамках CURE, были получены важные результаты, обосновывающие преимущества назначения клопидогреля перед внутрикоронарными вмешательствами: частота неблагоприятных исходов (сердечная смерть, инфаркт миокарда и потребность в экстренной реваскуляризации) в течение месяца после проведения процедуры была достоверно ниже в группе больных, получавших до вмешательства клопидогрель, по сравнению с группой плацебо (4,5 и 6,4 % соответственно; p = 0,03) [26]. Кроме того, исследование CURE-PCI продемонстрировало и благоприятный эффект длительного (в течение 9–12 месяцев) приема клопидогреля после внутрикоронарного вмешательства: относительное снижение риска смерти и/или инфаркта миокарда с момента рандомизации до окончания наблюдения под влиянием клопидогреля составило 31 %. Преимущество клопидогреля перед плацебо было отмечено не только у больных с установленным внутрисосудистым стентом, но и при обычной баллонной ангиопластике коронарных артерий. В последнем случае снижение риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта было даже более выраженным (44 %), чем при коронарном стентировании (27 %). На основании результатов исследования CURE-PCI рекомендовано увеличить продолжительность применения клопидогреля после внутрикоронарных вмешательств до 3–12 месяцев (вместо рекомендовавшихся ранее 28 дней).
Одной из главных целей другого крупного исследования CREDO (n = 2116) было определение оптимальной продолжительности применения клопидогреля до и после выполнения планового внутрикоронарного вмешательства [24]. Через год наблюдения лечение клопидогрелем привело к статистически значимому снижению риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 26,9 %. Абсолютное снижение риска составило 3 %. Наиболее выраженное уменьшение риска наблюдалось после 28 дней исследования.
Еще одним важным результатом исследования CREDO стало подтверждение факта, что риск серьезных неблагоприятных событий под влиянием клопидогреля в равной степени снижается у лиц с острым коронарным синдромом и со стабильным течением ИБС. В исследовании также было показано повышение эффективности антитромбоцитарной терапии при сочетанном применении клопидогреля и внутривенных блокаторов ГП рецепторов (IIb/IIIa). При этом частота крупных кровотечений достоверно не увеличивалась (8,8 против 6,7 % в группе плацебо).
Другой целью исследования CREDO было определение влияния однократного введения клопидогреля (300 мг за 3–24 ч до процедуры), проведенного перед внутрикоронарным вмешательством, на ближайшие (в течение 28 дней) исходы. Достоверное снижение риска неблагоприятных исходов (на 38,6 %) было показано в подгруппе больных, получавших препарат не ранее чем за 6 (6–24) часов до проведения процедуры.
Продолжающийся анализ результатов клинических исследований приносит новые сведения, указывающие на благоприятный эффект клопидогреля у разных категорий больных. В частности, мультивариантный анализ данных, полученных у 3866 больных сахарным диабетом, участвовавших в исследовании CAPRIE, показал, что клопидогрель превосходит АСК по способности предотвращать рецидивы ишемических осложнений у данной категории больных и вызывает меньше геморрагических побочных реакций [35].
Активное изучение клопедогреля продолжается. В настоящее время запланированы или начаты еще несколько крупномасштабных исследований препарата. Дальнейшим перспективам изучения клопидогреля и анализу закончившихся исследований было уделено большое внимание на симпозиуме “Атеротромбоз – от патофизиологии до долгосрочного менеджмента факторов риска”, который прошел в рамках Конгресса Европейского кардиологического общества в Вене 2 сентября 2003 г. На нем, в частности, было объявлено о начале набора пациентов в новое клиническое исследование этого препарата – ACTIVE – самое крупное в истории рандомизированное исследование у больных мерцательной аритмией.
Мерцательная аритмия, которой страдает примерно 1 % взрослого населения планеты, трудно поддается лечению. Она является самой частой причиной тяжелого нарушения сердечного ритма, приводящего к инвалидности и смерти пациентов. К наиболее опасным осложнениям мерцательной аритмии относится кардиогенная тромбоэмболия, которая приводит к 4–5-кратному повышению риска инсульта. У больных мерцательной аритмией также повышен риск инфаркта миокарда и смерти от сосудистых нарушений.
Исследование ACTIVE направлено на решение сложных медицинских проблем, связанных с лечением больных мерцательной аритмией. Существующие в настоящее время методы терапии пероральными антикоагулянтами не приемлемы для многих пациентов из-за противопоказаний, трудности наблюдения и плохого выполнения больными режима лечения. Кроме пероральных антикоагулянтов, единственным стандартным препаратом для этой категории больных является АСК, однако она оказывает недостаточный профилактический эффект. В поисках более эффективных методов профилактики сосудистых нарушений у больных мерцательной аритмией в исследовании ACTIVE предполагается сравнить сочетанное применение клопидогреля и АСК с: 1) стандартной терапией пероральными антикоагулянтами (ACTIVE W) и 2) монотерапией АСК (ACTIVE A). В третью часть исследования (ACTIVE I) будут включены пациенты из первых двух групп с повышенным артериальным давлением для оценки эффективности профилактики сосудистых нарушений у больных мерцательной аритмией с помощью антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана.
