Кселода (капецитабин) на сегодняшний день практически полностью вытеснила
5-фторурацил из режимов, в которых он применялся традиционно (рак толстой и прямой кишки, рак желудка) и утвердился в качестве одного из основных препаратов в лечении рака молочной железы. При онкологических заболеваниях, для которых не разработаны твердые стандарты химиотерапии, но для лечения которых используют 5-фторурацил (рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак в области головы и шеи), Кселода, скорее всего, также вытеснит его из привычных комбинаций.
Колоректальный рак
В 2007 г. опубликованы результаты трех исследований, оценивавших эффективность комбинации оксалиплатина и Кселоды в сравнении с режимами оксалиплатин + длительные инфузии 5-фторурацила. В первом исследовании, № 16966 [1], имевшим 2 і 2 дизайн (была оценена химиотерапия XELOX: оксалиплатин 130 мг/м2 и Кселода 2000 мг/м2/день ± бевацизумаб 7,5 мг/кг в 1–14-й дни каждые 3 недели, и FOLFOX-4: оксалиплатин 85 мг/м2 в
1-й день, лейковорин 200 мг/м2 2 часа, 5-фторурацил 400 мг/м2 струйно и
5-фторурацил 600 мг/м2, 22-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни каждые 2 недели + бевацизумаб 5 мг/кг). При сравнительной оценке показаны сходные результаты лечения XELOX ± бевацизумаб и FOLFOX-4 ± бевацизумаб в отношении частоты и длительности эффекта.
Кроме того, опубликованы окончательные данные немецкой AIO-группы [2], проводившей рандомизированное исследование режима FUFOX (оксалиплатин 50 мг/м2 ± лейковорин 500 мг/м2 + 5-фторурацил 2600 мг/м2 в виде 22-часовой инфузии еженедельно в 1-й, 8, 15 и 22-й дни, 2 недели перерыва) и CAPOX (оксалиплатин 70 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и Кселода 2000 мг/м2/день в 1–14-й дни, 1 неделя перерыва) у 474 больных распространенным колоректальным раком. Исследование показало равную эффективность этих режимов. Общий эффект составил 54 и 48 %, время до прогрессирования – 8,0 и 7,1, общая выживаемость – 18,8 и 16,8 месяца соответственно. При использовании режима CAPOX отмечена большая частота ладонно-подошвенного синдрома II–III степени.
Испанские авторы в сходном по дизайну исследовании оценили режим FUOX (оксалиплатин 85 мг/м2 каждые 2 недели, 5-фторурацил 2250 мг/м2 в виде 48-часовой инфузии еженедельно 6 недель, 2 недели перерыва) и XELOX (оксалиплатин 130 мг/м2 и Кселода 2000 мг/м2/день в 1–14-й дни каждые 3 недели) у 348 больных [3]. Показана также равная эффективность сравниваемых режимов: общий эффект – 37 и 46 %, время до прогрессирования – 8,9 и 9,5, общая выживаемость – 18,1 и 20,1 месяца соответственно.
В целом обоснованность продолжения применения фторпиримидинов у больных с прогрессированием на фоне терапии 1-й линии показана давно. В отношении режимов с Кселодой это было продемонстрировано в рандомизированном исследовании с участием 43 больных при ее применении в режимах XELOX или XELIRI [4]. В 1-й линии больные получали стандартные режимы FOLFOX или FOLFIRI, при прогрессировании после FOLFIRI – XELOX (оксалиплатин 130 мг/м2 и Кселода 2000 мг/м2/день в 1–14-й дни каждые 3 недели), после FOLFOX – XELIRI (иринотекан 240 мг/м2 + Кселода 2000 мг/м2/день в 1–14-й дни каждые 3 недели). В результате контроль болезни (ЧР + СТ) был отмечен в 28 и 33,3 % случаев соответственно, медиана времени до прогрессирования составила 3,4 и 4,1, общая выживаемость – 10,3 и 11,2 месяца. Основные побочные эффекты лечения отражены в табл. 1.
Режимы оказались одинаково эффективными. Частота нейтропении была несколько выше при использовании комбинации с иринотеканом.
Хирургия метастазов в печень в настоящее время испытывает настоящий подъем, поэтому при изолированном поражении печени все больше оснований говорить о неоадъювантной химиотерапии, приводя химиотерапию в соответствие с критериями этого понятия (низкая токсичность, высокая эффективность, влияние проводимой химиотерапии на частоту послеоперационных осложнений и т. д.)
