Ишемия миокарда и подходы к ее коррекции
Одним из наиболее частых видов поражения миокарда является его ишемия, развивающаяся в результате несоответствия между потребностью миокарда в О2 и его доставкой с кровью по коронарным артериям. При ишемии уменьшается энергообеспечение кардиомиоцитов, развивается комплекс метаболических изменений, приводящих к нарушению функционирования, повреждению и, возможно, гибели клеток.
Ишемия миокарда может клинически проявляться:
- болями в груди – стенокардией;
- резким снижением сократимости миокарда, нередко приводящим к острой левожелудочковой недостаточности;
- характерными изменениями на ЭКГ;
- нарушениями ритма сердца и проводимости.
Выраженность клинических симптомов напрямую зависит от степени и длительности ишемии, а ее дальнейшее прогрессирование может привести к развитию инфаркта миокарда (ИМ) [68].
Продукты метаболизма быстро накапливаются в ишемизированной ткани, вызывая ощущение боли. При уменьшении степени ишемии их тканевая концентрация должна снижаться, а при развитии острого ИМ она остается высокой в течение нескольких часов. Высказано предположение, что боль во время ишемии миокарда обусловлена накоплением в тканях аденозина, образующегося при расщеплении АТФ [68].
Ишемия миокарда не всегда сопровождается болевым синдромом. Нередко у больных ИБС наблюдается безболевая ишемия миокарда, которая характеризуется появлением ишемических изменений на ЭКГ и нарушением сократимости миокарда, но не сопровождается болевыми ощущениями в грудной клетке. Полагают, что это может быть связано с умеренной степенью выраженности ишемии, недостаточной для стимуляции болевых рецепторов, или с пониженной чувствительностью рецепторных структур к болевым стимулам (например, при диабетической полиневропатии) [68].
Достижения в изучении патофизиологии и патогенеза ишемии миокарда внесли существенный вклад в раскрытие сути понятия жизнеспособности миокарда. Полагают, что адаптацию миокарда к условиям ишемии можно разделить на два этапа – кратковременную “защитную” реакцию и длительную фазу “выживания”. На этапе кратковременной защитной реакции истощаются запасы макроэргических фосфатов в миокарде, снижается сократительная способность кардиомиоцитов и усиливается анаэробный гликолиз, благодаря чему устанавливается равновесие между потребностью миокарда в О2 и оксигенацией. Второй этап – фаза выживания – обеспечивает самосохранение миокарда в течение длительного периода времени. Ишемия приводит к активации ряда внутриклеточных сигнальных систем, запускающих генетически детерминированные защитные механизмы, характеризующиеся “новыми ишемическими синдромами”: оглушенностью, гибернацией и прекондиционированием [36, 68].
Под “оглушенным” миокардом (“оглушением”) понимают состояние постишемической дисфункции миокарда, которое сохраняется на протяжении нескольких часов или дней после наступления реперфузии, несмотря на отсутствие необратимых изменений в миокарде и восстановление нормального (или почти нормального) коронарного кровотока. Состояние “оглушения” характеризуется следующими признаками:
- нормальный (или почти нормальный) миокардиальный кровоток;
- нарушение сократимости миокарда, не соответствующее нормальному миокардиальному кровотоку;
- миокард жизнеспособен и обладает сократительным резервом;
- дисфункция миокарда обратима при условии, что имеется достаточно времени для восстановления.
Тяжелый приступ стенокардии, успешно проведенный тромболизис при остром ИМ, состояние после баллонной ангиопластики коронарных артерий – вот те клинические ситуации, в которых врач сталкивается с “оглушенным” миокардом [1, 9, 66].
Под “спящим” (гибернирующим) миокардом понимают снижение сократительной способности миокарда левого желудочка, вызванное его длительной гипоперфузией, которое частично (или полностью) ликвидируется после улучшения коронарного кровообращения и/или снижения потребности миокарда в О2. Это состояние характеризуется следующими признаками:
- миокардиальный кровоток хронически снижен;
- хроническое нарушение сократимости миокарда, соответствующее области снижения миокардиального кровотока;
- миокард жизнеспособен и обладает сократительным резервом;
- дисфункция миокарда обратима (частично или полностью) при восстановлении коронарного кровотока или снижении потребности миокарда в О2.
