Хотя статины применяются уже около 10 лет, данные об их эффектах продолжают накапливаться. Новая информация позволяют взглянуть на эту группу лекарств под новым углом зрения.
После публикации результатов нескольких многоцентровых исследований, прежде всего HPS (Heart Protection Study) [1], закончилась эра плацебо-контролируемых испытаний статинов, поскольку применять плацебо стало неэтично. К большому сожалению производителей, которые не успели провести или закончить такие исследования, им в будущем будет нелегко доказывать, что их препарат имеет какие-либо преимущества. Примером этому может служить большое исследование ASCOLT-LLA. В той его части, которая посвящена оценке эффективности терапии аторвастатином у больных с высоким риском осложнений атеросклероза, сопоставление этого препарата с плацебо было досрочно прекращено в связи со снижением числа конечных точек исследования в группе аторвастатина, но результатов достоверного влияния на общую смертность за 3 года наблюдения получено не было [2].
Является ли холестерин маркером эффективности статинов?
Еще в исследовании 4S было обнаружено, что степень снижения частоты неблагоприятных исходов на фоне применения симвастатина не зависит от исходного уровня холестерина.
В последующем было отмечено, что значительную часть эффектов статинов нельзя напрямую связать с их гиполипидемическим действием. В обиход был введен термин «плейотропные» эффекты статинов. Если взглянуть на метаболические пути, блокируемые статинами на уровне синтеза мевалоната, глазами биохимика, то окажется, что холестерин – далеко не единственный и не ключевой продукт его (мевалоната) метаболизма.
Группа белков, подвергающихся посттрансляционной модификации продуктами метаболизма мевалоната, представляет собой небольшие G-белки семейства Ras/Rho. Они вовлечены в процессы пролиферации и дифференцировки клеток, апоптоза, миграции клеток, сокращения и регуляции транскрипции генов. Активация этих белков – компонент каскада, результатом которого является увеличение синтеза NO.
Описание «плейотропных» эффектов статинов является в последнее время достаточно модной темой многих обзоров, поэтому здесь нам не хотелось бы подробно развивать ее. В то же время сегодня появляется все больше доказательств, позволяющих утверждать, что и основной эффект статинов – действие на смертность от осложнений атеросклероза также не связан с действием на липиды.
Очередное доказательство этому было получено в исследовании HPS, целью которого было уточнение нерешенных вопросов длительного применения симвастатина (Зокор; Merck & Co) в отношении сердечно-сосудистой и некардиологической смертности больных. Кроме симвастатина, изучалось действие антиоксидантных витаминов – витамина Е (600 мг), витамина С (250 мг) и бета-каротина (20 мг), назначавшихся ежедневно.
В исследование включались больные, имеющие высокий риск смерти от ИБС. Они должны были иметь в анамнезе:
- инфаркт миокарда, стабильную или нестабильную стенокардию, операцию аортокоронарного шунтирования, коронарную ангиопластику или другое коронарное заболевание;
- окклюзирующие заболевания некоронарных артерий (в т.ч. инсульт, транзиторная церебральная ишемия, перемежающаяся хромота, каротидная эндартериоэктомия или другая операция на артериях или ангиопластика);
- сахарный диабет (1 и 2 типа) или леченая артериальная гипертензия.
Возраст больных на момент включения в исследование составлял от 40 до 80 лет.Важной особенностью исследования было то, что нижняя граница уровня общего холестерина сыворотки крови, позволявшая включить в него пациента, составляла 3,5 ммоль/л (135мг/дл).
Таким образом, основным показанием для назначения симвастатина был высокий риск сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза, а не высокий уровень холестерина.
На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов.
Из 63603 подвергнутых скринингу больных в предрандомизационный период были включены 32145, а в исследование – 20536 пациентов.
В группу больных, леченных симвастатином 40 мг, вошли 10269 человек, в группу плацебо – 10267. Наблюдение за больными осуществляли,в среднем, в течение 5 лет.
