Несмотря на многолетнюю историю исследования антиагрегантов, ежегодно появляется большое количество новых данных, касающихся применения этого класса лекарственных средств. Более того, роль тромбоцитов в развитии атеросклероза и его осложнений не вполне ясна. Так, сравнительно небольшое ингибирование агрегации тромбоцитов аспирином (АС) приводит к значимому повышению выживаемости больных в основных группах риска сосудистых осложнений. С другой стороны, блокаторы гликопротеида IIb/IIIa – гораздо более мощные антиагреганты – при длительном приеме внутрь не только не снижают, но даже увеличивают частоту инфарктов и инсультов. Вероятно, чрезмерное ингибирование функции тромбоцитов может приводить к утрате их защитного действия. Не исключено, что именно эти форменные элементы помогают справиться с бессимптомными разрывами атеросклеротических бляшек, которые случаются гораздо чаще, чем те, которые проявляются клинически. Создается впечатление, что тиенопиридины в этом смысле являются препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов в оптимальной степени. К этой группе препаратов, которые подвергаются тщательному изучению, относятся тиклопидин (ТП) и клопидогрель (КГ).
Замедленный антиагрегантный эффект стандартных доз ТП препятствует его применению при неотложных вмешательствах. Частые побочные эффекты ТП заставляют преждевременно прекращать лечение у значительной части больных. Некоторые побочные явления (тромбоцито- и нейтропения) требуют обязательного лабораторного контроля.
Среди основных преимуществ КГ – значительно лучшая, чем у ТП, переносимость. КГ вызывает гораздо меньше осложнений и побочных эффектов. При использовании нагрузочных доз КГ начинает действовать уже через 2 часа; он удобен в применении, поддерживающую дозу принимают 1 раз в сутки. По данным некоторых исследований, КГ подавляет функцию тромбоцитов сильнее, чем ТП.
Фармакокинетика клопидогреля
КГ селективно ингибирует связывание АДФ с пуриновыми рецепторами тромбоцитов и активацию гликопротеида IIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. КГ также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов, обусловленным высвобождением АДФ. In vitro КГ не угнетает функцию тромбоцитов, а это означает, что активными являются его метаболиты. В основе механизма действия лежит необратимая блокада рецепторов типа P2Y12. При этом уменьшается количество мест связывания АДФ. Максимальное действие после однократно принятой дозы КГ наступает ко второму часу, и ингибирование функции тромбоцитов сохраняется около 48 часов. Эффект, развивающийся после приема нагрузочной дозы, длительно сохраняется, если ежедневно принимать поддерживающую дозу КГ.
Восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит по мере обновления клеток (приблизительно через 7 дней). Повторный прием КГ в дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно, и стабильное состояние достигается через 3–7 дней [8]. После всасывания в желудочно-кишечном тракте КГ быстро трансформируется в печени. Его основной метаболит, производное карбоксиловой кислоты, составляет около 85 % циркулирующего в плазме соединения. КГ и его основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы.
После приема внутрь около 50 % КГ выделяется с мочой и приблизительно 46 % – с калом. T1/2 основного метаболита составляет 8 часов.
Побочные эффекты при приеме КГ относительно редки и включают: желудочно-кишечные кровотечения (1,99 %), геморрагический инсульт (0,35 %), сыпь (4,2 %), диарею (4,46 %), боль в животе, гастрит, язву желудка и двенадцатиперстной кишки (0,68 %). Иногда при приеме КГ развиваются нейтропения и тромбоцитопения.