“Спящий” миокард зачастую обнаруживается у больных с различными проявлениями ИБС. Показано, что он имеется почти у трети больных со снижением сократительной функции миокарда в отсутствие указаний на перенесенный ИМ. У больных, перенесших ИМ, также выявляются участки гибернирующего миокарда, в т. ч. вокруг и внутри постинфарктного повреждения. Таким образом, “спящий” миокард в повседневной клинической практике встречается значительно чаще, чем “оглушенный” [9, 31, 66].
Под прекондиционированием (метаболической адаптацией миокарда) понимают защитный механизм, который включается во время одного или нескольких коротких эпизодов ишемии и предохраняет миокард от повреждения во время последующих приступов [31, 66].
Ишемия миокарда представляет собой его метаболическое повреждение, которое вызывает каскад крайне тяжелых клеточных изменений, и, если не произойдет быстрого восстановления адекватного кровоснабжения, неизбежно приведет к необратимому изменению и гибели клетки с образованием участка некроза [23].
Стабильная стенокардия является наиболее подходящей моделью для изучения миокардиальной ишемии в связи с достаточно частой ее встречаемостью в популяции, возможностью воспроизведения ситуации “ишемии миокарда” с помощью тестов с физической нагрузкой, а также благодаря существующим методам оценки клинического течения стенокардии и эффективности проводимой терапии.
В лекарственной терапии стабильной стенокардии используют прежде всего т. н. гемодинамически активные препараты – хорошо известные антиангинальные и антиишемические средства, рекомендованные экспертами Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Американской коллегии кардиологов / Американской ассоциации сердца (АКК/ААС) для лечения стабильной стенокардии напряжения, – нитраты, бета–адреноблокаторы и антагонисты кальция. Однако использование гемодинамически активных препаратов в оптимальных терапевтических дозах зачастую бывает недостаточно эффективно и/или ограничено в силу различных клинических причин (снижение артериального давления, уменьшение сократительной способности миокарда, нарушение ритма и проводимости и т. д.). Вот почему поиск, разработка и внедрение новых патогенетически обоснованных методов лечения, улучшающих метаболическую ситуацию в зоне угрожающей ишемии миокарда и дополняющих принятые, являются актуальным направлением в терапии стабильной стенокардии.
Обоснование применения цитопротекторов при ишемии миокарда
Лекарственные препараты, которые способны прервать каскад неблагоприятных реакций, вызванных ишемией, или уменьшить их проявления, оказывают защитное действие и имеют несомненные перспективы в клинической практике. В 1963 г. Randle P.J. и соавт. обосновали теорию “глюкозо–жирнокислотного цикла”, согласно которой окисление глюкозы и жирных кислот (ЖК) тесно сопряжено между собой и находится в обратной зависимости. Следовательно, если с помощью химических соединений подавить бета–окисление ЖК в цикле Кребса, то происходят резкое повышение утилизации глюкозы клетками и стимуляция процесса гликолиза. Экспериментально установлено, что, если сердце использует только свободные ЖК, то для выработки такого же количества АТФ, что и при окислении глюкозы, необходимо на 11 % больше О2 [69]. Поэтому использование при ишемии соединений, тормозящих окисление ЖК, может оптимизировать выработку энергии в митохондриях за счет сдвига от окисления ЖК к аэробному окислению глюкозы, позволяет сердцу экономнее использовать остаточный О2 и тормозит процесс анаэробного гликолиза. Ингибирование окисления ЖК при ишемических состояниях уменьшает вероятность образования недоокисленных ЖК и перекисей; препятствует образованию свободнорадикальных форм кислорода, т. е. веществ, губительно и разрушительно действующих на клетку; снижает развитие ацидоза и, следовательно, препятствует нарушению работы ферментов и проницаемости клеточных мембран для ионов; поддерживает образование АТФ, оказывая тем самым кардиопротективное действие при ишемии [2, 17, 22, 30, 46, 52, 70].
