Как свидетельствуют результаты многочисленных исследований, представители семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGF) играют ключевую роль в прогрессировании ряда злокачественных опухолей эпителиальной природы. Данное семейство включает
4 типа рецепторов (EGFR, ErbB2, ErbB3 и ErbB4), экспрессирующихся на подавляющем большинстве нормальных и опухолевых эпителиальных клеток и отвечающих за трансмембранную передачу сигналов. Для злокачественных клеток, зависимых от данного пути стимуляции опухолевого роста, характерны качественные (мутации) или количественные (гиперэкспрессия, амплификация) изменения рецепторов и/или кодирующих их генов.
Все рецепторы EGF имеют общую структурную организацию: внеклеточный (экстрацеллюлярный) домен, отвечающий за связь с лигандом и взаимодействие с другими рецепторами данного семейства; трансмембранный домен, ответственный за промежуточную передачу сигнала; внутриклеточный тирозинкиназный домен, запускающий каскад реакций, необходимых для конечной реализации действия рецептора. EGFR, ErbB3 и ErbB4 имеют установленные лиганды, воздействие которых приводит к димеризации рецепторов, необходимой для “запуска” тирозинкиназной эффекторной части. HER-2 (ErbB2) собственного лиганда не имеет, и его функцией является “партнерство” при гетеродимеризации с другими рецепторами семейства. Димеризация рецепторов приводит к фосфориляции внутриклеточной тирозинкиназной части, которая в свою очередь активирует сигнальные пути, приводящие к важным для опухолевого прогрессирования событиям: стимуляции клеточного роста, пролиферации, миграции и торможению апоптоза.
Существует ряд теоретических предпосылок, обосновывающих исследования ингибиторов тирозинкиназ нескольких представителей семейства рецепторов EGF. По вполне понятным причинам (блокада нескольких альтернативных путей стимуляции опухолевой клетки) использование препаратов, направленных на несколько мишеней, предпочтительней, т. к. потенциально позволяет избежать или отсрочить появление резистентности. Немаловажной является и блокада именно внутриклеточной (эффекторной) части рецептора. Показано, что HER-2 рецепторы, расположенные на опухолевых клетках, могут иметь дефектную форму, лишенную внеклеточного домена (p95ErbB2). Как показывают исследования, p95ErbB2 “не видим” для терапевтических моноклональных антител, направленных на экстрацеллюлярный домен, но при этом остается функционально активным [1]. При переносе гена, кодирующего данный дефектный рецептор (р95), в ранее имевшуюся модель HER-2 позитивного рака молочной железы (РМЖ) отмечено значительное увеличение резистентности опухолевых клеток к ингибирующему эффекту антител. Воздействие же на внутриклеточную тирозинкиназную часть рецептора приводило к подавлению клеточных линий, экспрессирующих р95 [2].
Лапатиниб является новым пероральным обратимым ингибитором тирозинкиназ двух представителей семейства рецепторов EGF (EGFR и HER-2).
На сегодняшний день опубликованы результаты нескольких завершившихся ранних исследований II фазы по изучению эффективности и переносимости монотерапии лапатинибом при различных солидных опухолях (РМЖ, рак мочевого пузыря, рак почки и колоректальный рак).
В исследовании EGF20002 (n = 78) показано, что даже во 2–3-й линиях лечения HER-2+ диссеминированного РМЖ (при прогрессировании на фоне трастузумабсодержащих режимов) монотерапия лапатинибом по 1500 мг/сут позволяет добиваться стойкого (длительностью более 24 недель) непосредственного эффекта (в виде частичной ремиссии) в 5 % случаев и адекватного контроля над болезнью (частичная ремиссия + стабилизация болезни) у 9 % больных. В другом исследовании (EGF20008) также подтверждена эффективность монотерапии лапатинибом во 2–3-й линиях лечения больных местно-распространенным или диссеминированным РМЖ. Дополнительно показана зависимость эффекта препарата от наличия гиперэкспрессии HER-2. У 7 из 140 пациенток (5 %), имевших HER-2+ опухоли, удалось добиться частичной ремиссии, несмотря на то что у них у всех отмечено прогрессирование на фоне лечения трастузумабом. Пациентки же с HER-2 негативными опухолями (n = 89) на терапию лапатинибом не отвечали. Экспрессия EGFR не являлась, по данным этого исследования, предиктором эффективности применения лапатиниба [3]. Аналогичные данные о прогностической значимости гиперэкспрессии HER-2, но не EGFR при РМЖ были получены еще в одном исследовании II фазы [4].