Тиклопидин и клопидогрель. Исследование CLASSICS
Обоснование для замены ТП на КГ было получено в исследовании CLASSICS, в котором участвовали 1020 больных. После коронарной ангиопластики с установкой стентов (плановой и экстренной) при однососудистом поражении и использовании 1 или 2 стентов больных распределяли по группам лечения ТП в дозе 250 мг 2 раза в сутки, КГ в дозе 75 мг в сутки и КГ в нагрузочной дозе 300 мг, затем 75 мг в сутки. Кроме того, все больные получали АС в дозе 375 мг в сутки. Лечение продолжалось 28 дней. Крупные кровотечения, тромбоцито- и нейтропения, несердечные побочные эффекты отмечались в группе ТП в 2 раза чаще, чем в объединенной группе КГ (соответственно у 9,12 и 4,56 % больных). Наименьшая частота побочных эффектов отмечалась в группе больных, у которых использовали нагрузочную дозу КГ. Таким образом, была доказана безопасность КГ в сочетании с АС у больных, которым проводилось коронарное стентирование. Были получены доказательства лучшей переносимости КГ в сравнении с ТП [1].
Клопидогрель против аспирина. Исследование CAPRIE
Целью этого исследования было изучение эффективности АС и КГ у больных, перенесших инфаркт миокарда, инсульт или страдавших атеросклерозом периферических артерий. Всего в исследование было включено 19 185 больных; 9599 получали КГ в дозе 75 мг в сутки, а 9586 – АС в дозе 325 мг в сутки. Средняя длительность наблюдения составила 1,91 года. Результаты исследования показали, что частота достижения одной из конечных точек (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) в группе АС составляла 5,83 %, а в группе КГ – 5,32 %; снижение риска этих событий в группе КГ в сравнении с АС составило 8,7 % [2]. При этом АС вызывал побочные эффекты чаще, чем КГ. На фоне приема КГ частота желудочно-кишечных кровотечений и нарушений функции печени оказалась достоверно ниже. Более того, на фоне приема КГ не выявлялись гематологические нарушения, столь характерные для ТП.
Клопидогрель в сочетании с аспирином
Различие в механизмах действия АС (ингибитора циклооксигеназы) и тиенопиридинов (блокаторов пуриновых рецепторов) имеет важнейшее клиническое значение: эти препараты могут использоваться совместно, так как их ингибирующие эффекты на активацию и агрегацию тромбоцитов могут быть взаимодополняющими. Целесообразность совместного применения АС и КГ у больных ИБС была показана в нескольких рандомизированных исследованиях.
Исследование CURE показало, что комбинированная терапия КГ и АС эффективно предотвращает инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистую смерть. В этом крупном исследовании участвовали 12 562 больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без формирования зубца Q. В дополнение к стандартной терапии АС больные получали КГ (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) или плацебо. Наблюдение длилось 12 месяцев. Конечные события достоверно чаще отмечались в группе плацебо (11,4 %), чем в группе КГ (9,3 %) [3].
Несомненная польза от длительного применения комбинации АС и КГ была показана в исследовании CREDO, включавшем 2116 больных с нестабильной стенокардией или стабильными формами ИБС. Первичной конечной точкой за год считали развитие одного из следующих событий: смерти, инфаркта миокарда, инсульта. КГ снижал риск этих исходов как в группе больных с нестабильной стенокардией, так и у пациентов со стабильной ИБС. Таким образом, исследование CREDO доказало целесообразность длительного применения комбинации АС и КГ не только у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), но при стабильных формах ИБС.
Комбинированная терапия, включающая АС и блокатор пуриновых рецепторов (ТП или КГ), достоверно снижает риск тромбоза стента после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [4]. Таким образом, применение КГ в сочетании с АС снижает риск ишемии у больных, подвергшихся вмешательству на коронарных артериях.
В исследовании MATCH сравнили эффективность и безопасность комбинации КГ и АС и одного КГ при профилактике сосудистых событий у больных с нарушениями мозгового кровообращения. У пациентов, принимавших КГ в дополнение к АС, реже регистрировались неблагоприятные сердечно-сосудистые события [7].
Таким образом, длительная терапия КГ в дополнение к стандартной терапии, включающей АС, эффективнее предотвращает неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у больных с нестабильной стенокардией, Q-инфарктом миокарда, инфарктом миокарда без формирования зубца Q и у пациентов со стабильной ИБС.
