В последнее десятилетие все большую значимость приобретает проблема гиперандрогенных нарушений полового созревания у девочек подросткового возраста. Пубертатный период является рубежной и крайне важной фазой развития человека. Окончательное становление репродуктивной функции, детородный прогноз и фертильность, финальный рост и метаболический статус у взрослых во многом зависят от того, насколько полноценно протекает и благополучно завершается у подростка период полового созревания. Современной особенностью состояния репродуктивного здоровья школьниц является широкая распространенность патологии становления менструальной функции, что предопределяет особый риск репродуктивных нарушений во взрослой жизни.
Так, судя по крупным эпидемиологическим исследованиям конца ХХ века (в т. ч. и на основании наших собственных данных), можно полагать, что среди старшеклассниц частота менструальной дисфункции достигает 20–25 % (в основном, по типу опсоменореи), причем практически в каждом третьем случае эти нарушения сопровождаются клиническими проявлениями повышенной андрогенизации (гирсутизм, жирная себорея, андрогенные угри и т. д.). По нашим данным, популяционная встречаемость гирсутизма (как правило, легкой степени) среди подростков Центрального федерального округа России находится на уровне 7 %.
В этой связи все острее встают вопросы грамотного консультирования и лечения юных пациенток с синдромом гиперандрогении (СГА) педиатрами-эндокринологами и гинекологами-ювенологами. Актуальность повышения квалификации указанных специалистов по этой, казалось бы, “взрослой” проблеме (как считалось до недавнего времени) подтверждается следующими обстоятельствами:
- перестройка педиатрической службы (с 2000 г. в Российской Федерации в ее контингент включены подростки 15–17 лет);
- осознание реально высокой распространенности СГА не только у взрослых женщин (10 %), но и в более юной популяции – у девочек-подростков и до пубертата (4–7 %);
- новейшие сведения о роли в патогенезе овариальной гиперандрогении инсулинорезистентности (ИР), формирующейся с детства, и появление новых лечебные подходов;
- научное обоснование необходимости активной профилактики многочисленных метаболических осложнений СГА + ИР, начинаемой с детства.
Современная концепция этиопатогенеза гиперандрогении и инсулинорезистентности
К началу 1990-х гг. безуспешные попытки объяснить природу множества случаев СГА у девочек, дебютирующего в детстве (в препубертатном возрасте), изолированным пубархе (ИП; паховое и/или подмышечное оволосение без признаков эстрогенизации), преимущественно первичной надпочечниковой патологией, вызвали закономерное разочарование у клиницистов и исследователей. В отношении абсолютного большинства пациенток (90–97 %) господствовавшая тогда теория “мягкого” ферментного блока в качестве причины гиперпродукции надпочечниковых андрогенов оказалась несостоятельной.
Более того, к этому времени были опубликованы интригующие данные, согласно которым у детей с ИП и гиперергической реакцией 17альфа-гидроксипрогестерона и/или дегидроэпиандростерона в ответ на стимуляцию АКТГ, сочетающейся с адекватным выбросом кортизола, указанный интерметаболит также избыточно реагирует и на стимуляцию яичникового стероидогенеза люлиберином и его аналогами. Параллельно, при оценке овариальной функции у этих пациенток, была выявлена гиперергическая реакция на люлиберин и другие, более активные андрогены – андростендион и тестостерон. Характерно, что эти реакции обнаруживались не только на момент дебюта ИП, но и в последующие годы – на фоне пубертата.
К сожалению, стало очевидным, что своевременное начало последнего, как правило, сразу же осложняется грубой менструальной дисфункцией и прогрессированием андрогенизации, а несколько позднее – к 14–18 годам – манифестацией классических клинико-гормональных и инструментально-морфологических проявлений синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). На основании многочисленных литературных данных о состоянии здоровья пациенток с СПКЯ на разных этапах жизни нам удалось разработать “сценарий” естественной эволюции этой болезни (табл.1 ), чрезвычайно высокая распространенность которой в женской популяции (от 4 до 7 %) ставит ее в разряд современных острых медико-социальных проблем.