Как уже указано выше, для окисления ЖК необходимо большое количество О2. Поэтому в случаях, когда нарушена доставка О2, в клетках быстро накапливаются активные формы метаболизма ЖК – ацилкарнитин и ацил–СоА, что может привести к повреждению клеточных мембран [13, 21, 48]. Кроме того, ацилкарнитин и ацил–СоА блокируют транспорт уже наработанного клетками носителя энергии (АТФ) от места его продукции в митохондриях к месту потребления, т. е. в цитозоль. В результате при ишемии наступает парадоксальная ситуация – уровень наработанного в митохондриях АТФ достаточен для нормального функционирования клетки, но транспорт АТФ к месту потребления энергии заблокирован активированными формами ЖК и клетка может погибнуть [25, 26]. Это явление при ишемии наблюдается во всех тканях, но наиболее выражено в тканях сердечной мышцы, которые потребляют особенно много энергии и О2 [5, 13].
Характеристика триметазидина
Триметазидин (1–[2,3,4–триметоксибензил]–пиперазин дигидрохлорид) – хорошо известный и широкоприменяемый препарат с кардиопротективным эффектом и доказанными антиангинальными свойствами.
Основным механизмом действия триметазидина (ТМЗ) являются ингибирование бета–окисления ЖК и активация катаболизма глюкозы в миокарде [7, 8, 11, 27, 28]. Предварительные исследования показали, что ТМЗ преимущественно подавляет митохондриальное окисление пальмитоилкарнитина посредством селективного ингибирования 3–кетоацил–СоА–тиолазы (ключевого фермента в цепи бета–окисления ЖК), практически не влияя на окисление пирувата и процесс митохондриального дыхания [27, 29]. Сохраняющиеся при этом свободные ЖК используются клеткой для восстановления фосфолипидных мембран. В изолированном работающем сердце ТМЗ непосредственно ингибирует окисление ЖК и стимулирует окисление глюкозы. Это сопровождается активацией пируватдегидрогеназного комплекса – лимитирующего фермента в цепи расщепления глюкозы. Ускорение окисления глюкозы улучшает сопряжение гликолиза и углеводного окисления, в результате чего снижаются концентрация протонов и уровень внутриклеточного ацидоза при ишемии [19, 20, 27, 29, 30, 37].
Экспериментальные исследования in vivo показали, что ТМЗ уменьшает степень подъема сегмента ST при локальной ишемии миокарда у кроликов и собак [7, 35]. Кроме того, препарат обладает кардиопротективным действием, снижает уровень внутриклеточного ацидоза при воспроизведении ишемии миокарда in vitro [34, 38–40]. Первоначальные экспериментальные данные об антиангинальных свойствах ТМЗ были впоследствии подтверждены результатами клинических исследований [42, 56–58, 60, 61].
При изучении фармакокинетических свойств ТМЗ установлено, что при приеме внутрь он быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта, причем прием пищи не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2 часа. Препарат имеет большой объем распределения (примерно 320 л, или 4,8 л/кг) и низкую степень связывания с белками плазмы (21 %), что свидетельствует о значительном захвате его тканями. Метаболизм незначительный, основной путь элиминации – почки, период полувыведения составляет 4–5 часов. Рекомендуемая суточная доза – 60 мг. ТМЗ может использоваться как в виде монотерапии, особенно при отсутствии гемодинамических нарушений как причины приступов стенокардии, так и в комбинации с известными антиангинальными средствами для усиления эффекта благодаря принципиально иному механизму действия. Отсутствие значимых побочных эффектов и привыкания к действию препарата позволяет использовать его длительно у широкого контингента больных ИБС [14, 16, 44].
