Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в особенности артериальная гипертензия (АГ), ИБС и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), лидируют по распространенности, летальности и ущербу для качества жизни. Доказано, что эти состояния этиологически и патогенетически тесно связаны. Эти связи лежат в основе теории сердечно-сосудистого континуума, которая рассматривает ССЗ как непрерывный патологический процесс: от факторов риска к АГ и ИБС, затем к ремоделированию сердца, ХСН и в конечном итоге к смерти [1, 2].
Основная цель лечения ССЗ – максимально возможное снижение риска осложнений и смертности. Для этого необходимо прервать континуум, по возможности воздействуя на ранние этапы патологического процесса. Одной из ключевых задач является лечение АГ, в частности достижение целевого уровня артериального давления (АД).
К сожалению, лечение АГ далеко не всегда эффективно. Лучший показатель достижения целевого АД зарегистрирован в США и составляет всего 27,4 %, а в других странах он не превышает 5–10 % [3–5]. Одна из причин неуспешности лечения – сложность патогенеза АГ. Согласно мозаичной теории патогенеза АГ, повышение и стабилизация АД обусловлены взаимодействием целого ряда механизмов, основными из которых являются повышенная сосудистая реактивность, увеличение сердечного выброса, задержка жидкости, активация симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. С активацией этих систем связывают и развитие ХСН. Монотерапия, направленная лишь на одно звено патогенеза сердечно-сосудистого континуума, далеко не всегда позволяет достичь целевого АД и предотвратить осложнения. По разным данным, эффективность монотерапии, независимо от вида антигипертензивного средства, не превышает 40–50 % [3–5].
Преимущества комбинированной гипотензивной терапии заключаются в нацеленности сразу на несколько звеньев патогенеза. За счет этого суммируется и потенцируется гипотензивный эффект и блокируются контррегуляторные механизмы повышения АД. К достоинствам комбинированной терапии относятся и возможность более быстрой нормализации АД, снижение риска побочных эффектов. Кроме того, применение комбинированных препаратов повышает соблюдаемость врачебных предписаний и уменьшает стоимость лечения [6].
Комбинированные препараты с фиксированным соотношением компонентов используются уже более 40 лет, однако взгляды на их место в лечении АГ неоднократно подвергались ревизии. Первые фиксированные комбинации, появившиеся в 1960-х гг., включали алкалоид раувольфии резерпин, клонидин и гидрохлоротиазид (ГХТ) либо представляли собой сочетание тиазидного и калийсберегающего диуретиков. В 1970-х гг. их место заняли комбинации бета-адреноблокатора либо препарата центрального действия с диуретиками. С середины 1980-х гг., в связи с появлением новых классов мощных антигипертензивных средств, врачи охладели к комбинированным препаратам и снова обратились к монотерапии. Однако в последние годы было вновь признано, что для лечения большинства случаев АГ необходима комбинированная терапия. Основой “ренессанса” комбинированных препаратов послужили результаты двух клинических испытаний эффективности монотерапии АГ. В испытании Heart Optimal Treatment целевое АД было достигнуто лишь у 25–40 % больных с тяжелой АГ [7]. В испытании Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial монотерапия оказалась эффективной всего у 60 % больных с мягкой и умеренной АГ [8]. Очевидно, что монотерапия будет еще менее эффективна при сердечно-сосудистых осложнениях и сахарном диабете (СД).
Согласно рекомендациям ВОЗ 1999 г., лечение начинают с монотерапии, используя наименьшую дозу препарата. При недостаточной эффективности добавляют второй препарат, также в низкой дозе [9]. После принятия в 2003 г. объединенных рекомендаций Европейского общества по борьбе с артериальной гипертонией и Европейского кардиологического общества позиции комбинированной низкодозовой терапии еще более укрепились. По степени тяжести АГ и наличию осложнений врач может решить, с чего начать лечение – с монотерапии либо с комбинации двух препаратов в малых дозах. Ниже перечислены известные комбинации гипотензивных средств [5]:
- бета-адреноблокатор + диуретик;
- диуретик + ингибитор АПФ или блокатор ангиотензиновых рецепторов;
- антагонист кальция + бета-адреноблокатор;
- антагонист кальция + ингибитор АПФ или блокатор ангиотензиновых рецепторов;
- антагонист кальция + диуретик;
- альфа-адреноблокатор + бета-адреноблокатор;
- другие комбинации (по необходимости): с включением стимулятора альфа2-адренорецепторов и модуляторов имидазолиновых I1-рецепторов, ингибитор АПФ + блокатор ангиотензиновых рецепторов, комбинации из 3–4 препаратов.