Результаты этих исследований послужили основанием для дальнейшего изучения эффективности и безопасности лапатиниба у больных с прогрессированием болезни на фоне терапии трастузумабом и показали значимость гиперэкспрессии HER-2 для отбора кандидатов на лечение лапатинибом.
Результаты крупного рандомизированного исследования III фазы (n = 399) подтвердили высокую эффективность лапатиниба при его использовании после прогрессирования РМЖ на фоне трастузумабсодержащей терапии. Комбинация лапатиниба с капецитабином существенно увеличила время до прогрессирования по сравнению с монотерапией капецитабином (медиана – 27,1 против 18,6 месяца; р = 0,00013) [5]. На основании данного исследования лапатиниб в комбинации с капецитабином зарегистрирован в США, Швейцарии и некоторых других странах для лечения больных с HER-2+ метастатическим РМЖ после прогрессирования на фоне трастузумабсодержащей терапии.
Одним из важных, но, к сожалению, мало известных в нашей стране показателей эффективности лечения является время без прогрессирования и серьезной токсичности (Q-TWiST). Данный показатель рассчитывается путем вычитания из времени до прогрессирования на фоне лечения времени, в течение которого у пациентов наблюдались нежелательные явления III–IV степени. Такой анализ проведен у больных, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином или один капецитабин при проведении регистрационного исследования. Между группами не было значимых различий в отношении суммарной длительности нежелательных явлений III–IV степени (лапатиниб + капецитабин – 1,7 недели; капецитабин – 1,5 недели). Таким образом, использование комбинации лапатиниб + капецитабин позволило не только добиться увеличения выживаемости без прогрессирования, но и получить этот результат без увеличения серьезной токсичности [6].
На ASCO-2007 представлены обновленные результаты регистрационного исследования [7]. Хотя до настоящего времени не получено данных о преимуществе комбинированного лечения в отношении общей выживаемости, в группе больных с прогрессированием РМЖ на фоне активной терапии с помощью лапатиниба удалось статистически значимо снизить частоту развития метастазов в ЦНС (2 % в группе лапатиниб + капецитабин против 11 % в группе монотерапии капецитабином; р = 0,044). Данное наблюдение представляется нам крайне важным с учетом имеющихся данных о высокой частоте метастазирования HER-2+ опухолей в ЦНС, которую, к сожалению, не удалось снизить при использовании трастузумаба. Другой важной находкой данного исследования явилось то обстоятельство, что лапатиниб, как и ранее трастузумаб, обладает способностью менять вектор прогностической значимости гиперэкспрессии HER-2. Уровень гиперэкспрессии HER-2 (наблюдавшегося по данным иммуногистохимического или FISH-анализа у всех больных) дополнительно оценивался по количеству матричной РНК, кодирующей HER-2. У больных с увеличенным количеством мРНК, получавших лапатиниб + капецитабин, отмечена достоверно более высокая частота ремиссий, и большим было время до прогрессирования (р < 0,0001). В то время как в группе больных, получавших монотерапию капецитабином, повышенный уровень мРНК HER-2 ассоциировался с наихудшим прогнозом.
Выделение когорты HER-2 позитивных больных РМЖ привело к осознанию того факта, что в данной популяции метастатическое поражение головного мозга встречается достоверно чаще. К сожалению, терапевтические возможности при метастазах в мозг крайне ограниченны. Прогрессирование заболевания после облучения головного мозга является прогностическим признаком крайне быстрого наступления неблагоприятного исхода. Большинство цитостатиков, обладающих активностью при РМЖ, не способны проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и поэтому не используются. Лапатиниб представляется в этом контексте весьма привлекательным препаратом, т. к., обладая системной активностью у ранее леченных HER-2+ больных, он способен проникать через ГЭБ. В исследование II фазы, проводившееся Lin N.U. и соавт. [8], включены 238 больных с HER-2+ РМЖ и ECOG-статусом 0–2, ранее получавших трастузумаб и облучение головного мозга, у которых имело место прогрессирование измеряемых метастатических очагов в головном мозге.
