В последние годы возрос интерес к проблеме диагностики и лечения артериальной гипертензии (АГ) у лиц с гиперсекрецией альдостерона. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о не зависимом от других факторов неблагоприятном влиянии альдостерона на развитие и прогрессирование АГ, сердечной недостаточности, патологии почек [1, 2].
Особого внимание с клинической точки зрения заслуживают формы АГ, при которых гиперсекреция альдостерона сопровождается супрессией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), – низкорениновые формы гиперальдостеронизма (НРГА), которые неоднородны по своей этиологии, структуре гистоморфологических изменений в коре надпочечников, что и определяет различные подходы к их лечению. В последнее десятилетие получены данные, свидетельствующие о высокой распространенности первичного гиперальдостеронизма (от 5 до 15 %) среди всех форм АГ [3–6]. Однако судить об истинной распространенности этой гетерогенной патологии сложно, т. к. нередко отсутствуют сведения о том, какие формы НРГА подлежали анализу.
У большинства больных опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма наблюдается тяжелая АГ [7–9]. В 20 % случаев при рефрактерном течении АГ диагностируются различные формы гиперальдостеронизма [10].
Впервые АГ, обусловленная гиперсекрецией альдостерона аденомой коры надпочечника, была описана чуть менее шести десятилетий назад – в 1955 г. Синдром, описанный американским хирургом Д. Конном под названием “первичный альдостеронизм”, включал АГ, выраженную гипокалиемию и умеренную гипернатриемию. Удаление аденомы, обладающей минералокортикоидной активностью (альдостеромы), привело к нормализации уровня артериального давления (АД) и устранению электролитных нарушений, что подтвердило вторичную (симптоматическую) этиологию этой формы АГ. В большинстве случаев альдостеромы являются доброкачественными опухолями; реже (не более 1 % случаев) синдром Конна наблюдается при карциноме коры надпочечника, продуцирующей альдостерон. В единичных случаях синдром первичного гиперальдостеронизма бывает связан с вненадпочечниковой локализацией опухоли.
У части (30–50 %) больных с клиническими проявлениями синдрома Конна выявляется диффузная или диффузно-узелковая гиперплазия коры надпочечников – часто двусторонней локализации. Для этой патологии предложено определение “идиопатический”, или “псевдопервичный”, гиперальдостеронизм. Хирургическое лечение (даже тотальная адреналэктомия) не приводит к нормализации АД у этой категории больных. Среди неопухолевых форм гиперальдостеронизма выделяют также первичную, преимущественно одностороннюю, форму гиперплазии коры надпочечников. Первичный генез этой формы заболевания обосновывается ремиссией АГ и нормализацией секреции альдостерона после односторонней адреналэктомии.
С клиническими проявлениями синдрома Конна протекает также редкая моногенная форма – семейный гиперальдостеронизм 1-го типа. Характерной особенностью заболевания является нормализация АД и секреции альдостерона на фоне терапии глюкокортикоидами (эта форма заболевания известна также под названием “гиперальдостеронизм”, корригируемый глюкокортикоидами). Для контроля АД и секреции альдостерона должна применяться минимальная доза глюкокортикоидов (дексаметазона или преднизолона), оказывающая корригирующие эффекты [11, 12]. При недостаточном гипотензивном эффекте применяются антагонисты минералокортикоидных рецепторов, а также препараты других классов антигипертензивной терапии.
В большинстве случаев при всех рассмотренных формах НРГА наблюдается тяжелая АГ, лечение которой дифференцируется в зависимости от диагностированной формы гиперальдостеронизма.
