В начале ХХI в. сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему удерживают лидирующие позиции среди причин смертности и инвалидизации. Атеросклероз и артериальную гипертензию можно по праву отнести к самым распространенным в популяции хроническим заболеваниям, особенно среди лиц пожилого возраста. Будучи системными, названные болезни приводят к одновременному поражению сосудов головного мозга, сердца и других жизненно важных органов, а также конечностей. При этом первые признаки сосудистой недостаточности обычно выявляются уже в среднем и даже молодом возрасте.
Клиническая картина атеросклероза церебральных и периферических артерий
В практике врача-невролога одними из наиболее часто встречаемых патологических состояний являются инсульт и хронические формы нарушений мозгового кровообращения. Согласно принятой в нашей стране классификации (табл. 1), синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии обозначается термином “дисциркуляторная энцефалопатия” (ДЭ). Как свидетельствуют современные исследования, в патогенезе ДЭ играют роль повторные острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и хроническая недостаточность кровоснабжения головного мозга. При этом ОНМК не всегда протекают с привычной для врачей клиникой острого инсульта, но могут быть клинически “молчащими” находками при нейровизуализации [4, 23].
В качестве синонима ДЭ иногда употребляются термины “хроническая ишемия мозга”, “ишемическая болезнь мозга”, “ангиоэнцефалопатия” и некоторые другие. С нашей точки зрения, термин “дисциркуляторная энцефалопатия” наиболее точен, т. к. отражает локализацию поражения (энцефалопатия) и его природу (дисциркуляция, острая или хроническая).
Неблагоприятное течение основного сосудистого заболевания, отсутствие адекватного лечения сосудистой мозговой недостаточности ведут к развитию тяжелых осложнений, характеризующих поздние стадии ДЭ (табл. 2). При этом прогрессирующие психические расстройства формируют синдром сосудистой деменции, а в неврологическом статусе определяется сочетание псевдобульбарного, пирамидного, экстрапирамидного и атактического синдромов, нередко в сочетании с тазовыми расстройствами. Выраженные психические и двигательные расстройства ведут к тяжелой инвалидизации пациентов и снижению качества жизни как их самих, так и их ближайших родственников [5, 27, 28].
Поскольку синдром ДЭ является лишь одним из проявлений системного поражения сосудистой системы, данное расстройство, как правило, сочетается с поражением других органов-мишеней. В частности, хорошо известна высокая ассоциация поражения сосудов головного мозга и коронарных артерий. Практические наблюдения свидетельствуют о том, что у пациентов, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА), риск клинической манифестации ишемической болезни сердца повышается в несколько раз по сравнению с лицами аналогичного возраста без ТИА в анамнезе. Риск развития инфаркта миокарда в течение 5 лет после ТИА составляет около 20 %, что сопоставимо с риском развития ишемического инсульта за тот же период времени. Кардиальная смерть является второй по частоте после инсульта причиной смерти у пациентов с сосудистой мозговой недостаточностью [2, 4].
Не менее часто нарушения мозгового кровообращения сочетаются с периферической артериальной недостаточностью, основным проявлением которой является вазогенная перемежающаяся хромота. Результаты Эдинбургского исследования свидетельствуют о том, что встречаемость сосудистой перемежающейся хромоты в возрастном промежутке от 55 до 74 лет составляет 4,5 %. Еще у 8 % лиц той же возрастной группы встречаются асимптомные атеросклеротические стенозы брюшной аорты и сосудов нижних конечностей [37].
По данным других эпидемиологических исследований, атеросклероз нижних конечностей в 70 % случаев сочетается с ишемической болезнью сердца и в 25 % случаев – с сосудистой мозговой недостаточностью [7, 19]. Не случайно общепринятой практикой сосудистых хирургов является тщательное обследование состояния магистральных артерий головы у пациентов с периферической артериальной недостаточностью. Прогрессирование последней угрожает развитием язвенно-некротических осложнений, гангрены нижних конечностей, что сопровождается высокой летальностью (табл. 3) [20].
Основные принципы терапии
Этиологическая общность нарушений церебрального и периферического кровообращения обусловливает близость терапевтических подходов к указанным патологическим состояниям. Атеросклероз магистральных артерий головы, равно как и атеросклероз крупных сосудов нижних конечностей, может выступать в качестве показаний к применению методов сосудистой хирургии, назначению антиагрегантов и гиполипидемических препаратов, воздействию на микроциркуляторное сосудистое русло.