Watkins D.J. и соавт. [5] провели исследование у 129 больных с изолированными метастазами в печень, стратифицировав их по 3 признакам: нерезектабельные, потенциально резектабельные и резектабельные. Признаки, различающие потенциально резектабельные и нерезектабельные метастазы, авторы не указывают. Все больные получали стандартный режим XELOX (1-я линия): четыре курса с последующей оценкой, далее или операция, или еще четыре курса. Критериями эффективности были частота эффекта, время до прогрессирования и общая выживаемость. Из побочных эффектов III–IV степени отмечены диарея (14 %), нейтропения (7,8 %), периферическая нейропатия (2 %). Случаев послеоперационной летальности не отмечено. Медиана наблюдения составила 19,3 месяца. Результаты исследования представлены в табл. 2.
Исследование интересно не только тем, что показало абсолютную применимость комбинации Кселоды и оксалиплатина как неоадъювантного режима, но и тем, что ставит новые вопросы методологии таких исследований.
Ранее опубликованное исследование интенсивного режима FOLFOXIRI (оксалиплатин/иринотекан/5-ФУ/ лейковорин) получило продолжение у той же группы исследователей с заменой 5-ФУ/лейковорин Кселодой [6]. Ко времени публикации в исследование включены 33 больных. Рекомендованные дозы препаратов: Кселода 2000 мг/м2/день в 1–7-й дни, оксалиплатин 85 мг/м2, иринотекан 165 мг/м2 каждые 2 недели.
Побочные эффекты:
- диарея 17 %;
- нейтропения 26 %;
- тромбоцитопения 9 %.
Из 21 оцененного больного отмечено 15 (74 %) частичных ремиссий, 3 стабилизации. При медиане времени наблюдения 10,3 месяца медиана времени до прогрессирования составила 9 и более месяцев. Медиана общей выживаемости не достигнута. Исследование интересно с точки зрения неоадъювантного режима, но, на наш взгляд, этот подход требует дальнейшего изучения (с точки зрения безопасности в первую очередь).
При местно-распространенном раке прямой кишки (T3-4 и/или N+) сочетание иринотекана 50 мг/м2 еженедельно и Кселоды 1000 мг/м2/день в 1–38-й дни с лучевой терапией (45 Гр) позволило выполнить R0-резекцию у 100 % больных. Опухолевых клеток не выявлено у 15 %, а единичные – у 26 % больных. Из 34 больных (Т3-4 или N+) при наблюдении в течение 28 месяцев только у одного отмечен локальный рецидив и у пяти развились отдаленные метастазы [7].
Рак молочной железы
При раке молочной железы Кселода заняла прочное место как в лечении распространенных стадий, так и в неоадъювантных режимах. Lybaert W. и соавт. провели исследование, в котором больные местно-распространенным раком молочной железы (T4 и/или N2-3) получали Доцетаксел 36 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и Кселоду 1800 мг/м2/день в 1–14-й дни каждые 3 недели [8]. При HER-2/neu положительном статусе больные получали герцептин в 3-недельном режиме. В исследование включена 71 больная (46 больных HER-2/neu негативных – только химиотерапия, 25 HER-2/neu позитивных – химиотерапия + герцептин). Эффективность в группе химиотерапии составила 91 %, в группе химиотерапия + герцептин – 100 %. После выполнения операции полная морфологическая ремиссия отмечена у 9 и 45 % соответственно. Комбинация Кселоды, доцетаксела и герцептина у больных с положительным HER-2/neu статусом оказалась высокоэффективной. У HER-2/neu негативных больных, возможно, эффективность будет выше при включении в схему лечения ингибиторов неоангиогенеза (например, бевацизумаба).
Сравнительное исследование Кселоды и доцетаксела, а также режима АС у 209 больных раком молочной железы II–III стадии с N+ проведено Lee K.S. и соавт. [9]. Больные получали сначала четыре курса предоперационной химиотерапии, далее – четыре курса после операции с перекрестом химиотерапии. Полная морфологическая ремиссия отмечена в 21 и 10 % случаев, частота полной и частичной ремиссии – в 84 и 65 % соответственно. При наблюдении в течение 37 месяцев различий в безрецидивной выживаемости не отмечено, однако она была значимо выше при использовании режима Кселода и доцетаксел (р = 0,025) в подгруппе больных с полной морфологической ремиссией в регионарных лимфоузлах. Villman K. и соавт. [10] оценили эффективность тройной комбинации Кселода 2000 мг/м2/день в 1–4-й дни, цисплатин 60 мг/м2 в 1-й день и эпирубицин 60 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели у 48 больных местно-распространенным раком молочной железы (у 17 % больных отечно-инфильтративная форма). Больные получали четыре курса химиотерапии и далее операцию. У 74 % больных установлен объективный эффект (в т. ч. у 13 % полный). Полная морфологическая ремиссия наблюдалась у 19 % больных. Число больных с HER-2/neu положительным статусом в этом исследовании не указано.