Клопидогрель и реперфузия при тромболитическом лечении острого инфаркта миокарда. Исследование CLARITY
Внутривенный тромболизис является стандартной терапией острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и позволяет снизить смертность. Тем не менее, при существующих стратегиях тромболитической терапии, реперфузии удается достичь лишь у 50–60 % больных, причем более чем в 20 % случаев успешного тромболизиса в последующем имеет место реокклюзия коронарной артерии. Установлено, что под влиянием тромболитиков усиливается активация тромбоцитов, в связи с чем значительно снижается эффективность реперфузии и повышается риск реокклюзии.
Недавно закончившееся исследование CLARITY показало, что КГ улучшает кровоток в инфарктсвязанной артерии и снижает риск ишемических событий. В исследование был включен 3491 больной. Российские центры в этом исследовании по числу включенных больных оказались на 5-м месте (237 пациентов). В это исследование включались больные со стойким подъемом сегмента ST. Пациенты получали фибринолитик, АС и КГ (нагрузочную дозу 300 мг, затем 75 мг/сут). Через 48–192 часа всем больным проводили коронарную ангиографию. Первичная комбинированная конечная точка включала окклюзию инфаркт-связанной артерии (0 или 1 по TIMI), зарегистрированную при коронарографии, смерть, рецидив инфаркта миокарда до проведения коронарографии. Частота достижения первичной конечной точки в группе плацебо составила 21,7 %, в группе КГ – 15 %. Терапия КГ на 36 % снижала частоту случаев окклюзии инфаркт-связанной артерии, смерти, рецидива инфаркта миокарда. На 30-й день на фоне приема КГ исходы комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, повторный инфаркт миокарда и повторная ишемия, потребовавшая реваскуляризации) развивались на 20 % реже, чем в группе плацебо (см. рисунок). Частоты крупных кровотечений и геморрагических инсультов в обеих группах значимо не различались [5]. Это исследование показало несомненную полезность добавления КГ к терапии АС у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
В небольшом исследовании, включавшем 131 больного с инфарктом миокарда с подъемом ST, было показано, что применение КГ (300 мг нагрузочная доза, затем 75 мг/сут) перед началом тромболизиса стрептокиназой в дополнение к АС позволяет в большей степени сохранить сократительную функцию миокарда и снизить смертность, связанную с острой сердечной недостаточностью. У больных, получавших КГ, в первые двое суток заболевания была зарегистрирована достоверно более высокая фракция выброса левого желудочка в сравнении с больными контрольной группы [6].
Целесообразность применения нагрузочной дозы клопидогреля. Применение обычной нагрузочной дозы 300 мг
В ряде клинических ситуаций необходимо получить выраженный антитромботический эффект в максимально короткие сроки. При ОКС уже имеется атеросклеротическая бляшка с поврежденной поверхностью, в связи с чем риск неблагоприятных событий увеличивается в несколько раз. Исследование фармакокинетики КГ показало, что после однократного приема нагрузочной дозы максимальный эффект наступает уже через 2–6 часов.
Во время проведения процедур ЧКВ неизбежно повреждается эндотелий артерий. Естественной реакцией на повреждение эндотелия со стороны системы гемостаза является активация тромбоцитов. Следствие этой активации – тромбоз коронарной артерии в месте вмешательства. Быстрая и эффективная блокада агрегации тромбоцитов – основа терапии больных с ОКС и пациентов, подвергшихся ЧКВ. Именно эти категории больных чаще всего исследуют с целью изучения целесообразности применения нагрузочных доз тиенопиридинов для оптимизации антиагрегантной терапии. Ускорить антитромботический эффект помогает применение нагрузочных доз.
С учетом современных рекомендаций, КГ назначают по стандартной схеме: нагрузочная доза 300 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг/сут. Целесообразность применения нагрузочной дозы КГ была показана в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Назначение КГ в нагрузочной дозе 300 мг позволяет быстрее достичь антитромбоцитарного эффекта, чем применение КГ в дозе 75 мг/сут [9].