Первичной целью исследования было достижение объективного уменьшения объема поражения головного мозга Ћ 50 % при условии отсутствия появления новых очагов, потребности в увеличении дозы кортикостероидов, прогрессирования неврологических симптомов или прогрессирования заболевания за пределами ЦНС. Все включенные в исследование больные получали лапатиниб по 750 мг дважды в сутки. Предварительные результаты лечения первых 104 пациенток подвергнуты независимому анализу. У 8 (7,7 %) больных достигнута частичная ремиссия, дополнительно у 17 (16,3 %) пациенток отмечено уменьшение объема опухолевого поражения ЦНС более чем на 20, но менее чем на 50 %. Медиана времени до прогрессирования метастазов в головной мозг у этих 17 больных составила 16 недель (12–24 недели).
Как и для таргетных препаратов, для лапатиниба весьма важно выявление факторов, имеющих прогностическое значение с точки зрения ответа на терапию. В исследовании II фазы EGF20009 у 138 больных распространенным РМЖ лапатиниб, применявшийся в качестве монотерапии, позволил добиться объективного эффекта в 24 % случаев. К моменту публикации анализу были подвергнуты блоки 65 пациенток. В данном исследовании проведен анализ молекулярных маркеров и установлено, что при использовании мРНК-анализа гиперэкспрессия ErbB2 (HER-2)– статистически значимый прогностический фактор достижения ремиссии (р = 0,02) и увеличения времени до прогрессирования (р < 0,0025). Более того, 16 из 17 (94 %) больных, ответивших на терапию лапатинибом, имели коэкспрессию ErbB1, ErbB2 и ErbB3. Прогностического значения ErbB4, PTEN и с-MYC, также изучавшихся в данном исследовании, отмечено не было [9].
Успехи, достигнутые при лечении больных с далеко зашедшим РМЖ, стали поводом для исследований эффективности лапатиниба при более ранних стадиях этого заболевания.
Весьма эффективной оказалась монотерапия лапатинибом в качестве 1-й линии лечения HER-2+ (FISH) РМЖ. В исследовании EGF20009 (n = 138) монотерапия лапатинибом в двух различных режимах (1500 мг/сут, или 500 мг 2 раза в сутки) позволила добиться частичного регресса у 24 % больных, стабилизации болезни – у 51 %, длительного (более 24 недель) удержания адекватного контроля над заболеванием – у 43 (31 %) пациенток. Среднее время до развития эффекта составило 7,9 недели; медиана длительности эффекта – 28,4, медиана времени до прогрессирования – 16,1 недели; 6-месячная выживаемость без прогрессирования имела место у 50 % включенных в исследование больных [10].
В скором времени ожидаются окончательные результаты рандомизированного исследования по сравнению эффективности комбинации лапатиниб (1500 мг/сут) + паклитаксел (175 мг/м2 каждые 3 недели) и одного паклитаксела (175 мг/м2 каждые 3 недели) в 1-й линии терапии неоперабельного местно-распространенного и метастатического РМЖ при неизвестном или негативном HER-статусе [11]. На ASCO-2007 представлены промежуточные результаты этого исследования. Комбинацию лапатиниб + паклитаксел получали 293 пациентки, монотерапию паклитакселом – 286. При анализе данных всех включенных в исследование больных статистически значимое различие отмечено лишь в отношении частоты объективных ремиссий и адекватного контроля над болезнью. После запланированного в исследовании тестирования HER-статуса установлено, что 52 (19 %) пациентки в группе лапатиниб + паклитаксел и 39 (15 %) – в группе паклитаксела имели гиперэкспрессию HER-2. При анализе результатов лечения HER-2+ больных оказалось, что у пациенток, получавших лапатиниб, было статистически значимое увеличение времени до прогрессирования, выживаемости без прогрессирования, а также имела место тенденция к повышению общей выживаемости (см. таблицу).
