Введение
Распространенность сахарного диабета (СД) в мире неуклонно растет. По оценкам Международной федерации диабета, в 2019 г. число больных СД составило около 463 млн, по прогнозам, достигнет 578 млн к 2030 г. и 700 млн к 2045-му [1]. В России, как и в других странах, отмечается рост заболеваемости диабетом. Вместе с тем в действительности число пациентов значительно превышает зарегистрированные случаи, поскольку примерно в половине случаев СД диагностируется поздно [2].
СД 2 типа (СД2) – это хроническое, прогрессирующее заболевание, которое характеризуется развитием осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия, невропатия, а также поражением магистральных сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей [3]. Наиболее часто у пациентов с СД2 развиваются макроангиопатии. Так, по данным Международной федерации диабета, распространенность сердечно-сосудистых заболеваний составляет 32%, а ишемической болезни сердца достигает 21% при СД2 [1].
В соответствии с современными рекомендациями по лечению СД2 целевые значения гликемического контроля определяются индивидуально и зависят от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, тяжести и характера осложнений, сопутствующих заболеваний, исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [3, 4]. Согласно Российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД, пациентам с впервые выявленным СД2 при исходном HbA1c в целевом диапазоне или при превышении его менее, чем на 1,0%, лечение необходимо начинать с монотерапии (в приоритете – метформин). Пациентам, у которых исходно уровень HbA1c превышает целевые значения на 1,0–2,5%, рекомендована сразу комбинация двух сахароснижающих препаратов. Если же уровень HbA1c выше целевого на 2,5% и более, начинать следует сразу с двух или трех сахароснижающих препаратов, а в случае наличия симптомов декомпенсации – в комбинации с инсулином [3]. После применения стартовой терапии, если пациент не достигает целевых значений гликемического контроля, то через 3 месяца (не позже, чем через 6 месяцев) необходима интенсификация терапии.
Поскольку основной причиной инвалидизации, смертности пациентов с СД2 служат макрососудистые осложнения, при ведении пациентов с диабетом необходимо воздействовать на все звенья патогенеза макроангиопатий: показатели липидного спектра, гликемии и уровень артериального давления. Однако в реальной практике пациенты нередко на протяжении длительного времени не достигают целевых значений. Так, по данным мета-анализа с включением 369 251 пациента, целевые значения гликемического контроля были достигнуты только в 42,8% (95% доверительный интервал [ДИ]: 38,1–47,5%), артериального давления только в 29,0% (95% ДИ: 22,9–35,9%), уровня липопротеидов низкой плотности в 49,2% случаев (95% ДИ: 39,0–59,4%) [5].
По данным ретроспективного когортного исследования, проведенного в Великобритании, у 105 477 пациентов с СД2 на момент выявления заболевания средний уровень HbA1c составил 8,1%, при этом у 11% в анамнезе уже были сердечно-сосудистые заболевания, еще у 7,1% пациентов развилось по крайней мере одно сердечно-сосудистое событие в течение 5,3 года наблюдения. В группе пациентов с уровнем HbA1c выше 7,0/7,5% в течение 2 лет после постановки диагноза в 26 и 22% случаев соответственно никогда не проводилась интенсификация сахароснижающей терапии. По сравнению с пациентами с HbA1c<7% у пациентов с уровнем HbA1c≥7% задержка интенсификации терапии на 1 год ассоциирована со значительным повышением риска инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки 67% (относительный риск [ОР] ДИ: 1,39–2,01), 51% (ОР ДИ: 1,25–1,83), 64% (ОР ДИ: 1,40–1,91) и 62% (ОР ДИ: 1,46–1,80) соответственно. Таким образом, достижение адекватного гликемического контроля уже в дебюте СД2 может быть более эффективным в снижении риска макрососудистых осложнений: отсрочка достижения хорошего гликемического контроля (HbA1c<7,0%) может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 60% по сравнению с пациентами, достигшими целевых значений гликемии [6]. Поэтому для предотвращения прогрессирования заболевания, а также для снижения риска развития поздних осложнений необходимо как можно более раннее достижение адекватного гликемического контроля.