После 4-недельного периода, в котором все пациенты получали плацебо, у больных определяли чувствительность к терапии симвастатином. Для этого всем пациентам в течение 4-6 недель назначали симвастатин в фиксированной дозе 40 мг и определяли степень снижения концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛНП). При последующем анализе всех участников исследования разделили по степени снижения ЛНП на три равные части – снижение менее чем на 38%, на 38-48% и более чем на 48%.
В исследовании под влиянием симвастатина было достигнуто достоверное снижение уровня липидов крови. В течение периода наблюдения средняя разница между группами лечения и плацебо составляла по концентрации общего холестерина – 1,2 ммоль/л, ЛНП – 1 ммоль/л.
Из 10269 пациентов, леченных симвастатином, умерли 1328 (12,9%), из 10267 из группы плацебо – 1507 (14,7%). Различие по этому параметру было высокодостоверным (р = 0,0003). Снижение летальности в группе симвастатина было достигнуто, в основном, за счет коронарной смертности – 587 против 707 (р = 0,0005) и почти достоверного снижения частоты смертей от других сосудистых заболеваний – 194 против 230 (р = 0,07).
Однако самым важным, на наш взгляд, результатом исследования стало обнаружение того факта, что степень снижения риска коронарных событий не зависела от исходных концентраций общего холестерина и холестерина ЛНП или липопротеидов высокой плотности (ЛВП) и была при различных их уровнях примерно одинаковой.
Более того, результат был абсолютно одинаков как в группе с большой чувствительностью к статинам, так и в группах со средней и низкой (!) чувствительностью.
Профилактика инсультов статинами: отсутствие связи с холестерином
Широко известно об отсутствии корреляции между частотой развития инсультов и уровнем холестерина. В отличие от острых коронарных эпизодов, причиной абсолютного большинства которых является коронарный атеросклероз, атероматоз крупной артерии становится причиной инсульта менее чем в половине случаев. Остальные инсульты являются следствием эмболии при аритмиях, кардиомиопатиях, тромбозах полостей сердца, аномалии мозговых сосудов и т.п.
В ряде исследований было обнаружено, что низкий уровень холестерина может быть фактором риска геморрагических инсультов, тогда как при ишемических инсультах имеет место небольшая положительная корреляция с уровнем холестерина [3].
Исследования с гиполипидемическими препаратами, проведенные в «достатиновую» эру, убедительно продемонстрировали возможность регрессии атеросклеротических бляшек в сонной артерии и уменьшение толщины комплекса интима-медия.
В тоже время, ни в одном из отдельных исследований, ни при проведении их мета-анализа не удалось выявить снижение числа инсультов под действием «старых» гиполипидемических средств. Аналогичные результаты были получены в исследованиях с диетическими вмешательствами, направленными на снижение уровня холестерина.
В уникальном исследовании POSCH [4] снижение уровня холестерина производилось за счет хирургического создания шунта в тонком кишечнике, который уменьшал площадь всасывания липидов. В исследование были включены 838 больных (90,7% мужчины, средний возраст 51 год), 417 из которых входили в контрольную группу, а 421 – в группу хирургического вмешательства. Показанием для включения в исследование было наличие в анамнезе одного инфаркта миокарда. Средний срок наблюдения составил 9,7 года. В группе с тонкокишечными шунтами было продемонстрировано достоверное уменьшение частоты достижения комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания и нефатальный инфаркт миокарда), снизилась и потребность в реваскуляризации. Однако снижение уровня холестерина не ассоциировалось с уменьшением риска инсульта.
Таким образом, складывается впечатление, что простое снижение уровня холестерина не только не имеет профилактического действия в отношении инсультов, но в некоторых случаях даже может увеличить их частоту.
Совсем иная картина складывается при ретроспективном анализе крупных многоцентровых исследований с применением статинов. Как оказалось, лишь эта группа лекарств может снизить, наряду с коронарными конечными точками, и частоту инсультов.