Возникает потребность, основываясь на новых методических подходах, вновь вернуться к оценке теории смешанного адренало-овариального происхождения избыточной продукции андрогенов при СПКЯ. Важнейшую роль в этом вопросе сыграла ныне полностью доказанная теория о том, что парадоксальная гиперпродукция Δ5- и Δ4-стероидов как сетчатой зоной коры надпочечников, так и (синхронно) текальными клетками яичников (в отсутствие блокады продукции глюкокортикоидов) связана не с дефицитом каких-либо ферментов стероидогенеза, а, напротив, с их патологически усиленной активностью. Сопоставление реакции этих стероидов на стимуляцию АКТГ, или люлиберином, с их базальными уровнями и реакцией кортизола привело к появлению научной концепции о синхронном усилении эффектов сразу двух энзимов – 17альфа-гидроксилазы и С17,20-лиазы. Это научное событие, которое по праву можно признать революционным, практически совпало по времени с открытием того, что во всех стероид-продуцирующих эндокринных железах активность обоих ферментов контролируется единым регулятором – цитохромом Р450с17альфа (рис. 1). Последний, в свою очередь, регулируется (параллельно в надпочечниках и яичниках) единым универсальным геном CYP17, локализующимся на 10 хромосоме (открыт в 1991 г.). Дисрегуляция цитохрома до начала пубертата (в возрасте 5–10 лет) приводит к чрезмерному адренархе, которое клинически проявляется ИП (в результате избыточного синтеза дегидроэпиандростерона и андростендиона). Позднее, в пубертатном периоде, на фоне активации гонад адреналовая гиперандрогения уступает место овариальной гиперпродукции более активных мужских половых гормонов (тестостерон и др.), вызывающих формирование СПКЯ.
С врачебной и медико-социальной точки зрения, наиболее интригующим следствием расшифровки природы СПКЯ, являющегося, с современных позиций, уже с детства самым частым вариантом СГА, стало обнаружение при данном состоянии, начиная с перипубертатного возраста, лабораторных индикаторов разнообразной патологии углеводного и жирового обмена. Установлено, что при синдроме ИП у девочек имеются маркеры таких метаболических нарушений, которые во взрослой практике получили в свое время название (дис)метаболического синдрома. Еще недавно в рамках этого синдрома насчитывали всего 4 грозных для здоровья и продолжительности жизни фактора (ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия), из-за чего его образно окрестили “смертельным квартетом”. Однако сегодня у детей с ИП, девушек-подростков и молодых женщин с СПКЯ и ИП в недавнем препубертатном анамнезе к числу проявлений метаболического синдрома можно отнести уже не менее 5 признаков, позволяющих условно обозначить его как “ГИПЕР-квинтет или созвездие семи Г” ( рис. 2).
С учетом доминирующей роли патогенетического дуэта “инсулинорезистентность + компенсаторная гиперинсулинемия” (ИР + ГИ) в происхождении эндокринно-метаболических нарушений, приводящих к преждевременному старению, данный синдром последним съездом Американской Ассоциации клинических эндокринологов предложено именовать синдромом ИР (апрель 2003 г.; табл. 2).
Компонентами синдрома инсулинорезистентности являются:
- Любая степень интолерантности к глюкозе:
- измененный уровень глюкозы натощак;
- нарушенная толерантность к глюкозе.
- Аномальный метаболизм мочевой кислоты:
- концентрация мочевой кислоты плазмы крови;
- почечный клиренс мочевой кислоты.
- Дислипидемия:
- триглицериды;
- холестерин липопротеидов высокой плотности;
- липопротеиды низкой плотности (плотные частицы малого диаметра);
- постпрандиальная аккумуляция липопротеидов, насыщенных триглицеридами.
- Гемодинамические нарушения:
- активность симпатической нервной системы;
- почечная ретенция натрия;
- артериальное давление (~ 50 % больных с гипертензией резистентны к инсулину).
- Протромбогенные факторы:
- ингибитор активатора плазминогена – 1;
- фибриноген.
- Маркеры воспаления:
- C-реактивный белок, лейкоциты, др.
- Дисфункция эндотелия сосудов:
- адгезия мононуклеарных клеток;
- концентрация молекул клеточной адгезии в плазме крови;
- концентрация асимметричного диметиларгинина в плазме крови;
- эндотелий-зависимая вазодилатация.
К факторам повышения риска синдрома инсулинорезистентности относятся:
- диагностированные кардиоваскулярные заболевания, артериальная гипертензия, СПКЯ, неалкогольный жировой гепатоз или черный акантоз;
- отягощенная семейная наследственность по сахарному диабету типа 2, артериальной гипертензии или кардиоваскулярным заболеваниям;
- отягощенный анамнез по гестационному диабету или патологии углеводного обмена;
- “некавказская” раса;
- сидячий образ жизни;
- индекс массы тела > 25 кг/м2 (для детей – см. табл. 2) или окружность живота > 100 см для мужчин, > 87,5 см для женщин;
- возраст > 40 лет.