Ранее во многих работах была показана высокая эффективность комбинации Кселоды и винорелбина, которая изучалась в исследовании с участием 55 больных с отрицательным HER-2/neu статусом в 1-й линии химиотерапии (полностью пероральная комбинация) [11]. Больные получали винорелбин 60 мг/м2 (если после первого курса не наблюдалось токсичности, то далее 80 мг/м2) в 1-й и 8-й дни и Кселоду 2000 мг/м2 в 1–14-й дни, 1 неделя перерыва.
Из токсичности III–IV степени отмечены нейтропения (44 %), фебрильная нейтропения (7 %), стоматиты (7 %). Эффективность режима составила 44 %, однако данных о медиане времени до прогрессирования и медиане общей выживаемости не представлено. В целом складывается впечатление о достаточно высокой эффективности этого режима.
Тот же режим с добавлением герцептина в еженедельном режиме у 34 HER-2/neu положительных больных изучен в 1-й линии терапии [12]. Из токсичности III–IV степени отмечены нейтропения (65 %), фебрильная нейтропения (9 %), стоматиты (7 %). Эффективность составила 71 %.
Применение Кселоды в 3-й линии химиотерапии рака молочной железы к настоящему времени хорошо изучено. Комбинация Кселоды и митомицина С обладает потенциальным синергизмом за счет повышения активности тимидин фосфорилазы под влиянием митомицина С. Maisano К. и соавт. оценили эффективность комбинации Кселоды 1000 мг/м2/день во 2–15-й дни каждые 3 недели и митомицина С 10 мг/м2 каждые 6 недель у 55 больных с распространенным раком молочной железы, резистентных к таксанам и антрациклинам [13]. Общая эффективность режима составила 38 %, у 5 % пациентов наблюдалась полная ремиссия.
Рак желудка
После опубликования результатов исследования цисплатин + Кселода против цисплатин + длительные инфузии 5-фторурацила [14], в котором частота объективного эффекта была достоверно выше у получавших капецитабин (41 против 29 %; р =0,03) при равных медианах времени до прогрессирования (5,6 и 5 месяцев) и общей выживаемости (10,5 и 9,3 месяца), Кселода была включена в рекомендации в качестве полноценной замены длительных инфузий 5-фторурацила.
Удобство применения Кселоды, известный синергизм с препаратами платины и таксанами определяют актуальность исследования ее новых режимов.
Исследование Sym S. и соавт. [15] посвящено неоадъювантному применению комбинации цисплатин 60 мг/м2 + доцетаксел 60 мг/м2 в 1-й день + Кселода 1875 мг/м2/день в 1–14-й дни у больных с неоперабельным местно-распространенным раком желудка (местное распространение, метастазы в брюшину и забрюшинные лимфоузлы). Больные получали от трех до шести курсов химиотерапии, после чего выполнялась операция. В исследование были включены 49 больных. Из них у 3 % выполнена операция и у 63 % – R0-резекция. Последняя была возможна у 71 % пациентов с Т4, 70 % с вовлечением парааортальных лимфоузлов и только у 42 % с поражением брюшины. После наблюдения продолжительностью 18,2 месяца медиана выживаемости составила 19 и безрецидивная выживаемость 11,6 месяца. У больных, которым удалось выполнить R0-резекцию, эти показатели составили 33,4 и 18,2 месяца соответственно. Проведение неоадъювантной химиотерапии может улучшить результаты лечения.
В настоящее время проводятся исследования адъювантной химиолучевой терапии рака желудка. В исследовании I–II фаз Jansen E.P. и соавт. [16] оценили переносимость Кселоды 1300–2000 мг/м2/день в 1–5-й дни еженедельно во время лучевой терапии (45 Гр) у 64 больных с радикально оперированным раком желудка. Показано, что в сочетании с лучевой терапией в указанном режиме может безопасно использоваться максимальная доза Кселоды – 2000 мг/м2/день.