Особое внимание среди этих комбинаций привлекает сочетание ингибитора АПФ и диуретика. Ингибиторы АПФ – относительно новые, а диуретики – “заслуженные” антигипертензивные средства. И те, и другие доказали свою высокую эффективность в плане снижения АД и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Эффекты ингибиторов АПФ реализуются не только на системном уровне (блокада циркулирующего АПФ), но и на уровне тканевых ренин-ангиотензиновых систем, играющих кардинальную роль в развитии сердечно-сосудистого континуума. Выделяют следующие эффекты ингибиторов АПФ [10]:
- артериальную вазодилатацию (уменьшение постнагрузки левого желудочка);
- венозную вазодилатацию (уменьшение преднагрузки);
- предотвращение дилатации желудочков;
- обратное развитие гипертрофии левого желудочка, стенок артерий и артериол;
- предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование их вазодилатирующего действия;
- подавление реперфузионных желудочковых аритмий;
- уменьшение задержки жидкости и натрия.
Ингибиторы АПФ показали себя не только эффективными антигипертензивными средствами. Мета-анализы показали, что эти препараты уменьшают гипертрофию левого желудочка. При этом они не только снижают массу миокарда левого желудочка, но и препятствуют дилатации его полости и уменьшают содержание соединительной ткани [11–13]. Ингибиторы АПФ сегодня считаются обязательным компонентом лечения ХСН, достоверно увеличивая продолжительность жизни больных [14]. По результатам ряда исследований (в частности, SAVE, PRACTICAL, GISSI-3, FAMIS, TRACE, AIRI) определилось новое показание к назначению ингибиторов АПФ, а именно перенесенный инфаркт миокарда. При отсутствии противопоказаний эти препараты надо назначать как можно раньше и продолжать лечение не менее нескольких недель, а при наличии сократительной дисфункции миокарда – пожизненно [15]. После завершения исследования EUROPA ингибиторы АПФ стали четвертым классом препаратов, назначаемых при стабильной стенокардии напряжения [16]. Результаты исследования PROGRESS свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ снижают риск повторного нарушения мозгового кровообращения у больных АГ [17].
Следует особо подчеркнуть место ингибиторов АПФ в лечении больных АГ в сочетании с СД. Оба заболевания являются факторами риска развития микро- и макрососудистых поражений, включая инфаркт миокарда, ИБС, ХСН, периферические сосудистые заболевания, и способствуют увеличению сердечно-сосудистой смертности. Кроме того, СД и АГ являются основными причинами развития нефропатии и хронической почечной недостаточности. У больных СД типа 2 и c высоким нормальным АД возможно достижение целевого уровня АД (< 130/80 мм рт. ст.) на фоне монотерапии. Препаратами выбора служат средства, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему. Обязательным назначение ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов считается при наличии диабетической и недиабетической микроальбуминурии. Больным АГ 1–3 степени в сочетании с СД, как правило, требуется комбинированная антигипертензивная терапия. При этом наилучший нефропротективный эффект достигается при включении в схему лечения ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов [5, 18].
Нефропротективный эффект ингибиторов АПФ проявляется не только при диабетической нефропатии. Длительная непрерывная терапия препаратами этого ряда значительно замедляет прогрессирование поражения почек недиабетической этиологии [19].