Односторонняя адреналэктомия является оптимальным методом лечения больных односторонней альдостеромой или первичной гиперплазией коры надпочечника [11]. После удаления альдостеромы у 50–70 % больных наблюдается нормализация или значительное снижение АД. Практически во всех случаях нормализуется концентрация альдостерона в плазме крови, исчезают гипокалиемия и связанные с ней нейромышечные симптомы, возрастает активность ренина в плазме крови (АРП). В последние годы предпочтение отдается эндоскопической адреналэктомии. По сравнению с открытой адреналэктомией применение эндоскопической техники связано с уменьшением продолжительности госпитализации, более быстрой послеоперационной реабилитацией [13, 14]. Открытая адреналэктомия проводится при выявлении опухолей более 5 см в диаметре, когда не исключено наличие карциномы [15].
В 30–50 % случаев удаление альдостеромы не приводит к должному снижению АД, несмотря на нормализацию секреции альдостерона, что связано с длительным анамнезом АГ, степенью тяжести АГ до операции, выраженными органными поражениями и рядом других причин. У этой категории больных резидуальной АГ для достижения целевых уровней АД необходимо использовать антигипертензивные препараты из рекомендованных основных и дополнительных классов в виде моно- или комбинированной терапии в зависимости от степени тяжести АГ, поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний [16].
Возможности медикаментозной коррекции АГ рассматриваются и в случаях первичного альдостеронизма с установленным диагнозом опухоли надпочечника, когда пациенты отказываются от хирургического лечения или когда сопутствующая патология делает маловероятным его применение [17, 18]. Для этой категории больных, как и для больных идиопатическим альдостеронизмом, медикаментозная терапия должна быть нацелена не только на снижение АД, но и на устранение неблагоприятных эффектов альдостерона: формирование эндотелиальной дисфункции, развитие сердечно-сосудистых осложнений. В первую очередь фармакотерапия включает применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов – спиронолактона или эплеренона.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов не только эффективно снижают АД, но и обеспечивают не зависимую от АГ органопротекцию от избытка альдостерона [19]. Спиронолактон блокирует физиологические и фармакологические эффекты альдостерона при гиперальдостеронизме любой этиологии и применяется в предоперационном периоде больными альдостеромой для коррекции гипокалиемии, а также больными гиперпластическими формами гиперальдостеронизма, которым хирургическое лечение не показано [7, 8, 11, 20, 21].
При первичном и идиопатическом гиперальдостеронизме спиронолактон в виде монотерапии принимают внутрь в дозе 50–400 мг/сут в 1–2 приема. По представленным в литературе данным, включившим 122 наблюдения за больными идиопатическим альдостеронизмом, применение спиронолактона на протяжении 1–96 месяцев способствовало снижению систолического АД на 25 %, а диастолического – на 22 % [22, 23].
По нашим данным, при лечении спиронолактоном в дозе 200 мг/сут в течение 1-й недели и в дозе 250 мг/сут в течение 2-й недели у больных альдостеромой надпочечников наблюдалось достоверное снижение систолического и диастолического АД на 24 ± 5/7 ± 2 мм рт. ст., а у больных идиопатическим гиперальдостеронизмом – на 18 ± 4/14 ± 2 мм рт. ст. [7]. Уровень альдостерона у больных альдостеромой несколько снижался (в большей мере в 1-ю неделю лечения), тогда как АРП возрастала. У больных идиопатическим альдостеронизмом концентрация альдостерона достоверно не изменялась, но в отдельных случаях через 2 недели лечения этот показатель превышал исходный уровень в 2–3 раза. На основании наблюдаемого первоначального снижения концентрации альдостерона в плазме крови (длительностью от 4–6 недель до нескольких месяцев) с последующим ее повышением некоторые авторы выделяют две фазы действия спиронолактона на РААС [24]. В первую фазу выявляют ингибирующее действие спиронолактона на биосинтез альдостерона в клетках коры надпочечников с опухолевыми или гиперпластическими изменениями, во вторую фазу происходит “ускользание” от этого воздействия и по мере проявления периферического действия спиронолактона под влиянием усиленного натрийуреза, уменьшения внутрисосудистого объема активируется РААС.