Исследование должно предоставить важную информацию о возможности более надежной защиты пациентов с мерцательной аритмией при сочетанном применении клопидогреля со стандартной терапией (АСК), а также о потенциальной эффективности подобной терапии при других заболеваниях, сопровождающихся риском тромбоза. Оно также должно ответить на вопрос: за счет чего ирбесартан снижает частоту сосудистых нарушений при мерцательной аритмии – блокады ангиотензиновых рецепторов или снижения артериального давления.
Отдельное выступление на симпозиуме было посвящено атеротромбозу периферических артерий. Эта проблема изучена хуже, чем проблема нарушения кровообращения в коронарных и церебральных сосудах. Между тем, учитывая системный характер атеротромбоза, наличие поражения в периферических артериях должно настораживать и в отношении поражения сосудов другой локализации. У пациентов с заболеванием периферических артерий риск инфаркта миокарда и инсульта превышают таковой для населения в целом, соответственно в 4 и 2–3 раза [36, 37]. Относительная 5-летняя смертность составляет у больных с поражением периферических артерий 44 % [38], а через 10 лет после установления диагноза 55 % пациентов умирают от коронарной болезни и еще 10 % от цереброваскулярной [39].
В клинических исследованиях показано, что антитромбоцитарная терапия позволяет снизить частоту серьезных сосудистых осложнений у пациентов с диагностированным поражением периферических артерий на 23–23,8 % (р = 0,004) [39]. В исследовании CAPRIE доказана эффективность клопидогреля у данной категории пациентов [22]. Новое исследование CAMPER (n = 2000), проходящее в настоящее время, должно определить эффективность клопидогреля, в сравнении со стандартным лечением (АСК), у пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную ангиопластику. Эффект будут оценивать на основании комбинированной конечной точки, включающей сохранность проходимости сосуда и выживаемость. Изучению эффективности клопидогреля при поражении периферических артерий также посвящено запланированное исследование CASPAR с аналогичным дизайном, в котором будут участвовать 1600 пациентов, подвергнутых сосудистому шунтированию.
Другое крупномасштабное международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование CLARITY/TIMI 28 (n = 3000), начавшееся в 2002 г., посвящено изучению клопидогреля у больных с острым инфарктом миокарда и повышением сегмента ST, получавших АСК и фибринолитические средства. Исследование должно дать ответ на вопрос, позволит ли добавление клопидогреля к стандартной терапии снизить частоту рецидивов инфаркта миокарда и смертей у пациентов с ангиографически подтвержденной на момент выписки из стационара окклюзией артерии, приведшей к инфаркту.
Изучению эффекта клопидогреля у больных с острым инфарктом миокарда, получающих АСК, посвящено и другое проходящее в настоящее время исследование COMMIT/CCS-2, в которое предполагается включить около 45 тыс. пациентов.
Потенциальная роль клопидогреля в терапии пациентов с транзиторными ишемическими приступами или ишемическим инсультом изучается в исследовании MATCH. В него включен 7601 пациент из разных стран мира. Результаты исследования ожидаются в 2004 г.
К 2005 г. ожидаются результаты еще одного крупного международного многоцентрового плацебоко-нтролируемого исследования клопидогреля, в котором участвуют 32 страны, включая Россию, – CHARISMA. Его целью является выяснение возможности длительного (42 месяца) применения клопидогреля в дополнение к АСК у больных (n = 15 200) с высоким риском осложнений атеросклероза. К ним относятся пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, с доказанным коронарным, периферическим или церебральным атеросклерозом или сочетанием нескольких серьезных факторов риска. В случае если в данном исследовании будет показан благоприятный эффект клопидогреля, подходы к длительной антитромбоцитарной терапии у миллионов пациентов с атеросклерозом могут измениться коренным образом.
Таким образом, на сегодняшний день клопидогрель является одним из наиболее перспективных антитромбоцитарных препаратов, эффективность которого при ряде клинических проявлений атеротромботического процесса у разных категорий больных была доказана в международных многоцентровых двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях с участием большого количества пациентов, т. е. отвечающих высшему уровню доказательности. Наряду с высокой эффективностью, препарат отличается от большинства других средств этого класса лучшей переносимостью и достаточно высокой безопасностью, позволяющей использовать его в нагрузочной дозе, что способствует более быстрому развитию антитромбоцитарного действия и, соответственно, повышению его эффективности в острых ситуациях. Благоприятные фармакокинетические свойства позволяют применять клопидогрель один раз в сутки, что способствует соблюдению пациентами назначенного режима лечения. Он хорошо совместим с другими лекарственными препаратами, применяемыми в кардиологии, включая антитромбоцитарные средства других классов, и способен усиливать (при сочетанном применении) эффект АСК, являющейся стандартным препаратом для профилактики и лечения атеротромботических поражений у разных категорий больных. Все это является основанием для дальнейшего изучения клопидогреля. Результаты проходящих в настоящее время международных крупномасштабных исследований препарата, которые ожидаются в 2004–2007 гг., могут коренным образом изменить подходы к профилактике и терапии ряда заболеваний.