В первом исследовании, в котором была, вообще, доказана эффективность статинов – знаменитое испытание 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), было отмечено достоверное снижение суммарной частоты инсультов (фатальных и нефатальных). При этом в группе леченных симвастатином произошло 70 инсультов, а в группе плацебо – 98. Частота неэмболических ишемических инсультов и транзиторных ишемических эпизодов снизилась на 51% и 35% соответственно [5]. В этом исследовании наблюдали 4444 пациента (мужчины и женщины от 35до 70 лет), имевших ИБС и уровень общего холестерина от 5,5 до 8,0 ммоль/л на фоне гиполипидемической диеты. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо и симвастатина (20 мг). Доза симвастатина корректировалась через 12 недель и 6 месяцев, увеличиваясь у части больных до 40 мг. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 5,4 года. Главным результатом исследования стало высокодостоверное снижение общей (на 30%) и сердечно-сосудистой (на 42%) смертности.
В исследовании CARE (Cholesterol and Recurrent Events) было включено 4159 больных в возрасте от 21 до 75 лет, имевших в анамнезе инфаркт миокарда с уровнем общего холестерина ниже 240 мг/дл. Пациентов рандомизировали в группы плацебо и правастатина. В исследовании удалось показать достоверное снижение риска коронарной смертности и нефатального инфаркта миокарда на 24%. Кроме того, на 31% снижался риск развития инсультов (р = 0,03), хотя частота фатальных эпизодов не изменилась. Всего, за время исследования, произошло 128 инсультов (52 в группе правастатина и 76 в группе плацебо). При добавлении к инсультам случаев транзиторных ишемических эпизодов достоверность различия сохранялась: один цереброваскулярный эпизод приходился на 92 пациента в группе правастатини и на 124 – в группе плацебо (р = 0,02). Правастатин оказался эффективен в отношении предупреждения цереброваскулярных эпизодов у больных старше 60 лет, без артериальной гипертензии и сахарного диабета, с фракцией выброса более 40%; у пациентов с инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе. Обнаружилась определенная зависимость действия лекарства от исходного уровня ЛНП: терапевтический эффект был достоверным у пациентов с уровнем ЛНП выше 151 ммоль/л [6].
Наиболее достоверные данные были получены в исследовании HPS, уже цитированном выше. Это объясняется, прежде всего, существенно большим числом участвовавших больных (20536 человек) и выбором критериев включения в исследование – значительное количество пожилых пациентов. В совокупности это привело к тому, что в течение исследования было зарегистрировано значительное большее, чем в других исследованиях, число инсультов (фатальных и нефатальных): 444 в группе симвастатина и 585 в группе плацебо (р <0,0001). Особенно важное значение имело отсутствие увеличения числа геморрагических инсультов.
Таким образом, влияние статинов на риск развития инсультов еще более независимо от гипохолестеринемического действия этих лекарств, чем на риск коронарных событий.
Наиболее вероятными механизмами действия статинов на частоту инсультов являются их противовоспалительный и антитромботический эффекты. В некоторых исследованиях статинов показано, что их действие, возможно, наиболее эффективно среди больных с повышенным уровнем маркеров воспаления, прежде всего, С-реактивного белка. Блокируя ГМГ-КоА-редуктазу, статины воздействуют на продукцию многих провоспалительных субстанций:
- уменьшают экспрессию адгезивных молекул на моноцитах;
- снижают изопренилирование лейкоцитарных G-белков;
- снижают димеризацию адгезивных молекул, таких как CD11b/CD18;
- уменьшают экспрессию других адгезивных молекул (P-селектин, VCAM-1, ICAM-1);
- модулируют продукцию цитокинов в центральной нервной системе.
Помимо этого, статины меняют локальный фибринолитический потенциал, уменьшая экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 типа и повышая синтез тканевого активатора плазминогена.
Статины и сахарный диабет
Статины существенно снижают риск смерти и инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом. Этот факт обнаружен еще при анализе данных исследования 4S. В последующих исследованиях, включая HPStudy, это неоднократно подтверждалось.