При распространенном раке желудка у 55 больных изучен режим Кселода 3500 мг/м2/день в 1–7-й дни и иринотекан 130 мг/м2 каждые 2 недели [17]. Общая эффективность режима составила 43, 6 %, медиана времени до прогрессирования – 5,0, общая выживаемость – 11, медиана длительности эффекта – 6 месяцев. Токсичность III–IV степени проявлялась нейтропенией у 21,8 % больных, диареей у 7,2 % больных. Исследование поднимает вопрос об эффективной дозе Кселоды в составе комбинаций.
Рак поджелудочной железы
Рандомизированное исследование (Herrmann R. и соавт. [18]) по сравнению эффективности гемцитабина и комбинации гемцитабина и Кселоды (гемцитабин 1000 мг/м2 30 минут еженедельно 7 недель, далее 1-й ,8-й, 15-й дни, 2 недели перерыва, или гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, 2 недели перерыва, + Кселода 1300 мг/м2/день в 1–14-й день, 1 неделя перерыва). В исследование были включены 319 больных. Общая выживаемость составила 7,2 и 8,4 месяца (р = 0,234). Однако значительное преимущество комбинации перед монотерапией (10,1 и 7,4 месяца соответственно; р = 0,014) продемонстрировано при оценке больных со статусом Карновского 80–100. Достаточный интерес вызывают исследования комбинаций 2-й линии.
Режим доцетаксел и Кселода признан синергичным. Оба препарата демонстрируют активность при раке поджелудочной железы. Blaya M. и соавт. [19] оценили эффективность этого режима во 2-й линии химиотерапии. Больные получали Кселоду 1600 мг/м2/день в 1–14-й дни, 1 неделя перерыва, и доцетаксел 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни. В исследование включены 22 пациента. Эффективность режима составила 12,5 %. Не отмечено прогрессирования после 2 курсов у 70,8 % больных, снижение СА 19-9 более чем на 50 % наблюдалось у 45 % больных.
Рак в области головы и шеи
Рак в области головы и шеи – заболевание, в лечении которого 5-фторурацил в сочетании с препаратами платины, а в последнее время и с таксанами, является основой терапии. Применение Кселоды в этой связи выглядит более чем обоснованно.
При местно-распространенном неоперабельном раке в области головы и шеи Allen J.W. и соавт. [20] оценили комбинацию цисплатина 100 мг/м2 в 1-й и 29-й дни + Кселода 900 мг/м2/ день в 5-й день в неделю в период лучевой терапии (70 Гр по 2 Гр) у 12 больных. У 9 больных отмечен полный, у 2 – частичный эффект. При наблюдении в течение 21 месяца медиана времени до прогрессирования и общей выживаемости не была достигнута.
Gil-Negrete A. и соавт. [21] оценили эффективность комбинации Кселоды и доцетаксела у 33 больных с местным рецидивом или метастатическим плоскоклеточным раком в области головы и шеи (90 % больных ранее получали лучевую терапию, из них 30 % одновременно с химиотерапией). Больные получали доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день и капецитабин 1900 мг/м2/день в 2–14-й дни каждые 3 недели.
Полная ремиссия отмечена у 7,7 % пациентов, частичная – у 38,5 %. Медиана времени до прогрессирования составила 5,3, медиана продолжительности жизни – 9,9 месяца.
Таким образом, и при этом заболевании Кселода должна вытеснить длительные инфузии 5-фторурацила как в сочетании с лучевой терапией, так и при лечении распространенной болезни.
Рак пищевода
Комбинация Кселоды и оксалиплатина (XELOX) [22] была исследована в 1-й линии у 51 больного местно-распространенным раком пищевода. Общая эффективность режима составила 39 %, медиана общей выживаемости – 8 месяцев, годичная выживаемость – 26 %. Токсичность была умеренной.
Meluch A.A. и соавт. [23] оценили эффективность комбинации Кселода 2000 мг/м2/день в 1–7-й, 15–21-й, 29–35-й дни, доцетаксел 20 мг/м2 + оксалиплатин 40 мг/м2 еженедельно 5 недель на фоне лучевой терапии (45 Гр). Операция выполнялась через 4–8 недель. Оценены 38 больных. Общий эффект наблюдался у 58 % больных (у 4 – полный эффект, 18 – частичный). Тем не менее полная морфологическая ремиссия после операции была отмечена у 65 % больных (17 из 26 оперированных больных). При медиане наблюдения в течение 16 месяцев годичная безрецидивная и общая выживаемость составили 58 и 64 % соответственно. Медиана времени до прогрессирования и общей выживаемости не была достигнута.
В заключение можно отметить, что Кселода эффективно и безопасно применяется при многих злокачественных заболеваниях как в монотерапии так и в комбинациях.