В настоящее время доказан профилактический эффект оперативного вмешательства на магистральных артериях головы при наличии гемодинамически значимого стеноза у пациентов с ТИА, малым инсультом или инсультом с минимальным неврологическим дефицитом в анамнезе. В то же время преимущества хирургического лечения асимптомного стеноза церебральных артерий не подтверждаются статистическими методами исследования. Также, по-видимому, нецелесообразно применение методов сосудистой хирургии у пациентов с выраженными неврологическими расстройствами, поскольку риск оперативного вмешательства в этих случаях превышает ожидаемую выгоду [2, 4]. При атеросклеротическом стенозе сосудов нижних конечностей в качестве показаний к хирургическому лечению рассматривается наличие IIБ и более поздних стадий патологического процесса по классификации А.B. Покровского (табл. 3) [7, 20].
Выраженный атеросклероз зачастую сопровождается нарушением целостности сосудистой стенки, что является важным фактором риска формирования тромбоза в пораженном артериальном сегменте. Поэтому наличие атеросклеротического стеноза крупных артерий является безусловным показанием к назначению антитромбоцитарных средств. К препаратам с доказанной антиагрегантной активностью относятся ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозах 50–100 мг/сут и клопидогрель в дозе 75 мг/сут. Исследования показали, что их назначение снижает риск развития ишемических событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, периферические тромбозы) на 20–25 %. Однако следует иметь в виду, что существуют индивидуальные различия в ответе на применение антиагрегантов. В части случаев эффективность данных препаратов недостаточна, а у некоторых пациентов наблюдается парадоксальный проагрегантный эффект. Поэтому назначение АСК или клопидогреля требует лабораторного контроля агрегации форменных элементов крови [2, 4].
В прошлом обсуждалась целесообразность одновременного применения АСК и клопидогреля. Однако недавно завершенные исследования показали, что такая комбинация не имеет существенных преимуществ перед монотерапией. С целью усиления антиагрегантного эффекта АСК возможно одновременное назначение дипиридамола по 25 мг три раза в день. Монотерапия этим препаратом не оказывает профилактического действия в отношении церебральной или иной ишемии, но при сочетанном применении дипиридамол достоверно увеличивает профилактический эффект АСК [2, 4].
В последние годы отмечается заметная тенденция к расширению показаний к применению гиполипидемических препаратов. Раньше таким показанием считалась лишь некорригируемая диетой гиперхолестеринемия. Однако международные рандомизированные исследования свидетельствуют о профилактическом эффекте статинов в отношении ишемических событий и уменьшения общей смертности, в т. ч. при исходно нормальном уровне атерогенного холестерина. Поэтому обсуждается целесообразность применения препаратов данной фармакологической группы (симвастатин, правастатин, аторвастатин и др.) у лиц с высоким риском кардиальной или церебральной ишемии, а также периферического тромбоза независимо от наличия или выраженности гиперлипидемии. Такая опасность, несомненно, высока у пациентов со значительными стенозами крупных артерий, особенно при одновременном присутствии других сосудистых факторов риска, например сахарного диабета. Тем не менее в каждом случае вопрос о назначении статинов должен решаться индивидуально, с учетом степени риска тромбоза, возможных побочных эффектов терапии и ожидаемой приверженности пациента лечению, в т. ч. по причинам финансового характера [32].
У пациентов с церебральной или периферической артериальной недостаточностью необходима коррекция выявляемых модифицируемых сосудистых факторов риска. К ним относятся артериальная гипертензия, курение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и др. Показано, что отказ от курения сигарет приводит к уменьшению риска ишемического инсульта на 40–60 %. Следует, однако, соблюдать осторожность при проведении антигипертензивной терапии пациентам с выраженным стенозом магистральных артерий головы. В этих случаях излишне быстрое и выраженное снижение артериального давления не уменьшает, а, напротив, увеличивает риск ишемического инсульта [2, 4].