Эффективность применения КГ до ЧКВ была доказана в исследовании PCI-CURE, включавшем 2658 больных, госпитализированных с симптомами ОКС без подъема ST. АС получали 1345 больных, а АС в сочетании с КГ – 1313 (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут). Больным проводили ЧКВ. Медиана времени до ЧКВ составила 10 сут. Частота сердечной смерти, инфаркта миокарда, необходимости в экстренной реваскуляризации в течение 30 суток после процедуры в группе больных, получавших КГ, была достоверно ниже, чем в группе плацебо (4,5 и 6,4 % соответственно) [10]. Пациенты из группы КГ получали этот препарат в среднем в течение 8 месяцев. Частота неблагоприятных исходов у больных, продолжавших получать КГ, была достоверно ниже, чем в группе плацебо (6 и 8 % соответственно). Результаты PCI-CURE показали, что лечение КГ необходимо начинать до ЧКВ и продолжать в течение длительного времени.
Целью уже упомянутого исследования CREDO было определение оптимального промежутка времени для приема нагрузочной дозы КГ перед ЧКВ, а также оценка эффективности длительного применения комбинации АС-КГ после ЧКВ. При этом регистрировалась комбинированная конечная точка, включавшая инфаркт миокарда, смерть и срочную реваскуляризацию из-за изменений в сосуде, поражение которого было причиной проведения первичного ЧКВ. Назначение КГ в нагрузочной дозе 300 мг за 3–24 часа до процедуры и последующий длительный прием КГ в дозе 75 мг/сут в дополнение к стандартной терапии АС приводил к снижению риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 27 % (после ЧКВ больные получали КГ в течение 12 месяцев). Имелась также тенденция к уменьшению риска каждого из этих событий в отдельности.
После ангиографии ЧКВ было проведено у 85,6 и 86,2 % больных из групп КГ и плацебо соответственно. При анализе эффективности КГ у больных, которым была выполнена ЧКВ, также наблюдали снижение риска неблагоприятных событий [11]. Результаты PCI-CURE и CREDO изменили отношение к срокам использования КГ при ЧКВ. Лечение КГ в нагрузочной дозе 300 мг следует начинать до выполнения вмешательства (не ранее 6 часов до процедуры) и продолжать в течение 3–12 месяцев.
Применение высокой нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг. Исследование ARMYDA-2
Агрессивное подавление функции тромбоцитов тиенопиридинами или блокаторами IIb/IIIa рецепторов [12] значительно уменьшает повреждение миокарда и частоту ранних неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после вмешательства на коронарных артериях, особенно у больных высокого риска. В случае ОКС оттягивать ЧКВ удается не всегда. Назначение КГ в нагрузочной дозе 300 мг за 6 часов до ЧКВ – обычная тактика перед процедурой. Прием ударной дозы КГ (600 мг) может сократить время, требующееся для максимального подавления агрегации тромбоцитов, до 2 часов (в сравнении с 6 часами и более при применении стандартной нагрузочной дозы 300 мг).
В нескольких контролируемых исследованиях изучали возможность применения высокой нагрузочной дозы КГ. Seyfarth и соавт. отмечали большее ингибирование АДФ-индуцированной экспрессии Р-селектина у больных, получивших 450 мг КГ в сравнении с пациентами, принимавшими 300 мг. Нагрузочная доза КГ 450 мг укорачивала период наступления максимального эффекта препарата и снижала частоту тромбоза коронарных стентов [13].
Muller и соавт. показали, что нагрузочная доза КГ 600 мг снижает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в большей степени, чем нагрузочная доза 300 мг или применение ТП 2 раза по 500 мг. Эти авторы также отметили, что экспрессия Р-селектина снижалась только у больных, получивших высокую нагрузочную дозу КГ [14].