В настоящее время не рекомендуется применять спиронолактон больными АГ на фоне гиперальдостеронизма в виде монотерапии в больших дозах. Длительное применение требует подбора минимальной эффективной дозы – до 25–50 мг/сут. [6, 8]. Во всех случаях терапия спиронолактоном проводится под контролем электрокардиограммы (метаболические изменения) и уровня калия в плазме крови с учетом возможной гиперкалиемии. Среди нежелательных реакций спиронолактона отмечают гинекомастию, возможны также менструальные расстройства у женщин в пременопаузе. Гинекомастия при лечении спиронолактоном является дозозависимым эффектом. Приводятся данные о наличии гинекомастии у 6,9 % пациентов после 6 месяцев лечения в дозе менее 50 мг/сут и у 52 % пациентов при лечении в дозе более 150 мг/сут [25].
Эплеренон – новый селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов, который в настоящее время находит применение в клинической практике среди больных АГ [26]. Эплеренон связывает минералокортикоидные рецепторы более длительно и сильно, чем альдостерон, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение плазменной концентрации альдостерона, особенно в начале применения препарата, впоследствии секреция альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляется. Сродство эплеренона к минералокортикоидным рецепторам несколько меньше, чем у спиронолактона. Преимуществом эплеренона является его высокая селективность в отношении рецепторов альдостерона. Эплеренон не имеет анти-андрогенного эффекта, в связи с чем число неблагоприятных эндокринных побочных эффектов у него меньше, чем у спиронолактона. Этот препарат имеет сопоставимую со спиронолактоном гипотензивную эффективность и успешно может применяться больными идиопатическим гиперальдостеронизмом, особенно в тех случаях, когда применение спиронолактона приводит к нежелательным эндокринным эффектам [21].
В проспективном рандомизированном исследовании больных идиопатическим гиперальдостеронизмом сопоставление гипотензивной эффективности спиронолактона и эплеренона на протяжении 24 недель терапии продемонстрировало достижение целевого АД (менее 140/90 мм рт. ст.) через 16 недель лечения в 76,5 % случаев на терапии спиронолактоном и в 82,4 % случаев на терапии эплереноном [27].
Медикаментозная терапия АГ у больных НРГА включает также применение калийсберегающих диуретиков – блокаторов эпителиальных натриевых каналов – амилорида, триамтерена [28]. Применение амилорида способствует снижению АД, нормализует калиевый баланс, кроме того, этот препарат лишен побочных стероидных эффектов спиронолактона, но не оказывает благоприятного воздействия на функцию эндотелия [29].
Применение диуретиков, не обладающих калийсберегающими свойствами, от больных НРГА требует осторожности из-за возможности усугубления гипокалиемии на фоне гиперальдостеронемии. Вместе с тем рефрактерное течение АГ, проявления сердечной недостаточности диктуют необходимость включения в терапию диуретика. В связи с этим привлекает внимание петлевой диуретик торасемид, который в меньшей мере, чем фуросемид, усиливает экскрецию калия, что объясняют его способностью блокировать эффекты альдостерона [30]. Клинические исследования в этом направлении представляются перспективными.
Пациенты с АГ на фоне различных форм гиперальдостеронизма в большинстве случаев относятся к категории высокого сердечно-сосудистого риска. У этой категории больных часто наблюдается тяжелое течение АГ. По нашим данным, в 75 % случаев среди больных первичным гиперальдостеронизмом выявляют АГ III степени тяжести, а синдром злокачественного течения АГ – в 7,8 % случаев [31].
Для достижения адекватного гипотензивного эффекта у этой части больных необходима комбинированная, часто многокомпонентная медикаментозная терапия, включающая помимо антагонистов минералокортикоидных рецепторов препараты из класса блокаторов кальциевых каналов (БКК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АТ1-подтип).