Коррекция микроциркуляторных нарушений
Как при церебральном атеросклерозе, так и при периферической артериальной недостаточности патогенетически оправдана медикаментозная оптимизация кровообращения в микроциркуляторном русле. Однако очень важным требованием к используемым лекарственным средствам является отсутствие “эффекта обкрадывания”, который проявляется увеличением кровоснабжения здоровой ткани за счет зоны ишемического поражения. “Эффект обкрадывания” может приводить к усугублению артериальной недостаточности в пораженном сосудистом бассейне. По этой причине “классические” вазодилататоры, такие как папаверин, дротаверин, цикланделат и др., не нашли широкого применения ни в неврологической практике, ни в лечении периферической артериальной недостаточности [8]. Из вазоактивных лекарственных средств в настоящее время наиболее часто используются препараты трех фармакологических групп: ингибиторы фосфодиэстеразы, блокаторы кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторы (табл. 4).
Одним из наиболее перспективных сосудистых препаратов для лечения церебральной и периферической артериальной недостаточности является Танакан (EGb 761). Танакан представляет собой стандартизованный и титрованный экстракт из натурального сырья, основными действующими веществами которого являются флавоновые гликозиды и терпеновые вещества. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что эти вещества могут оказывать разнонаправленное положительное воздействие на микроциркуляцию, а также обладают антигипоксическим эффектом, что служит основанием для применения Танакана при сосудистых заболеваниях головного мозга и нарушениях периферического кровообращения [9, 35, 39].
Танакан оказывает благоприятное влияние на все сосуды микроциркуляторного русла (артериолы, капилляры, венулы), причем в большей степени влияет на спазмированные или склерозированные микрососуды и поэтому не вызывает “эффекта обкрадывания” [35]. Свидетельства вазоактивного эффекта Танакана получены как в экспериментальных, так и в клинических работах: с помощью капилляроскопии на модели ногтевого ложа человека, при микроскопическом исследовании бульбарной конъюнктивы, а также с использованием радионуклидных методов исследования [1, 6, 11, 12, 14, 15, 24, 39]. Ряд специалистов предполагают также наличие у Танакана антиагрегантного и антигипоксического эффектов. Последний продемонстрирован, в частности, в работе Spinnеwyn В. [41], который хирургическим способом моделировал церебральную ишемию у подопытных животных. Показано, что Танакан в дозе более 30 мг/кг/сут способствует увеличению выживаемости нейронов в условиях гипоксии.
Клинический опыт применения Танакана насчитывает более 20 лет и базируется на надежной доказательной базе. В западноевропейских странах эффективность Танакана при хронической сосудистой мозговой недостаточности подробно исследовалась в 1980–1990-х гг. у пациентов с сосудистой деменцией и недементными (легкими и умеренными) когнитивными нарушениями сосудистой этиологии. Положительный эффект терапии установлен с помощью клинических, нейропсихологических и электрофизиологических методов исследования [9, 30, 36, 38, 40]. Помимо объективного положительного влияния на когнитивные функции пациентов с сосудистой деменцией лечение Танаканом способствовало значительному улучшению самочувствия больных в виде уменьшения выраженности головной боли, головокружения, шума в голове и др. [9, 30, 36, 40]. Следует особенно подчеркнуть, что, по данным ретроспективного исследования EPIDOS, пожилые лица, длительное время применяющие Танакан, имеют достоверно меньший риск развития деменции, чем те, которые принимают другие сосудистые препараты или вообще не получают лечения [31].
В России первое крупномасштабное исследование эффективности Танакана выполнено в 1998 г. Яхно Н.Н. и соавт., применявшими данный препарат у больных с ранними формами хронических нарушений мозгового кровообращения [26]. Отмечено, что Танакан положительно влияет на объем запоминания и воспроизведения, концентрацию и устойчивость внимания, ассоциативные процессы, психомоторные функции. По данным электрофизиологических методов исследования, после лечения было зафиксировано достоверное уменьшение относительной мощности медленноволновой активности. Эффект терапии был достаточно стойким, о чем свидетельствовало катамнестическое наблюдение за частью пациентов [22].
