Введение
Несмотря на большое количество исследований, посвященных различным аспектам физиологического старения женщин, данная проблема остается актуальной и на сегодняшний день. Ее значимость определяется не только тенденцией к увеличению продолжительности жизни населения, возрастанием роли женщин в социальной, политической и культурной жизни общества, но и увеличением частоты атипичных форм климактерических расстройств, трудностями в диагностике и терапии осложнений климактерического периода, высокой частотой встречаемости таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет типа 2 (СД2), ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия и ожирение.
Концепция менопаузального метаболического синдрома (ММС) впервые выдвинута в 1997 г. Spenser C. и соавт. [1]. На основании тщательного анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на чувствительность к инсулину, показатели липидного и углеводного обмена, распределение жировой ткани и систему гемостаза, а также данных о влиянии заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на перечисленные параметры, предложено рассматривать ММС как комплекс факторов риска ИБС, в основе которого лежит дефицит эстрогенов. На сегодняшний день интерес к проблеме ММС значительно возрос, что обусловлено несколькими обстоятельствами. Во-первых, увеличением распространенности ММС в популяции (как вследствие общего роста числа лиц пожилого и старческого возраста, так и в связи с возрастанием количества людей, страдающих метаболическими расстройствами). Во-вторых, пониманием значения тех неблагоприятных последствий, которые влечет за собой ММС (высокий риск ИБС, СД2 и атеросклероза). В-третьих, появлением реальной возможности улучшения прогноза у женщин с ММС посредством проведения первичной и/или вторичной профилактики синдромообразующих заболеваний.
За последние несколько лет в отечественной литературе появилось много публикаций, посвященных проблемам менопаузальных расстройств. По большей части они посвящены анализу крупных зарубежных исследований. В то же время в решении проблемы улучшения качества жизни российских женщин перименопаузального возраста произошло поразительно мало изменений. Отсутствие системного подхода к обследованию, единства во взглядах на принципы коррекции ММС, а также крайне противоречивые на сегодняшний день представления об эффектах ЗГТ имеют следствием практическое отсутствие адекватной медицинской помощи женщинам с менопаузальными расстройствами.
Все крупные проспективные исследования, касающиеся здоровья женщин переходного возраста, выполнены за рубежом, преимущественно в США. Обращает на себя внимание тот факт, что в этих работах проводится анализ по отдельным группам, выделенным по социальному, этническому и даже эмиграционному признакам, что, несомненно, справедливо. Это еще раз доказывает невозможность экстраполирования данных, полученных при обследовании лиц, проживающих в другой стране и имеющих непохожие условия существования, образования, социальный статус, на российских женщин.
Тем не менее в реальной практике перед врачом встает сложная проблема: с чего начать лечение ММС, как распутать сложную паутину метаболических нарушений? При этом необходимо помнить, что некоторые препараты, положительно влияя на одно из проявлений ММС, усугубляют другие нарушения метаболизма. Очевидно, что профилактические или лечебные мероприятия должны быть направлены на всю совокупность факторов, определяющих суммарный риск развития и прогрессирования клинических проявлений ММС.
ЗГТ как метод коррекции ММС
На сегодняшний день просматривается несколько подходов к выбору средств для коррекции системных нарушений у женщин с ММС. Несомненный приоритет в этом принадлежит ЗГТ, хотя по поводу этого метода лечения среди ученых имеется наибольшее число разногласий. Детальный анализ преимуществ и недостатков ЗГТ выходит за рамки настоящей статьи. Тем не менее следует отметить, что при оценке влияния ЗГТ на различные метаболические показатели ее положительное воздействие (при пероральном приеме) на липидный обмен не вызывает сомнения и подтверждено в ряде исследований (HERS, WHI) [2, 3]. По влиянию на углеводный обмен и инсулинорезистентность (ИР) результаты столь противоречивы, что сделать однозначный вывод не представляется возможным. Кроме того, известны различные побочные эффекты ЗГТ, которые могут иметь принципиальное значение для женщин с ММС, например повышение уровня С-реактивного белка, определяемого высокочувствительным методом (вч-CРБ) [4]. В то же время существуют климактерические проявления, которые купируются ЗГТ с категорией доказательности А и В (“приливы”, психоэмоциональные нарушения, симптомы атрофии вульвы и влагалища, снижение половой функции и др.), чем, вероятно, и обусловлено желание ряда женщин использовать данный вид терапии. Все это диктует необходимость продолжать исследования по изучению эффектов ЗГТ, особенно у женщин с метаболическими расстройствами.