Эффективность применения БКК и препаратов, блокирующих эффекты ангиотензина II у больных низкорениновыми формами АГ, до настоящего времени мало изучена. В единичных наблюдениях продемонстрирована способность никардипина замедленного высвобождения (SR – Sustained Release) нормализовывать АД, уровень калия и концентрацию альдостерона в плазме крови больных идиопатическим альдостеронизмом [32]. Приводятся немногочисленные наблюдения, свидетельствующие о различиях во влиянии отдельных представителей класса БКК на секрецию альдостерона [33, 34]. В последние годы в экспериментальных исследованиях показано, что некоторые дигидропиридиновые БКК обладают свойствами антагонистов минералокортикоидных рецепторов [35]. Эти свойства могут быть выражены в разной степени: в бoльшей мере они представлены у нимодипина и фелодипина, в меньшей мере – у амлодипина. Данные японских исследователей свидетельствуют о высоком потенциале антиминералокортикоидной активности блокатора кальциевых каналов L-, N- и Т-типов бенидипина [36]. Для подтверждения эффективности рассматриваемых препаратов в клинической практике для пациентов с различными формами гиперальдостеронизма необходимо проведение дальнейших исследований.
Ингибиторы АПФ и антагонисты АТ1-ангиотензиновых рецепторов не нашли широкого применения среди больных АГ при НРГА [37]. Приводятся единичные наблюдения эффективности контроля АД у больных идиопатическим гиперальдостеронизмом, что объясняется повышенной чувствительностью адреналовой ткани к ангиотензину II у этой категории больных [38]. Применение препаратов этих антигипертензивных классов может быть рекомендовано при подборе рациональной комбинированной терапии, особенно при рефрактерном течении АГ. При нормокалиемии комбинация этих препаратов с антагонистами минералокортикоидных рецепторов требует осторожности (возможна гиперкалиемия).
Недигидропиридиновые БКК (дилтиазем и верапамил) не обладают свойствами антагонистов минералокортикоидных рецепторов. В связи с тем что дилтиазем и верапамил не влияют на секрецию альдостерона, их применение допустимо для обеспечения адекватного контроля АД в период исследования концентрации альдостерона в плазме крови с диагностической целью, когда необходимо исключить прием антигипертензивных препаратов, влияющих на уровень концентрации альдостерона в плазме крови [11].
В последние годы проводятся исследования, в которых разрабатываются возможности применения ингибитора альдостеронсинтазы при гиперальдостеронизме. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют об органопротективной эффективности исследуемого препарата [39]. Крупные исследования больных АГ с гиперальдостеронизмом в этом направлении до настоящего времени не проводились. Представлены результаты клинического исследования ингибитора альдостеронсинтазы LCI699 с участием 14 больных первичным альдостеронизмом, которые через 4 недели терапии продемонстрировали снижение концентрации альдостерона в плазме крови на 70–80 % от исходного уровня, нормализацию уровня калия в плазме крови, умеренное снижение преимущественно систолического АД [40]. Несмотря на непродолжительный период лечения и малочисленность группы пациентов, полученные в этом исследовании результаты интересны и представляются перспективными в плане снижения секреции альдостерона у пациентов с выраженной гиперальдостеронемией. Возможность применения этого препарата в клинической практике при НРГА требует дальнейших исследований.
Таким образом, тактика лечения больных АГ с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма предусматривает дифференцированный подход, который базируется на правильной своевременной диагностике различных форм гиперальдостеронизма. Выявление альдостеромы при односторонней (первичной) гиперплазии коры надпочечника определяет необходимость хирургического лечения. Своевременное устранение причины гиперальдостеронизма способствует нормализации или значительному снижению АД. При идиопатическом гиперальдостеронизме показана фармакотерапия, включающая в первую очередь антагонисты минералокортикоидов, при рефрактерном течении АГ – присоединение препаратов класса БКК и других антигипертензивных классов. При семейной форме гиперальдостеронизма 1-го типа применяют глюкокортикоиды в небольших дозах.
Адекватное целенаправленное лечение АГ при различных формах гиперальдостеронизма – путь к преодолению рефрактерности АГ и уменьшению сердечно-сосудистых осложнений на фоне неконтролируемой гиперальдостеронемии.