Для достижения и удержания адекватного гликемического контроля необходимо воздействовать на разные звенья патогенеза СД. За последние годы существенно изменились наши представления о данном заболевании, однако очевидно, что основную роль играют два звена: инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток. Как известно, снижение функции β-клеток отмечается уже на момент выявления СД2. Так, по данным исследования A. Gastaldelli et al., у пациентов группы высокого риска СД2 при проведении перорального глюкозотолерантного теста через 2 часа после нагрузки глюкозой уровень гликемии был высоконормальным, а снижение функции β-клеток достигало 60% [7]. Неспособность своевременно и в достаточном количестве секретировать инсулин в ответ на воздействие стимулирующего фактора развивается вследствие сочетания нарушения функции β-клеток и снижения массы β-клеток. Оба дефекта с течением времени прогрессируют, что требует усиления сахароснижающей терапии. Поэтому сохранение функции β-клеток так важно для обеспечения длительного гликемического контроля.
В ранее проведенных исследованиях показано, что снижение уровня гликемии (нормализация) у пациентов с впервые выявленным СД2 может улучшать функцию β-клеток, что приводит к устойчивому удержанию гликемического контроля. Возможно, более эффективное снижение гликемии за счет комбинированного лечения позволяет лучше сохранять функцию β-клеток [8].
Сахароснижающие препараты
В настоящий момент для терапии пациентов с СД2 на российском рынке зарегистрировано 9 классов сахароснижающих препаратов. Если первым препаратом, назначаемым в качестве стартовой терапии, служит метформин, то в качестве второго могут быть назначены препараты разных классов: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), производные сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидиндионы (ТЗД). При выборе препарата учитывают ряд параметров, в т.ч. сахароснижающую эффективность, риск гипогликемии, влияние на массу тела и сердечно-сосудистую систему, путь введения (пероральный или парентеральный), частоту и профиль побочных эффектов, а также стоимость. У каждого из классов препаратов есть преимущества и недостатки.
Достаточно часто в реальной практике назначаются секретагоги – препараты, стимулирующие секрецию инсулина (ПСМ, глиниды). С одной стороны, они обеспечивают достаточно быстрое и значимое снижение уровня HbA1c (на 1–2%), с другой – их применение сопряжено с риском гипогликемий и прибавкой массы тела. Кроме того, особенно в монотерапии ПСМ не обеспечивают устойчивого удержания гликемического контроля.
Из новых классов сахароснижающих препаратов хорошим сахароснижающим действием характеризуются аГПП-1, они снижают уровень HbA1c на 0,8–1,8%. Применение препаратов этого класса не сопряжено с увеличением риска гипогликемии, они также способствуют снижению массы тела и артериального давления, обладают потенциальным протективным эффектом в отношении β-клеток. Среди недостатков можно выделить парентеральный путь введения и часто возникающие, чаще в начале применения, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, дискомфорт, рвота).
В последние годы в комбинации с метформином часто назначают препараты иНГЛТ-2. Ингибиторы НГЛТ-2 приводят к снижению уровня HbA1c на 0,8–0,9%, не сопряжены с повышенным риском гипогликемий и способствуют умеренному снижению массы тела. По результатам исследований по сердечно-сосудистой безопасности, иНГЛТ-2 приводят к значительному снижению риска госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности. К недостаткам препаратов этого класса относятся риск урогенитальных инфекций и гиповолемии, поэтому иНГЛТ-2 с осторожностью следует назначать пациентам пожилого возраста, при приеме диуретиков или при наличии в анамнезе у пациента рецидивирующей инфекции мочевых путей [3]. Таким образом, при выборе комбинации сахароснижающих препаратов, в т.ч. со старта терапии, необходимо учитывать не только эффективность препарата, его преимущества и недостатки, но и доминирующую клиническую проблему конкретного пациента.