Расшифровка механизмов действия препаратов этой группы показала, что статины существенно повышают чувствительность тканей к инсулину, нарушение которой лежит в основе развития диабета 2 типа. Ингибируя синтез белков семейства Rho, статины угнетают и так называемую Rho-киназу, которая участвует в инактивации рецепторов к инсулину [7]. Снижая уровень цитокинов (фактор некроза опухоли – альфа, интерлейкин-6), статины, подобно инсулину, активируют перемещение глюкозы через мембрану [8].
Таким образом, есть все основания утверждать, что действие статинов при сахарном диабете, как и большинство других благоприятных эффектов этих препаратов, не связано с их влиянием на липиды.
Исследование FLORIDA: флувастатин не снижает частоту ишемических эпизодов после инфаркта миокарда
Результаты двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования FLORIDA (Fluvastatin on risk diminishment after acute myocardial infarction) принесли разочаровывающие результаты. Исследование было посвящено изучению действия 40 мг флувастатина на частоту и интенсивность ишемических эпизодов после развития острого инфаркта миокарда. Основанием для его проведения послужили данные, согласно которым лечение статинами может уменьшать частоту эпизодов ишемии у больных со стабильной стенокардией [9]. В исследование было включено 540 больных (265 в группу флувастина и 275 в группу плацебо). Лечение начинали в стационаре не позднее 14 дня (в среднем на 8 день) после развития ангинозного статуса. Исходно, затем на 6 неделе и через 12 месяцев проводили 48-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Через 12 месяцев наблюдения в группе флувастатина уровень общего холестерина сыворотки крови уменьшился на 13%, холестерина ЛНП – на 21%; в группе плацебо уровни общего холестерина и холестерина ЛНП напротив, несколько возросли (на 9%), причем различия между группами оказались высокодостоверными. У 11% больных записи ЭКГ были признаны неинтерпретабельными из-за технических погрешностей. Среди оставшихся пациентов в группах флувастатина и плацебо эпизоды ишемии при исходном обследовании наблюдались в 12% (у 28 из 232) и 13% (32 из 244) случаев. Через 6 недель ишемические эпизоды при 48-часовом мониторировании ЭКГ регистрировались у 27% больных, леченных флувастатином, и у 38% из группы плацебо; через 12 месяцев – у 27% и 21% соответственно. Различия между группами оказались недостоверными. Недостоверным было и различие в частоте развития эпизодов ишемии среди больных, у которых при начальном обследовании они не регистрировались. Общая ишемическая нагрузка также не отличалась в обеих группах пациентов. Частота развития основных конечных точек (сумма «главных» конечных точек и изменений при мониторировании ЭКГ) составила 33% в группе флувастатина и 36% в группе плацебо (р = 0,24). Ретроспективный анализ, при котором выделялись больные с длительной ишемией (более 44 мин, n = 30), обнаружил тенденцию к снижению частоты основных конечных точек в группе флувастатина (р = 0,084). Неудачу исследования его авторы считают следствием различий в патогенезе измененной сосудистой реактивности при стабильной стенокардии, при которой был отмечен позитивный эффект статинов на частоту эпизодов ишемии, и после перенесенного инфаркта миокарда. В последнем случае имеется недавно «осложнившаяся» бляшка, воздействие на которую, по сравнению со стабильной, затруднено [10]. По нашему мнению, нельзя недооценивать тот факт, что в предыдущих исследованиях использовались другие статины, и причина неудачи кроется в различии их эффектов с флувастатином. Косвенно это предположение подтверждают и данные ислседования RECIFE [11], в котором отчетливое благоприятное действие правастатина на эндотелий у больных после эпизода обострения ИБС отмечалось уже через 6 недель.