Диуретики сохраняют свои позиции в ряду антигипертензивных средств уже многие десятилетия. Схемы лечения, основанные на диуретиках, достоверно снижают риск сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, в т. ч. инсульта и ИБС. Среди показаний к назначению диуретиков фигурируют изолированная систолическая АГ и ХСН. Диуретики являются средством выбора у пожилых больных. Важно подчеркнуть, что диуретики характеризуются низкой стоимостью и хорошо переносятся. Побочные эффекты возникают преимущественно при использовании высоких доз (50–100 мг/сут в пересчете на ГХТ) и крайне редки при назначении низких доз препаратов (12,5–25 мг/сут) [5].
Комбинация ингибитора АПФ и диуретика воздействует на два краеугольных механизма развития АГ: активацию ренин-ангиотензиновых систем и увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК). Совместное назначение препаратов этих групп увеличивает эффективность гипотензивной терапии до 80 %. Уменьшение ОЦК и блокада ренин-ангиотензиновых систем имеет важнейшее значение и в лечении ХСН, поэтому ингибиторы АПФ и диуретики являются обязательными компонентами терапии последней. Получены данные о более выраженном кардио- и нефропротективном действии комбинированной терапии в сравнении с монотерапией каждым из препаратов. Кроме того, ингибиторы АПФ нивелируют побочные эффекты диуретиков. В частности, при их одновременном приеме не было случаев нарушения толерантности к глюкозе, развития дислипидемии и электролитных нарушений [20].
Одной из самых хорошо изученных комбинаций ингибитора АПФ и диуретика является сочетание эналаприла и ГХТ. Отечественными и зарубежными исследованиями было показано, что добавление ГХТ к эналаприлу достоверно усиливает гипотензивный эффект. Еще в 1985 г. Dahlof и соавт. провели двойное слепое контролируемое испытание эффективности добавления ГХТ к эналаприлу (20 мг/сут) у больных с недостаточным контролем АД. Прием эналаприла в течение 6 недель позволил добиться снижения АДД ниже 90 мм рт. ст. у 13 из 42 больных. У 32 больных АД снизилось в среднем на 9 %, но не достигло целевого уровня. Добавление ГХТ в дозе 12,5 или 25 мг/сут привело к дополнительному снижению АД на 13/7 и 15/7 мм рт. ст. [21]. Guul и соавт. изучали эффективность комбинированной терапии эналаприлом и ГХТ в низкой или очень низкой дозе у 402 больных с мягкой и умеренной АГ. Больных с АДД выше 95 мм рт. ст. на фоне приема эналаприла в дозе 20 мг/сут разделили на 3 группы и дополнительно назначали плацебо (группа I), ГХТ в дозе 6 мг/сут (группа II) или ГХТ в дозе 12,5 мг/сут (группа III). В группах II и III АД снизилось соответственно на 7,3 и 7,7 мм рт. ст., а в группе I – только на 4,1 мм рт. ст. Вместе с тем спектр побочных эффектов оказался практически одинаковым [22]. В работе Strocchi и соавт. достижение целевого АДД (< 90 мм рт. ст.) на фоне приема эналаприла в возрастающей дозе от 10 до 20 мг отмечено у 66 из 147 больных (49 %). У 81 больного к терапии был добавлен ГХТ. Через 12 недель доля пациентов, достигших целевого уровня АДД, увеличилась до 86 %. Из побочных эффектов чаще всего встречался кашель; гипокалиемия и другие нарушения метаболизма не отмечались [23].
В 1999 г. в России завершилось проспективное исследование эффективности и безопасности эналаприла у больных с мягкой и умеренной АГ. В исследование были вовлечены 2095 пациентов. Эналаприл назначали в дозах 5–20 мг/сут, при недостаточной эффективности добавляли ГХТ в дозах 12,5–25 мг/сут. Эффективность монотерапии составила 68,6 %, комбинированной терапии – 94,2 %. Побочные эффекты были отмечены лишь в 3,63 % случаев, самым частым из них был кашель (1,34 %). У 1,24 % больных лечение отменили по причине сухого кашля и зуда [24].