По современным представлениям, концепция использования ЗГТ при климактерических расстройствах и для профилактики поздних нарушений менопаузы у женщин с интактной маткой состоит в подборе оптимальных доз эстрогенного компонента в сочетании с минимально эффективными дозами гестагена [5]. При этом следует помнить, что метаболический и вазоактивный эффект комбинированного эстроген-гестагенного препарата зависит от типа гестагена, включенного в его состав. При лечении пациенток с ММС предпочтение следует отдавать гестагенам, лишенным андрогенных и анаболических свойств.
В этой связи интерес представляет комбинированный эстроген-гестагенный препарат Фемостон. Его эстрогенный компонент представлен микронизированным 17бета-эстрадиолом, который в отличие от кристаллической формы прекрасно абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Прогестагенный компонент Фемостона – дидрогестерон – по химической структуре и фармакологическому действию является аналогом натурального прогестерона, но в отличие от него имеет предсказуемую биоактивность после приема внутрь. Дидрогестерон обладает исключительно прогестагенной активностью и лишен анаболических или андрогенных эффектов, а также глюкокортикоидных свойств. Следовательно, дидрогестерон не устраняет протективного действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, что имеет определенные преимущества при назначении этого препарата женщинам с ММС [6–11].
Существенно, что для женщин в перименопаузе с сохраненной маткой препарат должен включать гестаген в циклическом режиме в связи с необходимостью медикаментозно индуцированной отслойки эндометрия для профилактики пролиферативных процессов в эндометрии. Именно к таким препаратам относится Фемостон. Таким образом, по данным литературы, Фемостон является наиболее оптимальным препаратом для лечения женщин с ММС.
Собственное исследование
Нами проведено исследование по оценке влияния Фемостона 2/10 (17бета-эстрадиол 2 мг/сут + дидрогестерон 10 мг/сут) на системные нарушения у 44 женщин с ММС.
Материалы и методы
В исследование включались пациентки, отвечавшие следующим критериям:
- перименопаузальный возраст (от 45 до 55 лет)
- наличие абдоминального ожирения, развившегося в течение последних 12 месяцев: индекс массы тела (ИМТ) > 26,0 кг/м2, окружность талии (ОТ) >= 88 см, коэффициент ОТ/окружность бедер (ОБ) > 0,85
- согласие пациенток на участие в исследовании
- отсутствие противопоказаний для проведения планируемой терапии
Критерии исключения из исследования:
- сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, способные оказать влияние на изучаемые показатели;
- недавно перенесенные хирургические вмешательства;
- перенесенный инфаркт миокарда;
- онкологические заболевания;
- патология молочных желез;
- проведение ЗГТ в течение 12 месяцев до начала исследования;
- прием каких-либо других гормональных препаратов;
- отказ женщины от участия в исследовании.
Обследования проводились исходно, а также через 1, 3 и 6 месяцев после начала терапии. Оценивались антропометрические параметры: ИМТ, ОТ, ОБ, коэффициент ОТ/ОБ. Для определения тяжести климактерических расстройств использовали метод расчета менопаузального индекса Kupperman H. и соавт. в модификации Е.В. Уваровой (ММИ). Оценку толерантности к углеводам осуществляли с помощью двухчасового перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) по протоколу, предложенному ВОЗ (1985). Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом. Интерпретацию результатов проводили в соответствии с диагностическими критериями СД и других нарушений углеводного обмена, предложенными ВОЗ (1999). Для оценки ИР при проведении ПГТТ одномоментно определяли концентрацию глюкозы (ммоль/л) и иммунореактивного инсулина (ИРИ; мкЕД/мл) в сыворотке крови с последующим расчетом индекса Caro (отношение концентрации глюкозы к концентрации ИРИ). При снижении этого индекса менее 0,33 состояние расценивалось как ИР [12].