Метформин, препарат первой линии для лечения больных СД2, оказывает влияние преимущественно на инсулинорезистентность. Среди препаратов, воздействующих на функцию β-клеток, наиболее физиологичным механизмом действия обладают иДПП-4, кроме того, они характеризуются очень хорошим профилем безопасности и переносимости, отсутствием влияния на массу тела и потенциальным протективным эффектом в отношении β-клеток [3].
На сегодняшний день остается спорным вопрос о целесообразности назначения пациентам с впервые выявленным СД2 сразу комбинации препаратов. В связи с этим безусловный интерес представляют результаты исследования VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes) по оценке эффективности раннего назначения комбинации метформина и иДПП-4 (вилдаглиптина). В рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами включались пациенты с впервые выявленным СД2. Пациенты были рандомизированы на раннюю комбинированную терапию метформином (суточная доза – 1000 мг, 1500 или 2000 мг) и вилдаглиптином 50 мг 2 раза в сутки либо исходно на монотерапию метформином (суточная доза – 1000 мг, 1500 или 2000 мг) и плацебо 2 раза в сутки. Частота неэффективности терапии составила 43,6% пациентов в группе комбинированной терапии и 62,1% пациентов в группе монотерапии метформином. Также значимо короче был период до развития неудачи от терапии (повышения уровня HbA1c≥7%) на монотерапии метформином по сравнению с комбинацией метформин+вилдаглиптин. Всегда при сравнении моно- и комбинированной терапии врача интересует аспект безопасности. В данной работе переносимость и монотерапии метформином, и комбинации метформина+иДПП-4 была хорошей, частота развития побочных эффектов была низкой и сопоставимой между группами лечения.
Таким образом, ранняя комбинированная терапия пациентов с недлительным стажем диабета и невысоким уровнем HbA1c обеспечивала более устойчивое удержание гликемических целей [9].
Алоглиптин в лечении СД2
Одним из препаратов класса иДПП-4 является алоглиптин (Випидия®). Эффективность и безопасность алоглиптина изучалась в различных исследованиях. В России было проведено исследование ENTIRE: локальное многоцентровое наблюдательное неинтервенционное проспективное исследование, в которое были включены 1399 пациентов с СД2, длительность исследования составила 6 месяцев. Его основной целью стала оценка эффективности препарата Випидия® в отношении динамики уровня HbA1c у пациентов с СД2 в условиях реальной клинической практики. В исследование включались пациенты с впервые выявленным СД2 или пациенты, не достигшие целевых показателей гликемического контроля. Препарат алоглиптин назначался лечащими врачами в соответствии с показаниями и учетом противопоказаний. Среднее снижение уровня HbA1c к концу исследования составило -1,2±1,0%. Целевого уровня HbA1c<7,0% достигли 52% пациентов. Показатели HbA1c снижались на протяжении всего периода наблюдения. Применение алоглиптина характеризовалось благоприятным профилем безопасности с низкой частой побочных эффектов.
Исследование ENTIRE позволило определить клинический портрет пациентов, которым в обычной клинической практике назначается алоглиптин. В исследовании участвовали больше женщин, чем мужчин (64,8 против 35,2%), большинство пациентов были моложе 65 лет (74,5%). Средний исходный индекс массы тела составил 32,5±5,4 кг/м2. В 52,8% длительность СД2 была менее 3 лет до начала исследования. На этапе скрининга у 71,4% пациентов была обнаружена артериальная гипертензия, у 18,4% – ишемическая болезнь сердца, у 15,2% – хроническая сердечная недостаточность [10].
Заключение
Хорошо известно, что результаты применения препаратов в реальной клинической практике и рандомизированных исследованиях зачастую различаются. Поэтому оценка эффективности и безопасности применения препарата в рутинной клинической практике представляет большое практическое значение. Результаты исследования подтверждают эффективность и безопасность применения алоглиптина пациентами с СД2 в условиях реальной клинической практики.