Идентификация нарушений при синдроме инсулинорезистентности базируется на следующих показателях:
- триглицериды > 150 мг/дл;
- холестерин липопротеидов высокой плотности (мужчины
- артериальное давление >130/85 мм рт. ст.;
- гликемия (натощак 110–125 мг/дл, через 120 мин после нагрузки глюкозой 140–200 мг/дл).
Оказалось, что уже в возрасте до 10 лет у девочек с СПКЯ, формирующимся под маской ИП, возникают первые отчетливые лабораторные признаки ИР + ГИ (табл. 3 и 4). Последние по мере взросления и вступления в пубертат активно прогрессируют, что определяет последующую манифестацию клинических симптомов нечувствительности тканей к инсулину (в виде известных вариантов интолерантности к глюкозе и нарушений липидного обмена). Все это сочетается с нарастанием проявлений гиперандрогении. Следует признать, что юные пациентки с “мягкой” андрогенизацией – синдромом ИП по патологической рецепции инсулина практически не отличаются от взрослых больных с осложненной гиперандрогенией в виде классического СПКЯ. Как и у взрослых, рефрактерность инсулиновых рецепторов характерна для абсолютного большинства девочек с ИП независимо от наличия ожирения.
Таким образом, на сегодняшний день практически не вызывает сомнений неслучайность сочетания при функциональных (неопухолевых) вариантах СГА, с одной стороны, смешанной (адренало-овариальной, комбинированной) гиперандрогении, а с другой – ИР + ГИ. Первоначально делались попытки обнаружить в этом тандеме взаимообусловленность и причинно-следственную связь. Одни авторы приводили аргументы в пользу первичности гиперандрогении, которая разными способами может влиять на передачу инсулинового сигнала на рецептор клеточной мембраны в инсулин-зависимых тканях или искажать его эффекты на пострецепторном уровне, в клетке. Другими исследователями были получены не менее убедительные данные о первичной роли ИР в стероид-синтезирующих клетках, которая через механизм гиперинсулинизма и путем локального повышения продукции инсулиноподобных ростовых факторов усиливает чувствительность надпочечников к АКТГ, а гонад – к ЛГ, запуская тем самым гиперпродукцию андрогенов. Но сегодня более убедительной кажется точка зрения, согласно которой ни один из участников ансамбля “СГА и ИР + ГИ” не играет первую скрипку; они способны взаимно отяжелять течение конкурентной патологии, но не обусловливают возникновение и развитие друг друга.
Новейшим этапом в развитии этой бурно развивающейся научной концепции стало получение серии доказательств, связывающих два параллельно текущих патологических процесса в единый патогенетический узел манифестации “СГА и ИР + ГИ” при СПКЯ. Речь идет о том, что в структуру цитохрома Р450с17альфа (надпочечников и половых желез) и состав инсулинового рецептора (его бета-субъединицы) входит аминокислота серин, избыточное фосфорилирование которого серинтреонинкиназой (цАМФ-зависимая протеинкиназа С) вызывает два параллельных процесса:
- повышение активности стероидогенного цитохрома (рис. 1), запускающее манифестацию адренало-овариальной гиперандрогении и каскад последующих репродуктивных аномалий;
- снижение чувствительности инсулинового рецептора (рис. 3), приводящее к формированию ИР + ГИ, и широкого спектра эндокринно-дисметаболических осложнений.
Примечательно, что все эти события закладываются, по-видимому, еще на этапе созревания плода. Как оказалось, девочки с препубертатным ИП, гиперандрогенемией и гиперинсулинизмом (а их в структуре синдрома, как минимум, около половины) отличаются от здоровых сверстниц и пациенток с ИП без гиперинсулинизма существенно более низкой массой тела при рождении и наличием иных признаков внутриутробной задержки развития.
Таким образом, за последние 10–15 лет мировой науке удалось расшифровать множество тонких механизмов синдрома ИП, по-новому взглянуть на его естественную эволюцию и формирование СПКЯ, которым в мире сегодня страдает каждая двадцатая женщина детородного возраста. Пожалуй, единственной загадкой феномена ИП остается вопрос о причинах пренатальной индукции фетальной задержки развития и избыточного фосфорилирования серина: избыток фактора некроза опухоли, дефект ядерных рецепторов PPAR-гамма (активируемых пролифератором пероксисом), липотоксичность жирных кислот или что-то другое? В будущем необходимо также решить вопросы о первичных механизмах внутриутробного репрограммирования созревания, роста и последующих гормонально-метаболических последствий.
Современные критерии диагностики СПКЯ при сочетании гиперандрогении и инсулинорезистентности
Критерии диагноза синдрома гиперандрогенной дисфункции поликистозных яичников (шифр по МКБ 10 – Е 28.2):
- Клиника гиперандрогении (гирсутизм, жирная себорея, себорейный дерматит, андрогенные угри, ИП в препубертатном анамнезе) + хроническая ановуляция → менструальная дисфункция → первичное бесплодие.