Базальный и стимулированный глюкозой уровни ИРИ, содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола, тестостерона, кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина определяли в сыворотке крови радиоиммунным методом. Содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Уровни общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке периферической крови, взятой натощак после 14-часового периода голодания, определяли ферментативным методом на биохимическом анализаторе Reflotron (Roche). Расчетным путем вычисляли концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) по формуле Friedewald W.T. и соавт. (1972). Оценка атерогенности сыворотки проводилась по критериям, рекомендованным Европейским обществом по изучению атеросклероза, III пересмотра (2003). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по специальной формуле [13]. Содержание аполипопротеина А-I, аполипопротеина В и вч-СРБ определяли на нефелометре (BN ProSpec). Концентрацию интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) оценивали методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Обработка полученных данных проводилась с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программных систем Microsoft Excel-2000 и Biostat. Результаты описательной статистики для количественных признаков представляли в формате М ± SD (М – средняя величина изучаемого признака, SD – стандартное отклонение).
Полученные результаты
Данные, отражающие динамику массы тела и распределения жировой ткани у женщин с ММС, принимавших Фемостон 2/10 в непрерывном режиме, представлены в табл. 1.
Средние значения ИМТ, ОТ, ОБ и ОТ/ОБ через 1, 3, 6 месяцев от начала ЗГТ достоверно не изменились, что свидетельствует не только об отсутствии увеличения массы тела под влиянием комбинированной терапии 17бета-эстрадиолом и дидрогестероном, но и о том, что Фемостон не оказывает негативного влияния на распределение жировой ткани у женщин с ММС.
У обследованных женщин средний балл ММИ до начала лечения составил 44,52 ± 9,33, что соответствует умеренной степени выраженности климактерического синдрома. Как и следовало ожидать, в ходе лечения наблюдалось прогрессивное снижение данного параметра: через месяц на 26 % (p < 0,05), через 3 месяца – на 45,2 % (p < 0,05), через 6 месяцев – на 56 % (p < 0,05). При этом наиболее выраженный и быстрый по времени эффект Фемостон оказывал в отношении нейровегетативных симптомов.
При оценке влияния терапии Фемостоном на показатели углеводного обмена и ИР были получены следующие результаты. Месячный курс лечения Фемостоном не вызвал изменений уровня базального инсулина в крови обследованных женщин (табл. 2). Через 3 месяца от начала лечения содержание ИРИ натощак снизилось на 8,2 %, а через полгода – на 14,6 %.
Среднее значение стимулированного глюкозой ИРИ до начала лечения составило 55,36 ± 14,63 мкЕД/мл, что является превышением нормы в 2 раза. После месячного лечения Фемостоном произошло снижение указанного параметра на 13,5 %. Через 3 месяца уровень стимулированного ИРИ снизился на 18,9 %, а через 6 месяцев – на 33,42 %. Таким образом, отмечено существенное снижение концентрации стимулированного глюкозой ИРИ, хотя его значение за 6 месяцев терапии еще не достигло нормального уровня.
Через 1 и 3 месяца после начала приема Фемостона нами не отмечено статистически достоверных изменений величины индекса Caro натощак. Через полгода от начала лечения индекс Caro повысился на 58,2 % (p < 0,05), и у 5 (11,9 %) пациенток он достиг нормальных значений. Прием Фемостона не оказывал влияния на величину индекса Caro после нагрузки глюкозой: ни на одном из этапов исследования не выявлено достоверных изменений. Таким образом, полученные данные показали, что применение комбинированной ЗГТ у женщин с ММС сопровождается снижением базального и стимулированного глюкозой ИРИ. Однако в отношении индекса Caro столь четкой зависимости отмечено не было. Помимо этого, как видно из представленных данных, ЗГТ Фемостоном не оказывает негативного влияния на изучаемые показатели углеводного обмена у женщин с ММС.
Данные по изменению показателей липидного обмена представлены в табл. 3. По итогам 6 месяцев терапии наблюдалось недостоверное снижение уровней ОХС, ХС-ЛПНП и увеличение уровня ХС-ЛПВП. Также зарегистрировано некоторое снижение ИА (p > 0,05). В то же время концентрация ТГ в сыворотке крови женщин с ММС достоверно изменилась через полгода от начала ЗГТ (снижение на 16,7 %, p < 0,05).