В другом исследовании у 50 больных, подвергшихся коронарному стентированию, сравнивали антитромботический эффект высокой нагрузочной дозы КГ (600 мг) и стандартной нагрузочной дозы (300 мг). Двадцать семь больных получили 300 мг КГ, а 23 – 600 мг. КГ назначали всем пациентам сразу после вмешательства. В ходе исследования пробы крови брали до назначения КГ и через 4, 24 и 48 часов после приема нагрузочной дозы. Активности гликопротеида IIb/IIIa и Р-селектина достоверно снижались в обеих группах. При этом более быстрое ингибирование активности тромбоцитов (активации гликопротеида IIb/IIIa и экспрессии Р-селектина) наблюдалось при использовании 600 мг КГ. В обеих группах агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ и коллагеном, достоверно снижалась в пробах, взятых через 4, 24 и 48 часов [15]. Таким образом, использование КГ в дозе 600 мг может обеспечить более ранний антитромбоцитарный эффект.
Безопасность ударной дозы КГ 600 мг и некоторое ее превосходство над ТП при установке стентов были продемонстрированы в нерандомизированном сравнительном исследовании ISAR-REACT, в которое были включены 2159 больных с низким риском осложнений ЧКВ (исключены больные с ОКС и сахарным диабетом типа 1). Перед ЧКВ все больные получали КГ в дозе 600 мг и были разделены на 2 группы, одна из которых получала абциксимаб, а вторая – плацебо. Общая частота случаев смерти, инфаркта миокарда, неотложных реваскуляризаций за 30 дней наблюдения в группе абциксимаба была такой же, как в группе плацебо. В подгруппах больных, получивших КГ за 2–3, 3–6, 6–12 и более 12 часов до ЧКВ, частота конечных событий была одинакова. Между группами не выявили различий в частоте крупных кровотечений (1,1 % при использовании абциксимаба, 0,7 % в группе плацебо). Более частая необходимость в переливании препаратов крови отмечалась в группе, не получавшей абциксимаб. Результаты этого исследования указывают на то, что, в случае планового выполнения коронарного стентирования у больных с низким/средним риском, использование высокой нагрузочной дозы КГ эффективно при приеме всего за 2 часа до вмешательства. Возможно, использование нагрузочной дозы 600 мг у этого контингента больных позволит отказаться от применения абциксимаба [16].
Больные сахарным диабетом имеют больший риск возникновения неблагоприятных событий после ЧКВ. В исследовании ISAR-SWEET изучалась эффективность применения ударной дозы КГ (600 мг) у 701 больного сахарным диабетом, подвергшегося ЧКВ. Больные получали КГ менее чем за 2 часа до операции: 351 больной был включен в группу абциксимаба, 350 – в группу плацебо. Первичными конечными точками считали смерть и нефатальный инфаркт миокарда. Ангиографически выявленные рестенозы рассматривались в качестве вторичной конечной точки. К концу первого года наблюдения смерть или инфаркт миокарда зарегистрировали в группе абциксимаба в 8,3 % случаев, а в группе плацебо – в 8,6 % случаев. Рестенозы чаще отмечались у больных, не получавших абциксимаб, хотя различие было статистически недостоверным. Применение абциксимаба достоверно снижало риск рестеноза коронарной артерии у больных, которым были установлены металлические стенты без покрытия [17].