Эффективность Танакана при церебральной сосудистой недостаточности изучалась в России и странах СНГ еще не менее чем в 10 клинических исследованиях [1, 3, 6, 11, 14, 15, 17, 21, 35]. В общей сложности в них приняли участие более 500 пациентов. Из них 100 имели в анамнезе оперативные вмешательства на магистральных артериях головы (исследование Дзяк Л.А. и соавт. [6]), 90 подвергались в прошлом проникающей радиации (Румянцева Г.М. и соавт. [21], В.Л. Малыгин и соавт. [15]), 30 пациентов помимо ДЭ страдали облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей (Шпрах В.В. и соавт. [24]). Эффективность Танакана оценивалась по формализованным клиническим шкалам и опросникам, с помощью которых проводилась количественная оценка субъективных и объективных неврологических симптомов, когнитивных, эмоционально-аффективных и поведенческих нарушений. Кроме того, в пяти исследованиях использовались нейропсихологические методы [1, 6, 15, 21, 24], в трех – ультразвуковая допплерография [6, 14, 24], в двух – каппиляроскопия сосудов бульбарной конъюнктивы [6, 10]. Танакан назначался в дозах 120–160 мг/сут в течение 45–90 дней. Во всех работах показано благоприятное воздействие Танакана на клиническое состояние больных, показатели когнитивных и эмоционально-аффективных шкал и нейропсихологических тестов. В ряде работ отмечены улучшение мозговой гемодинамики по данным УЗДГ, оптимизация биоэлектрической активности головного мозга, нормализация капилляроскопической картины. Выраженность благоприятного эффекта лечения зависела от исходной тяжести состояния, что указывает на целесообразность как можно более раннего назначения Танакана при ДЭ. Следует также отметить, что в отдельных работах отмечен более выраженный положительный эффект Танакана по сравнению с другими сосудистыми препаратами [14, 17].
Благоприятный эффект Танакана в отношении когнитивных функций продемонстрирован недавно в крупномасштабном многоцентровом исследовании у пациентов с синдромом умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте (координатор исследования – Н.Н. Яхно). Показано, что применение данного препарата в течение 6 месяцев способствует достоверному регрессу выраженности нарушений памяти, внимания, диспрактических и интеллектуальных нарушений. При этом выраженность эффекта на 6-м месяце лечения была достоверно большей по сравнению с 3-м месяцем, что свидетельствует о целесообразности более продолжительных курсов, чем обычно принято в неврологической практике [28]. Танакан характеризуется весьма благоприятным профилем безопасности и переносимости, что позволяет применять его в течение длительного времени, не опасаясь причинения какого-либо вреда здоровью.
Большой опыт применения Танакана накоплен в отношении периферических ангиопатий. Его эффективность при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей (ОАНК) показана Bauer U. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Пациенты получали препарат в дозе 120 мг/сут в течение 6 месяцев. По окончании курса лечения зафиксировано достоверное увеличение дистанции ходьбы до появления боли [33]. Аналогичные результаты получены в работе Berndt E.D. и Kramar M. При этом показано превосходство Танакана перед другим вазоактивным препаратом – буфломедилом [34].
В исследовании Кошкина В.М. и соавт. эффективность Танакана (160 мг/сут в течение 3 месяцев) также оценивалась у пациентов с ОАНК. Отмечено увеличение дистанции ходьбы до появления боли, уменьшение частоты болезненных и мышечных сведений в ногах, а также ослабление выраженности головокружения и повышение потенции [10]. Те же эффекты Танакана наблюдались в работе Покровского А.В. и Чупина А.В., которые применяли препарат в дозе 80 мг/сут в течение 90 дней у 30 пациентов с ОАНК [18]. О положительном влиянии Танакана при данной патологии сообщает также Лукьянов Ю.В. [13].
В некоторых работах для объективизации вазоактивного эффекта помимо клинических проявлений сосудистой недостаточности исследовалась динамика допплерографических показателей. При этом на фоне терапии Танаканом отмечалось увеличение региoнарного систолического давления и систолической частоты, что свидетельствует об увеличении кровоснабжения нижних конечностей [16, 24, 25].
Лобут О.А. и соавт. применяли Танакан в дозе 120 мг/сут в течение 3 месяцев у пациентов с ишемическим поражением верхних конечностей. Показано, что курс терапии способствует уменьшению выраженности таких симптомов, как онемение пальцев рук, похолодание кистей, сухость кожи, гипергидроз. Положительный эффект Танакана в отношении кровоснабжения верхних конечностей был объективизирован с помощью ультразвуковой допплерографии [12].
Таким образом, имеющийся на сегодня опыт убедительно свидетельствует о благоприятном эффекте применения Танакана у пациентов с различными стадиями ДЭ и периферической артериальной недостаточностью. Полученные данные позволяют рассматривать оптимизацию кровообращения в микроциркуляторном русле в качестве важной составной части патогенетического лечения больных атеросклерозом как церебральных артерий, так и сосудов конечностей.