- На 7–10 день менструального цикла “гонадотропный индекс” (ЛГ/ФСГ) больше 2, уровень пролактина нормален или повышен.
- На 7–10 день менструального цикла отмечаются характерные ультразвуковые признаки:
- двустороннее увеличение объема яичников (более 6 мл/м2 поверхности тела);
- эхограмма овариальной ткани “поликистозного типа” (в одном эхографическом срезе 5 или более незрелых фолликулов диаметром 8 мм или более;
- яичниково-маточный индекс (средний объем яичников/толщина матки) более 3,5;
- утолщение (склероз) капсулы яичников.
- Клинико-лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности:
Современные подходы к терапии СПКЯ при сочетании гиперандрогении и инсулинорезистентности
Вплоть до начала 1990-х гг. основой терапевтической тактики при СПКЯ являлось использование лекарственных препаратов гормонального и антигормонального типа (табл. 5).
Но в последнее десятилетие после принципиального пересмотра взглядов на этиопатогенез гиперандрогенных вариантов репродуктивной патологии у женщин, произошедшего в результате установления решающего вклада в эту патологию дисфункции периферической рецепции инсулина и его панкреатической гиперпродукции, удалось обеспечить существенный прорыв в терапевтических подходах, применяемых при СПКЯ. Это позволило разработать и успешно развивать новейшие методики консервативного лечения не только взрослых женщин, но и юных пациенток. Речь идет о конкретном опыте и практических рекомендациях по применению так называемых инсулин-сенсибилизирующих препаратов или “сенситайзеров инсулина”. К ним, из числа зарегистрированных в России, относятся препараты метформина (Сиофор) и представитель групппы тиазолидиндионов (глитазонов) – пиоглитазон. Каждое из этих лекарственных средств может применяться как для монотерапии, так и в комбинации с другими медикаментами.
Основным механизмом лечебного воздействия сенситайзеров является восстановление чувствительности периферических тканей к инсулину: у метформина – преимущественно на уровне печени, у глитазонов – на уровне мышечных и жировых клеток. Это позволяет не только оптимизировать утилизацию глюкозы, но и устранить реактивную гиперинсулинемию. Поэтому в сочетании с гипокалорийной диетой и физическими упражнениями сенситайзеры инсулина являются мощным средством как для терапии, так и профилактики метаболических осложнений синдрома ИР. Прием этих препаратов улучшает состояние не только углеводного, но и липидного обмена: в течение относительно короткого промежутка времени (несколько месяцев) в крови снижаются концентрации общего холестерина, триглицеридов и атерогенных фракций липидов (липопротеиды низкой и очень низкой плотности) с одновременным повышением содержания липопротеидов высокой плотности, обладающих протективными свойствами в отношении сосудистого эндотелия.
Наряду с этим, ликвидация гиперинсулинизма благотворно отражается у женщин с СПКЯ на продукции и периферических эффектах мужских половых гормонов. Наблюдается выраженное угнетение исходно избыточной секреции андрогенов как в надпочечниках, так и яичниках, не сопровождающееся нарушением синтеза всех других стероидных гормонов. Кроме того, восстанавливается (повышается) продукция печенью транспортного белка, связывающего мужские половые гормоны как за счет подавления инсулина и тестостерона, так и в результате снижения массы тела. Вследствие этих сдвигов в системном кровотоке постепенно нарастает доля связанных, биологически неактивных андрогенов, подвергающихся последующей деградации, что приводит к снижению интенсивности андрогенизации, заметному уменьшению гирсутизма и ослаблению другой симптоматики гиперандрогении. В результате каскада перечисленных событий устраняется ингибирующий эффект андрогенов на гипофизарно-овариальную систему и собственно на фолликулярный аппарат яичников, поэтому в большинстве случаев, обычно уже к концу первого полугодия применения сенситайзеров, проявляется наиболее существенный эффект терапии СПКЯ – восстанавливается регулярный (чаще овуляторный) менструальный цикл, что делает возможным наступление беременности.
В настоящее время наибольший клинический интерес, особенно в нашей стране, представляет применение препаратов метформина гидрохлорида (Сиофор). С одной стороны, опыт их использования наиболее длителен (около 10 лет) и насчитывает тысячи наблюдений, с другой – именно метформин хорошо зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство не только в диабетологии, но и при лечении СПКЯ без явных нарушений углеводного обмена, т. е. на доклинической стадии ИР + ГИ. Кроме того, препараты метформина весьма привлекательны сегодня с точки зрения относительно невысокой курсовой стоимости лечения и не только в сравнении с глитазонами, но и по отношению к некоторым традиционным антиандрогенам.