Правастатин в исследовании АLLHAT-LLT
Еще одной неудачей следует считать результаты исследования ALLHAT-LLT [12]. Это часть недавно обсуждавшегося в журнале «Фарматека» [13] исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), проведенного при финансовой поддержке Национального института сердца, легких и крови (США). Результаты исследования представляют существенный интерес, поскольку оно финансировалось и проведено независимыми от производителей лекарств структурами.
Целью основной части ALLHAT было сопоставление эффективности антагонистов кальция (представленных амлодипином), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (представленных лизиноприлом) и альфа-адреноблокатора (доксазозин) с эффективностью терапии тиазидным диуретиком (хлорталидон). Из 42418 больных, вошедших в ALLHAT, в ALLHAT-LLT было отобрано 10355 человек.
Показаниями для включения в эту часть исследования было наличие артериальной гипертензии (1 и 2 стадии) и еще одного фактора, увеличивающего риск неблагоприятного исхода заболевания из числа следующих: предшествующий (>6 мес) инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, гипертрофия левого желудочка (по данным ЭКГ или ЭхоКГ), другие заболевания сосудов, связанные с атеросклерозом, ишемические изменения на ЭКГ, сахарный диабет 2 типа, курение, уровень холестерина ЛВП <35 мг/дл. В исследование включались пациенты в возрасте старше 55 лет. Кроме того, у вошедших в ALLHAT-LLT пациентов уровень ЛНП в крови, взятой натощак, дважды с месячным интервалом, должен был составлять от 3,1 до 4,9 ммоль/л (у пациентов без ИБС) или от 2,6 до 3,3 ммоль/л (при наличии ИБС).
После рандомизации больные получали правастатин в дозе 20 мг, которая повышалась до 40 мг, если снижение уровня холестерина ЛНП было менее 25% или исходная терапия не содержала правастатин. После включения в исследование первых 1000 больных доза 40 мг в сутки была установлена как единственная. Из 10355 отобранных пациентов в группу правастатина включено 5170 человек, в группу обычной терапии – 5185. Исследование имело открытый характер. Средний срок наблюдения составил 4,8+1,3 года (максимально – 7,8 лет). В конце исследования 84,8% участников оставались живы, 12,8% - умерли, в отношении 2,4% - информация отсутствовала.
Через 4 года уровень общего холестерина снизился на 17,2% в группе правастатина и на 7,6% в группе обычной терапии, уровень холестерина ЛНП – на 27,7% и 11,0% соответственно. Несмотря на достоверное снижение концентрации холестерина, применение правастатина не привело к ожидаемому снижению уровня сердечно-сосудистой и общей смертности. В группе правастатина умер 631 больной против 641 – в группе обычной терапии (р = 0,88). Лишь в группе афроамериканцев (по сравнению с белыми) правастатин оказался эффективным в отношении коронарных конечных точек (коронарная смерть + нефатальный инфаркт миокарда).
Авторы исследования связывают столь неожиданный результат с несколькими обстоятельствами.
Во-первых, ALLHAT-LLT – первое исследование, в котором все больные страдали артериальной гипертензией и лечились максимально эффективно. В остальных исследованиях воздействие на факторы риска, в т.ч. на гипертензию, так строго не контролировалось.
Во-вторых, различия между группами по уровням общего холестерина и холестерина ЛНП было меньшим, чем в других статиновых исследованиях.
Наконец, в-третьих, исследование было открытым. В связи с этим значительное число больных, не получавших статины исходно, начали их принимать.
Последнее предположение кажется менее вероятным, поскольку в исследовании HPS эта ситуация специально анализировалась. В этом исследовании не было запрещено дополнительное назначение статинов вне протокола, если лечащий врач после начала исследования считал, что для их применения появились основания. Поэтому в группе плацебо к моменту завершения исследования статины получали 32% больных. Кроме того, пациенты из группы симвастатина к концу исследования реально получали препарат лишь в 82% случаев. Несмотря на это различия между группами оказались высокодостоверными.