Самым крупным исследованием, в котором применяли ударную дозу КГ 600 мг, являлось ISAR-COOL. Целью этого исследования была оценка целесообразности активного комбинированного антитромботического лечения больных с ОКС без подъема ST за несколько суток перед проведением ЧКВ. Больные были разделены на 2 группы, получавшие одинаковую комбинацию антитромботических средств: АС (500 мг в/в, затем 100 мг 2 раза в сутки внутрь), КГ (600 мг, затем 100 мг 2 раза в сутки), тирофибан (10 мкг/кг струйно, затем 0,10 мкг/кг/мин), гепарин (80 ЕД/кг струйно, затем капельно до АЧТВ 50–85 сек). Различие между группами заключалось во времени начала комбинированной терапии. В одной группе (203 больных) антитромбоцитарную терапию начинали менее чем за 6 часов до ангиографии, в другой (207 больных) – за 72–120 часов до нее. Через 30 дней частота случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда составила 5,9 % в первой группе и 11,6 % во второй. При этом различие было преимущественно обусловлено большим числом нефатальных инфарктов миокарда, произошедших во второй группе в период до ЧКВ [18]. Таким образом, результаты ISAR-COOL указывают на целесообразность применения КГ в дозе 600 мг менее чем за 6 часов перед неотложной ЧКВ, что является наиболее оправданной тактикой лечения больных с ОКС.
Пока завершено только одно рандомизированное исследование (ARMYDA-2), в котором сравнивали дозы КГ 300 и 600 мг. В этом исследовании, включавшем 255 больных с показаниями к коронарному стентированию, показана большая эффективность нагрузочной дозы КГ 600 мг в сравнении с обычной нагрузочной дозой 300 мг. Больные получали КГ за 4–8 часов до вмешательства. Кровь для определения кардиоспецифических маркеров – важных предикторов неблагоприятного прогноза у больных, подвергшихся коронарному стентированию [19], брали перед процедурой и через 8 и 24 часа после ее проведения. Частоту первичной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация) оценивали на 30-е сутки после стентирования. Исходы первичной конечной точки развились у 4 % больных, получивших нагрузочную дозу КГ 600 мг, и у 12 % пациентов, получивших 300 мг КГ. В группе, получившей 600 мг КГ, повышение уровней кардиоспецифических маркеров наблюдалось достоверно реже. При приеме высокой нагрузочной дозы КГ риск развития инфаркта миокарда снижался на 50 % [20]. Крупных кровотечений за время наблюдения не было отмечено ни в одной группе. Небольшие кровотечения были зарегистрированы у 1 больного в каждой группе. Не было отмечено и случаев тромбоцитопении. По-видимому, назначение КГ в нагрузочной дозе 600 мг перед ангиопластикой безопасно и в сравнении с обычной нагрузочной дозой снижает риск инфаркта миокарда и улучшает кратковременный прогноз.
Нагрузочная доза КГ 600 мг оказалась более эффективной и в сравнении со стандартной терапией ТП. За 2–4 часа до ЧКВ 674 больным давали КГ в дозе 600 мг, а 870 – назначали ТП. Через 30 дней частота достижения конечной точки составила в группе КГ 4,5 %, а в группе ТП – 6,6 %. Применение КГ в нагрузочной дозе 600 мг снизило риск смерти, инфаркта миокарда и реваскуляризации на 35 % по сравнению со стандартным лечением ТП перед ЧКВ [21].
Таким образом, использование КГ в нагрузочной дозе 600 мг более выраженно подавляет функцию тромбоцитов в первые часы после коронарного стентирования. Предварительные данные говорят о том, что нагрузочная доза КГ 600 мг более эффективна и не менее безопасна, чем доза 300 мг. Однако эффективность и безопасность такого режима дозирования требует дальнейшего изучения.
Клопидогрель и статины
КГ и статины часто используются вместе у больных ИБС при вмешательствах на коронарных артериях. Статины эффективны в качестве первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Они предотвращают серьезные неблагоприятные исходы при проведении коронарного стентирования [22]. Недавно появились публикации, указывающие на теоретическую возможность ослабления антитромботического эффекта КГ на фоне терапии некоторыми статинами.
КГ является неактивным веществом, которое подвергается метаболизму в печени и активируется под действием цитохрома Р450. Активный короткоживущий метаболит КГ образуется при его окислении до 2-окси-КГ с последующим гидролизом этого соединения [23].