Клинические исследования триметазидина
В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании (Shunzeng L.U. и соавт., 1997) при ишемической кардиомиопатии показано, что у больных, получавших ТМЗ в течение 15 дней, достоверно возрастало, по данным стресс–ЭхоКГ, время нагрузки, необходимое для возникновения дисфункции левого желудочка. У них так же достоверно снижался индекс асинхронии сокращения левого желудочка как в покое, так и на высоте введения добутамина. В нескольких двойных слепых рандомизированных исследованиях ТМЗ по сравнению с плацебо улучшал показатели тестов с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре у больных со стенокардией напряжения, удлиняя временной интервал до появления депрессии сегмента ST на 1 мм. У больных стабильной стенокардией частота приступов на фоне приема ТМЗ и общая потребность в нитроглицерине снижались более чем на 50 %, а также улучшалась переносимость физической нагрузки при выполнении ВЭМ–пробы. Многоцентровые исследования ТМЗ, предпринятые Европейской совместной рабочей группой, подтвердили его высокую антиангинальную активность. Показано, что по своим антиангинальным свойствам ТМЗ близок к пропранололу и нифедипину, но при этом он не снижает коронарный кровоток и такой показатель работы сердца, как произведение частоты сердечных сокращений на артериальное давление [3, 4, 7, 8, 11, 12, 15, 17, 18, 22, 30, 32, 33, 41, 55].
ТМЗ одобрен для клинического применения в Европе и еще в 80 странах мира. О его эффективности у больных ИБС можно судить по результатам исследования TRIMPOL–I, выполненного в Польше, в которое были включены 700 больных стабильной стенокардией с ангиографически документированным коронарным атеросклерозом или после перенесенного ИМ [49, 53]. Протокол исследования предусматривал две последовательные нагрузочные пробы, проведенные на обычной для больного терапии (нитраты, бета–адреноблокаторы и/или антагонисты кальция), которые должны были быть воспроизводимы (различия ≤ 20 %). На 4–й неделе к подобранной терапии добавлялся ТМЗ в дозе 60 мг/сут, а при завершении курса повторялась нагрузочная проба. Отмечалось увеличение общей продолжительности нагрузки, времени до появления депрессии ST на 1 мм с 301,6 ± 129,4 до 358,3 ± 145,8 секунды (p < 0,01), а также времени до появления симптомов стенокардии с 238,3 ± 171,6 до 400,0 ± 153,0 секунды (p < 0,01). Кроме того, месячный курс терапии ТМЗ способствовал снижению функционального класса стенокардии в среднем по группе с 1,78 до 1,39 (p < 0,01), среднего количества приступов стенокардии за неделю с 4,79 до 3,06 (p < 0,01) и потребляемого нитроглицерина с 4,2 до 2,29 таблетки (p < 0,01). Подавляющее большинство больных (98 %) отметили хорошую или очень хорошую переносимость препарата, у 8 % наблюдались побочные эффекты в виде диареи или запоров. Ни у одного из пациентов препарат не влиял на показатели гемодинамики и уровень глюкозы. Таким образом, результаты исследования TRIMPOL–I свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости ТМЗ при назначении в комбинации с традиционными антиангинальными препаратами.
Результаты многоцентрового исследования TRIMPOL–II (эффективность и безопасность ТМЗ у больных стабильной стенокардией, рефрактерной к терапии бета–адреноблокаторами) показали, что назначение ТМЗ пациентам, получающим метопролол в течение 12 недель, приводит к достоверному по сравнению с плацебо повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению всех показателей ЭКГ [53].
В открытом многоцентровом исследовании TIGER выявлено дополнительное преимущество назначения ТМЗ в дозе 60 мг/сут 120 пожилым пациентам, рефрактерным к стандартной терапии. После 12 недель лечения достоверно увеличилась толерантность к физической нагрузке, уменьшилось число приступов стенокардии в среднем с 5,5 до 2,2 (p < 0,001), 89 % пациентов оценили свое качество жизни как отличное или хорошее [24].