Наиболее вероятной причиной отрицательного результата исследования ALLHAT-LLT, на наш взгляд, является использование недостаточной для обеспечения надлежащей эффективности дозы правастатина. Если ориентироваться на изменения уровня ЛНП, то 40 мг правастатина примерно соответствуют 20 мг симвастатина. Если это предположение верно, то различие между результатами ALLHAT-LLT и HPS – следствие того, что реальная дозировка статинов в последнем случае была вдвое выше.
Новые гиполипидемические средства: эзетимиб и статины
При анализе литературы последних лет может сложиться впечатление, что основное направление в поиске более эффективных антиатеросклеротических средств –это разработка статинов. Действительно, новые классы такого рода препаратов не появлялись уже около 15 лет. Однако, с одной стороны, чувствительность к статинам (измеренная по действию на ЛНП) может существенно варьировать у разных больных, а с другой, - их действие при некоторых формах гиперлипидемий может быть просто недостаточным.
В печени – органе, определяющем метаболизм холестерина, он появляется, во-первых, благодаря синтезу печеночными клетками, во-вторых, в результате захвата ЛНП из крови, и, наконец, в-третьих, поступает из тонкого кишечника. Человеческий организм секретирует с желчью примерно 2 г холестерина. Еще примерно 400-800 мг холестерина поступает с пищей. Реабсорбции подвергается примерно 50% этого количества, остальной холестерин теряется с калом.
Очевидно, что снижение уровня холестерина в крови может быть достигнуто за счет блокады его транспорта через стенку кишечника. Новый класс лекарств, первый представитель которого дошел до стадии клинического использования – эзетимиб (Зетия), блокирует обратный транспорт холестерина из тонкого кишечника на уровне клеточной стенки энтероцита [14]. Точный механизм действия этого лекарства пока не расшифрован, однако показано, что оно не влияет на всасываемость жирорастворимых витаминов и синтез стероидных гормонов в надпочечниках.
Назначение эзетимиба снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛНП, АпоВ и триглицеридов, повышая уровень холестерина ЛВП. В настоящее время отсутствуют сведения о действии эзетимиба на выживаемость больных с гиперлипидемией, поэтому пока его следует рассматривать в качестве препарата второго ряда.
В сравнении с плацебо эзетимиб в дозе 10 мг при приеме 1 раз в сутки снижает уровень ЛНП на 15-20%. Однако при добавлении к терапии статинами это лекарство обеспечивает дополнительное снижение уровня ЛНП на 12-20%, триглицеридов на 7-11% и увеличивает концентрацию ЛВП на 1-3%.
Такое аддитивное действие дает основание надеется на появление в скором времени комплексных препаратов, состоящих из статина и эзетимиба. Однако, как и в случае со статинами, следует, прежде всего, убедиться в безопасности подобной комбинации, а затем получить данные о ее влиянии на продолжительность жизни больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Заключение
Таким образом, сегодня можно с большой долей уверенности утверждать, что статины – не столько препараты для снижения уровня холестерина, сколько средства снижения смертности от осложнений атеросклероза, причем концентрация холестерина не может служить достоверным маркером эффективности статинов.
Этот вывод влечет за собой несколько серьезных последствий. Это, во-первых, отсутствие критерия, с помощью которого можно сопоставить эффективность различных статинов. В настоящее время только клинические исследования обеспечивают возможность непосредственно сравнить их влияние на частоту сердечно-сосудистых осложнений.
Во-вторых, клиницисты не располагают пока методами контроля эффективности статина у конкретного больного. Поэтому, при выборе лекарства и его дозы врачи вынуждены ориентироваться только на результаты многоцентровых исследований.
В-третьих, оригинальные и воспроизведенные препараты статинового ряда не могут сравниваться друг с другом по степени влияния на липиды крови.
Определенные надежды в настоящее время связываются с новыми гиполипидемическими средствами, такими как эзетимиб, однако им еще только предстоит завоевать свое место в арсенале современных препаратов для профилактики осложнений атеросклероза и снижения связанной с ними смертности.