В небольшом исследовании II фазы продемонстрирована высокая эффективность лапатиниба при HER-2+ инфильтративно-отечной форме РМЖ. Применение лапатиниба в комбинации с паклитакселом в качестве неоадъювантной терапии позволило добиться клинической ремиссии у 77 % больных, причем у 17 % пациенток достигнута полная морфологическая ремиссия [12].
В настоящее время таксаны являются одними из базовых препаратов в лечении РМЖ, что обусловило необходимость проведения исследований по оценке их безопасности в комбинации с лапатинибом. Фармакокинетические исследования показали, что назначение лапатиниба в дозе 1500 мг/сут и паклитаксела в дозе 175 мг/м2 приводит к увеличению системной экспозиции обоих препаратов на 21 и 23 % соответственно. При использовании комбинации лапатиниба 1250 мг/сут с доцетакселом 75 мг/м2 подобного взаимодействия выявлено не было. В исследованиях отмечены следующие виды токсичности III степени: нейтропения – 7,3 %, диарея – 18,2 и сыпь – 3,6 %. Частота развития нейтропении и сыпи не превышала таковую при использовании препаратов по отдельности, а диарея при использовании комбинации отмечалась чаще. Частота и выраженность диареи были выше в исследованиях, где не использовалось профилактическое назначение антидиарейных препаратов. В исследовании EGF105764, в котором подобное лечение было использовано, не отмечено ни одного случая диареи III степени [13].
Одним из рассматриваемых подходов к повышению эффективности анти-HER-2 терапии является комбинирование препаратов с различными механизмами действия – лапатиниба и трастузумаба. В исследовании, включившем 238 больных, получавших данную комбинацию ё таксаны, наблюдалось лишь бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 45–47 % у 5 (2,1 %) пациенток, что стало поводом для приостановки терапии у трех из них (двум другим лечение было продолжено). Восстановление нормальной ФВЛЖ произошло у четырех больных. Таким образом, установлено, что добавление лапатиниба к трастузумабу не приводит к значимому увеличению кардиотоксичности последнего [14].
Эффективность и безопасность лапатиниба широко изучаются и при других опухолях (рак желудка, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников) с высокой частотой экспрессии HER-2 и EGFR, при которых ранее применявшиеся таргетные препараты (трастузумаб, эрлотиниб, гефитиниб и др.) не обеспечивали значимых клинических результатов. Благоприятный токсический профиль лапатиниба позволяет использовать его в комбинации со многими классическими цитостатиками, что особенно важно, принимая во внимание потенциальную эффективность препарата при широком спектре злокачественных опухолей [15–18].
Как и большинство малых молекул – ингибиторов тирозинкиназ, лапатиниб в целом достаточно хорошо переносится. Анализ данных более 5000 пациентов, получавших препарат в рамках клинических исследований, показал, что нежелательные явления III–IV степени наблюдались у 10 % больных, а прекращение терапии лапатинибом в связи с побочными эффектами потребовалось менее чем у 2 % пациентов. Наиболее частыми побочными явлениями (в подавляющем большинстве случаев – I–II степени выраженности) были диарея (42 %) и сыпь (31 %), частота развития кардиотоксичности была невелика – 1,6 % (как правило, бессимптомное снижение ФВЛЖ) [19–21].
Таким образом, исследования II и III фаз продемонстрировали многообещающую активность лапатиниба (как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами) при лечении распространенного и метастатического HER-2+ РМЖ, в т. ч. отечно-инфильтративного, а также у больных с метастазами РМЖ в головной мозг. Весьма перспективным выглядит продолжение исследований лапатиниба и при ряде других опухолей (рак почки, рак яичников и т. д.). Токсичность лапатиниба в большинстве случаев (как при использовании в монотерапии, так и в комбинации с цитостатиками и другими таргетными препаратами) мало выражена и легко контролируется.