В исследовании И.Е. Чазовой и соавт. изучали эффективность и переносимость комбинации эналаприла малеата и ГХТ у 28 больных с легкой и умеренной АГ при применении в течение 16 недель. В течение двух недель подбирали дозы препаратов в диапазоне от 10/6,25 мг/сут до 20/12,5 мг/сут. Достоверное снижение АД при осмотре и показателей суточного мониторинга АД произошло уже через 4 недели. К 16 неделе отметили усиление гипотензивного эффекта. По данным измерений АД при осмотре, целевого уровня АДC достигли 77 % больных, целевого уровня АДД – 69 %. Добиться одновременного снижения АДC и АДД до целевого уровня удалось у 61 % больных. Помимо гипотензивного, был выявлен еще и нефропротективный эффект: к 16 неделе микроальбуминурия снизилась со 109 до 45 мг/сут (р < 0,0001) [25]. Потенцирование гипотензивного эффекта эналаприла при его сочетании с ГХТ показано и в ряде других исследований [26, 27].
Гипотензивный эффект комбинации эналаприла и ГХТ сравнивали с другими препаратами первого ряда для лечения АГ. В крупном тройном слепом
12-недельном исследовании, выполненном в скандинавских странах, сравнили эффективность комбинации эналаприла (20 мг/сут) и ГХТ в очень низкой дозе (6 мг/сут) с эффективностью атенолола (50 мг/сут). В исследование были вовлечены 374 больных с мягкой и умеренной АГ. Достоверная положительная динамика АД отмечалась в обеих группах, однако комбинация эналаприла и ГХТ более эффективно, чем атенолол, снижала АДC, измеренное в положении сидя (p = 0,019). Большее число больных, получавших комбинированную терапию, достигли целевого уровня АДД (p = 0,053) [28].
Luccioni и соавт. провели многоцентровое двойное слепое исследование эквивалентности комбинаций периндоприл/индапамид (4/1,25 мг), каптоприл/ГХТ (50/25 мг) и эналаприл/ГХТ (20/12,5 мг) у 527 больных АГ. Длительность наблюдения составляла 8 недель. АДД, измеренное в положении сидя, достоверно снижалось во всех трех группах (на 13,1–14,2 мм рт. ст.); различий между комбинациями препаратов не обнаружили. Одинаковой оказалась также частота побочных эффектов и досрочного прекращения лечения [29].
Комбинации эналаприла и ГХТ обычно хорошо переносятся, побочные эффекты редки. Эналаприл, по меньшей мере метаболически, нейтрален, а по некоторым данным, даже улучшает параметры липидного и углеводного обмена. Добавление эналаприла к ГХТ позволяет нивелировать негативные метаболические эффекты диуретика, что особенно важно для больных АГ с сопутствующим СД типа 2. Shamiss А. и соавт. изучили влияние эналаприла и его комбинации с ГХТ на чувствительность к инсулину и на липидный спектр у больных АГ и СД типа 2. На фоне приема эналаприла уменьшалось содержание гликозилированного гемоглобина, снижалась инсулинорезистентность и улучшался липидный спектр. После добавления к терапии ГХТ существенных изменений изучаемых показателей не выявили [30].
Все эти обнадеживающие данные послужили предпосылкой для создания комбинированных препаратов, содержащих эналаприл и ГХТ. Одним из них стал препарат Рениприл ГТ (ОАО “Лексредства”, Россия), в состав которого входят 10 мг эналаприла и 12,5 мг ГХТ. Эффективность препарата у 20 больных с мягкой и умеренной АГ изучили Н.Т. Филиппенко и соавт. Хороший или отличный гипотензивный эффект был отмечен у 80 % больных при приеме 1 таблетки в сутки. При приеме 2 таблеток такой же эффект наблюдался у 95 % больных. Не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта, связанного с приемом препарата [31].
Таким образом, комбинированная гипотензивная терапия обладает рядом неоспоримых преимуществ перед монотерапией и может быть выбрана уже на первом этапе лечения. Одной из наиболее изученных является комбинация, включающая ингибитор АПФ эналаприл и ГХТ – наиболее известный и хорошо изученный тиазидный диуретик с благоприятным профилем безопасности. Сочетанный прием этих препаратов обеспечивает высокий гипотензивный эффект при низком риске побочных явлений. Использование фиксированных комбинаций позволяет еще больше увеличить эффективность гипотензивной терапии за счет повышения соблюдаемости врачебных назначений.