Наиболее важным результатом лечения СПКЯ, который трудно достичь с помощью обычных методов терапии, является нормализация менструальной функции. Нами впервые была предпринята попытка обобщения путем мета-анализа данных последних лет в отношении влияния лечения метформином на состояние этой функции как у молодых женщин с СПКЯ, так и у девушек подросткового возраста (14 лет и старше). Итоги этого исследования, представленные в таблице 6, позволяют сделать некоторые принципиальные выводы:
- В результате 6-месячной терапии метформином в суточной дозе около 1500 мг регулярные менструации появляются примерно у 70 % взрослых пациенток с СПКЯ в возрасте до 30 лет (в отдельных исследованиях – не менее, чем у 40 %).
- В среднем у 80 % женщин, ответивших на лечение восстановлением месячных (или у 54% от общего числа пролеченных), цикл имеет овуляторный характер. Но даже при сохранении ановуляции, отчетливым позитивным результатом лечения является повышение чувствительности к препаратам – индукторам овуляции.
- Результаты аналогичной терапии, проводившейся в более юном возрасте (у подростков), оказались существенно выше (на 42 %, p = 0,0004), поскольку частота восстановления цикла достигала в среднем 97 % (не менее 90 % в отдельных исследованиях). При таком лечении шансы на восстановление менструаций в возрасте до 20 лет возрастали в 17 раз по сравнению с более старшими женщинами.
- Максимальная выраженность ответной реакции имеет место у девушек, которые до начала лечения не имели избыточной массы тела (регулярный цикл – в 100 %, формирование желтого тела – вдвое чаще, чем у тучных: 78 против 36 %).
Профилактика метаболических нарушений при СПКЯ
Согласно современным представлениям, чрезвычайно важной для здоровья ребенка и, следовательно, деятельности детского эндокринолога является вторичная профилактика СПКЯ – предупреждение эндокринных и метаболических осложнений гиперандрогении и ИР (синдром ИП у девочек).
Учитывая доказанный высокий риск трансформации функционального ИП в СПКЯ с его грозными метаболическими исходами, совершенно очевидна необходимость уточнения (еще до начала полового созревания) состояния углеводного и жирового обмена у девочек с неопухолевой гиперандрогенией. Даже при нормальных результатах рутинного обследования (глюкозотолерантный тест и базальная липидограмма), начиная с этого возраста, вполне оправдана непрерывная программа ранних профилактических мероприятий, направленных на предупреждение ожирения, гиперинсулинизма и преждевременного атерогенеза. Не вызывает сомнений, что именно ребенку наиболее просто привить такие стереотипы здорового питания и поведения, которые не будут лишними на протяжении всей его последующей жизни. Следует уточнить, что эта программа не сводится к размытым рекомендациям абстрактно “здорового образа жизни”. Комитетами по питанию Американской педиатрической академии и Американской ассоциации кардиологов в 1987 г. были сформулированы четкие Указания по “Профилактике атеросклероза у взрослых с детства”. Следует учитывать, что юным пациенткам с развивающимся СПКЯ атеросклероз в будущем будет угрожать в первую очередь.
На этом основании в семье ребенка с ИП (после исключения органических причин заболевания и врожденной дисфункции коры надпочечников, доля которых в структуре синдрома крайне невелика) следует придерживаться следующих конкретных рекомендаций:
- Доля жиров в питании должны составлять не более 30 % от суточного калоража, при этом особенно важно сократить потребление продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров (не более 10 % от общего липидного рациона). Согласно недавно опубликованным данным диетологов, педиатров и кардиологов, такая генеральная стратегия питания не вредна даже в периоды быстрого роста и полового созревания; особенно полезна она при наличии генетического риска ранней манифестации эндокринно-дисметаболического синдрома ИР. Напомним, что именно такому риску подвержены дети с препубертатной гиперандрогенией, протекающей под маской ИП.
- Рафинированные углеводы необходимо максимально ограничивать за счет увеличения содержания в рационе питания растительной клетчатки и пищевых волокон.
- Физические нагрузки и спорт должны стать обязательной частью распорядка каждого дня.
- Начиная с раннего детства, родителям следует настойчиво разъяснять ребенку вред от курения, поскольку никотин, как установлено специальными исследованиями, способствует усилению и прогрессированию гиперандрогении.
Эти общеизвестные принципы воспитания и питания любого здорового ребенка должны особенно неуклонно соблюдаться юными пациентками с ИП.
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}