Изменение показателей липидного обмена в нашем исследовании в целом соответствовало данным международных исследований по препарату Фемостон, которые продемонстрировали достоверное снижение уровней ОХС, ХС-ЛПНП, повышение уровней ЛПВП и снижение индекса атерогенности [17, 18]. Вероятно, отсутствие достоверных изменений в нашем исследовании связано с небольшой продолжительностью терапии (6 месяцев).
Как следует из табл. 4, под влиянием терапии Фемостоном у женщин с ММС наблюдалось снижение уровня ФСГ через 3 месяца на 23,47 % и через 6 месяцев на 25,26 %. Содержание ЛГ, а также соотношение ЛГ/ФСГ достоверно не изменялись. Как и следовало ожидать, прием Фемостона вызвал повышение концентрации эстрадиола в сыворотке крови женщин с ММС через 3 месяца на 35,51 %, а через 6 месяцев – на 54,1 %. Статистически достоверных изменений содержания тестостерона, пролактина, кортизола и ТТГ на фоне приема Фемостона не обнаружено. Что касается ГСПГ, то через 3 месяца от начала терапии мы не выявили изменений его концентрации, тогда как через 6 месяцев она возросла на 35,25 % по сравнению с исходным уровнем.
Таким образом, терапия Фемостоном привела к статистически значимому снижению концентрации ФСГ, повышению уровней эстрадиола и ГСПГ.
Через месяц от начала приема Фемостона мы не обнаружили изменений в содержании ФНО-альфа в сыворотке крови у женщин с ММС (табл. 5). Через 3 и 6 месяцев уровень этого цитокина снизился на 29,47 и 44,9 % соответственно. Аналогичная динамика прослеживалась и в содержании ИЛ-6. Через месяц лечения изменений не отмечено, через 3 и 6 месяцев зарегистрировано его снижение на 18,8 и 28,9 % соответственно.
Таким образом, при изучении связи между ЗГТ Фемостоном и маркерами воспаления у женщин с ММС получены противоречивые данные. Отмечено статистически значимое снижение уровней ФНО-альфа и ИЛ-6, но концентрация вч-СРБ при этом не изменилась. Если учесть, что выработка адипоцитарных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-6) приводит к повышению образования вч-СРБ, то непонятно, почему при уменьшении концентрации указанных цитокинов не снижается и уровень вч-СРБ? Более того, полученные нами результаты не согласуются с имеющимися литературными данными, согласно которым при использовании ЗГТ концентрация вч-СРБ повышается [14–16]. Объяснение достигнутых нами результатов видится следующим образом. Во-первых, в исследованиях, где отмечено увеличение вч-СРБ у женщин на фоне ЗГТ, использовали препараты с другими эстрогенными и гестагенными компонентами, а это может играть решающую роль. Во-вторых, возможно, относительно небольшой срок наблюдения (6 месяцев) не позволяет оценить окончательный эффект ЗГТ Фемостоном на маркеры воспаления. Однако в любом случае нами получены обнадеживающие результаты о возможности безопасного использования Фемостона у женщин с ММС.
Заключение
Несмотря на успехи, достигнутые за последние годы в изучении патогенетических основ ММС, очевидна незавершенность наших знаний в этой области. Необходимо дальнейшее изучение физиологических и патологических механизмов старения женщины, связанных с угасанием овариальной функции, поскольку только такой подход поможет разработать патогенетически верную терапию, направленную на профилактику системных нарушений в различных органах и тканях женщины. На наш взгляд, следует считать целесообразным накопление в нашей стране опыта использования ЗГТ, чтобы четко отработать показания и противопоказания к ее проведению. Несомненно, что назначению ЗГТ должно предшествовать тщательное обследование, позволяющее определить, будет ли польза данного лечения превосходить возможные отрицательные последствия. Наше собственное исследование свидетельствует о том, что терапия Фемостоном уменьшает у женщин с ММС выраженность климактерических расстройств, оказывает слабое положительное влияние на чувствительность тканей к инсулину, снижает концентрации ТГ и провоспалительных цитокинов в крови. При этом полученные нами данные однозначно свидетельствуют в пользу безопасности использования Фемостона у женщин с ММС.