Результаты ряда рандомизированных клинических исследований (Levy S., Michaelides A., Manchanda S.C., TRI–MAK, TRIKET) также свидетельствуют о том, что применение ТМЗ в комбинации с другими антиангинальными препаратами (нитраты, бета–адреноблокаторы, антагонисты кальция) обеспечивает дополнительный клинический эффект: достоверно уменьшается частота возникновения приступов стенокардии и суточная потребность в приеме нитроглицерина, повышается общая толерантность к физической нагрузке, возрастает продолжительность физической нагрузки до момента появления субъективных и объективных признаков ишемии миокарда. При этом препарат хорошо переносится и лишен гемодинамических побочных эффектов [10, 18, 32, 33, 35, 37, 41, 43–45, 47, 49–51, 53, 54].
Данные Европейского многоцентрового двойного слепого исследования ТМЗ в сравнении с пропранололом у больных стабильной стенокардией (TEMS) подтверждают антиангинальный эффект ТМЗ: уменьшение количества приступов стенокардии в неделю и увеличение продолжительности пробы с нагрузкой оказались такими же, как при приеме бета–адреноблокатора. Индекс “пульс–давление” является показателем, характеризующим потребность миокарда в О2 при физической нагрузке. ТМЗ не изменяет величину этого показателя, увеличивая продолжительность теста с нагрузкой. Это свидетельствует о том, что улучшение толерантности к физической нагрузке обусловлено прямым антиишемическим действием на уровне миоцитов [6, 12]. Анализ эпизодов ишемии миокарда с помощью амбулаторного холтеровского мониторирования, проводившегося в рамках исследования TEMS, показал, что у 46 % пациентов ТМЗ в отличие от пропранолола существенно снижает суммарное количество приступов и выраженность ишемии миокарда, а также статистически достоверно уменьшает число приступов ишемии во время раннего утреннего пика [12].
В России также проведено несколько клинических исследований ТМЗ.
Результаты многоцентрового плацебо–контролируемого исследования TАСТ показали, что назначение ТМЗ больным стабильной стенокардией напряжения, получавшим антиангинальную терапию (нитраты, бета–адреноблокаторы) в течение 12 недель, приводит к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению числа приступов стенокардии, снижению функционального класса стенокардии и увеличению продолжительности нагрузки до появления депрессии сегмента ST на 1 мм [59, 64].
В другом исследовании добавление ТМЗ в дозе 60 мг/сут в течение 2 месяцев к антиангинальной терапии у больных стенокардией напряжения в сочетании с сахарным диабетом увеличивало время нагрузки до появления депрессии сегмента ST до 1 мм и достоверно снижало уровень фактора Виллебранда, являющегося маркером повреждения сосудистого эндотелия [71].
По результатам двойного слепого плацебо–контролируемого исследования у больных стабильной стенокардией напряжения при сниженном антиишемическом эффекте пропранолола показано, что дополнительное назначение ТМЗ увеличивает время нагрузки до появления депрессии сегмента ST до 1 мм и уменьшает частоту приступов стенокардии [62, 63].
Оценка эффективности ТМЗ в комбинации с препаратом гемодинамического действия в России также проведена в многоцентровом исследовании ТРИУМФ, в которое были включены 846 больных стабильной стенокардией, недостаточно контролируемой терапией нитратами, бета–адреноблокаторами или антагонистами кальция. Результаты исследования указали на значительное улучшение состояния больных, сокращение количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине [65–67].
Заключение
Таким образом, цитопротекторы, к числу которых относится ТМЗ, оказывают защитное действие на миокард и имеют несомненные перспективы в клинической практике. Наряду с хирургической реваскуляризацией и применением гемодинамически активных препаратов цитопротективная терапия стабильной стенокардии находит все более широкое применение, причем это направление терапии следует считать не менее важным, чем первые два пути коррекции ишемии. В ряде клинических исследований доказаны высокая эффективность ТМЗ в составе комплексной терапии стабильной стенокардии, а также хорошая переносимость и безопасность этого препарата.