Больные ИБС, готовящиеся к коронарному стентированию, почти всегда получают сопутствующую терапию статинами, которые также метаболизируются цитохромом Р450. Экспериментально показано, что препараты, метаболизирующиеся цитохромом Р450, могут взаимодействовать с КГ. В ходе других исследований обнаружено, что антитромбоцитарная активность КГ может снижаться у больных, получающих некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Данные литературы по этому поводу разноречивы.
Lau и соавт. описали уменьшение антитромбоцитарного эффекта КГ у больных, получавших аторвастатин. При этом правастатин, который метаболизируется не CYP3A4, не снижал эффекта КГ [24]. В это небольшое исследование было включено 44 больных (16 пациентов не получали статины, 9 получали правастатин, 19 – аторвастатин). Всем больным перед коронарным стентированием назначали нагрузочную дозу КГ 300 мг. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была измерена в двух пробах крови: до приема КГ и через 24 часа. Аторвастатин в дозе 40 мг отчетливо ингибировал антитромбоцитарный эффект КГ. Эффект сопутствующей терапии статинами был дозозависимым и сохранялся до 6–8-го дня наблюдения.
По данным Wienbergen и соавт., у больных с ОКС, принимавших КГ, терапия статинами не угнетала антитромбоцитарный эффект КГ и сопровождалась достоверным снижением смертности и частоты острых нарушений мозгового кровообращения [25].
Muller и соавт. показали, что при совместном применении статинов и КГ в нагрузочной дозе 600 мг антитромбоцитарная активность последнего снижается недостоверно. В это исследование было включено 77 больных со стенокардией напряжения, имеющих показания к ЧКВ. Отдельные группы пациентов получали аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин (20 мг/сут для каждого препарата), церивастатин (0,3 мг/сут) или плацебо. Все больные получили 600 мг КГ. АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов измеряли до приема КГ, через 2 и 4 часа. Основное сравнение проводили между двумя различными по химической структуре статинами: гидрофильным правастатином, который не метаболизируется цитохромом Р450, и липофильным ловастатином, который является субстратом для CYP3A4, ферментом системы Р450, участвующим в метаболизме наибольшего числа ксенобиотиков. Ни один из тестированных статинов достоверно не изменял подавление агрегации тромбоцитов через 2 и 4 часа после приема 600 мг КГ. Таким образом, было доказано отсутствие влияния статинов на антиагрегантный эффект КГ в нагрузочной дозе 600 мг у больных со стабильной ИБС, готовящихся к ЧКВ [26].
У пациентов, получавших симвастатин или аторвастатин в течение 4 недель до коронарного стентирования, не снижался антитромботический эффект высокой нагрузочной дозы КГ (600 мг). Эти результаты были получены при анализе АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у 180 больных, подвергшихся ЧКВ. Пациенты были разделены на 2 группы (по 90 человек в каждой), получавших и не получавших статины. Все больные получили 600 мг КГ перед ЧКВ. Помимо АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, оценивали экспрессию IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов и Р-селектина. Применение КГ в нагрузочной дозе 600 мг обеспечивало выраженный антиагрегантный эффект. Статины не вызывали снижения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов [27].
В уже упомянутом исследовании ARMYDA у больных, принимавших статины, риск инфаркта миокарда снижался на 80 %. Таким образом, опасения по поводу неблагоприятного взаимодействия КГ со статинами не подтверждаются.
Заключение
В последнее время предпринимаются попытки более рационального применения антитромбоцитарных препаратов. Среди подходов, способных усилить эффективность клопидогреля при ЧКВ, следует, прежде всего, отметить более раннее начало его применения, повышение нагрузочной дозы, более продолжительное использование после ЧКВ. Накоплено множество доказательств целесообразности добавления КГ к стандартной антитромбоцитарной терапии АС. Несмотря на то что КГ метаболизируется системой цитохрома Р450, значимых взаимодействий между КГ и статинами не выявлено.
Таким образом, КГ становится одним из основных антиагрегантов, применяемых в кардиологии.
