Введение
Коморбидные пациенты в пандемию новой коронавирусной инфекции (COVID-19) относятся к наиболее уязвимой группе населения, у которой риск неблагоприятных исходов особенно высок [1]. Приобретенный за период пандемии мировой клинический опыт ведения пациентов с COVID-19 свидетельствует об актуальности не только профилактики и ведения коморбидных пациентов, заболевших COVID-19 [1], но и о важности курации пациентов этой категории в реабилитационном периоде, особенно в рамках пост-COVIDсиндрома [2–4].
Пост-COVID-синдром
После перенесенного COVID-19 происходит постепенное восстановление нарушений со стороны иммунной системы, других органов и систем, вызванных коронавирусом SARSCoV-2, что клинически у части пациентов сопровождается рядом симптомов (как ранее наблюдавшихся, так и впервые возникших) и недостаточным восстановлением состояния здоровья. Для большинства пациентов, переболевших COVID-19, выздоровление полностью происходит в течение нескольких недель. Однако длительность периода восстановления после COVID-19 существенно различается и зависит не только от тяжести перенесенного заболевания, но и от возраста пациента, существующих коморбидных/полиморбидных заболеваний и состояний. При этом у части пациентов даже после течения COVID-19 в легкой форме сохраняется ряд симптомов или появляются новые после первоначального выздоровления в течение недель или месяцев вплоть до развития медицинских осложнений, которые могут иметь длительные неблагоприятные последствия для здоровья [5, 6].
Британский национальный институт здравоохранения NICE (National Institute for Health and Care Excellence) в своем руководстве представил два определения «постострого» (или «длительного») COVID-19: 1) продолжающийся симптоматический COVID-19 для пациентов, у которых все еще есть симптомы в период между 4-й и 12-й неделями после начала острых симптомов; 2) пост-COVID-19-синдром для людей, у которых симптомы сохраняются более 12 недель после появления острых симптомов [6]. Международная классификация болезней 10-го пересмотра дополнена кодом U09.9 – «Состояние после Covid-19 неуточненное».
Пост-COVID-синдром представляет собой патологическое состояние с выраженными физическими, медицинскими и когнитивными последствиями после COVID-19, включая стойкую иммуносупрессию, фиброз легких, сердца и сосудов [7, 8].
Пост-COVID-синдром характеризуется разнообразными проявлениями: клиническими, иммунологическими, функциональными, рентгенологическими и морфологическими, которые могут быть взаимосвязаны, встречаться одновременно или вариативно отдельно у каждого конкретного пациента. Особое место занимает вопрос обострения/утяжеления сопутствующей коморбидной/полиморбидной соматической патологии после перенесенной коронавирусной инфекции [2, 9].
Широчайший спектр вероятных проявлений пост-COVID-синдрома позволяет рассматривать его в качестве междисциплинарной проблемы, соответственно, предполагает активное участие на реабилитационном этапе не только терапевта и пульмонолога, но и иммунолога, кардиолога, невролога, психотерапевта и врачей других специальностей.
Анализ факторов, связанных с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом COVID-19, а также с выраженностью пост-COVID-синдрома указывает на важную роль коморбидной/полиморбидной патологии [2, 3]. К состояниям, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом, относят сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ): артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), фибрилляцию предсердий (ФП), сахарный диабет (СД), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), заболевания печени [1].
Анализ базы данных Министерства по делам ветеранов США (73 435 переболевших COVID-19 и 4,9 млн человек, не перенесших это заболевание) продемонстрировал, что у переболевших COVID-19 возникают проблемы с органами дыхания, сердечно-сосудистой и нервной системами, а также нарушения обмена веществ, психические расстройства и другие осложнения [49]. При этом тяжесть последствий зависела не только от течения заболевания, а осложнения и пост-COVID-синдром отмечены и у госпитализированных пациентов, и у лиц, находившихся на амбулаторном лечении.
Через полгода после выздоровления у пациентов, проходивших терапию в амбулаторных условиях, чаще всего развивается патология дыхательной системы [10–12]. Следующей по частоте в проведенном исследовании оказалась доля расстройств нервной системы: головная боль, нарушения сна, повышение тревожности [10]. Неврологические симптомы постCOVID-синдрома включают аносмию, агевзию, головокружение, головную боль, судорожный синдром [13]. Появление психических симптомов (депрессия, тревога, постравматические симптомы и когнитивные нарушения) может быть связано с психологическими факторами и нейробиологическими травмами.
Вероятность получить дополнительный неврологический диагноз в течение 6 месяцев после COVID-19 составила для тревожного расстройства 17,39%, для ишемического инсульта – 2,10%, для внутричерепных кровотечений – 0,56%, для паркинсонизма – 0,11%, для деменции – 0,67%. Для тех, кто проходил лечение в палате интенсивной терапии, все цифры были намного хуже: так, вероятность геморрагического инсульта составила 2,66%, ишемического – 6,92% [14].
У переболевших инфекцией COVID19 часто наблюдаются стойкое повышение и нестабильность артериального давления, синусовая тахикардия в покое [15]. Кроме того, часто сообщается о плохом контроле СД, клинически выраженном поражении почек и церебральных последствиях, таких как стойкие когнитивные и психоневрологические изменения [15, 16].
Безусловно, важным моментом в реабилитационном периоде после COVID-19 является адекватная терапия коморбидных/полиморбидных заболеваний [2].
Артериальная гипертензия и COVID-19
АГ является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечнососудистой системы при COVID-19. Наличие АГ ухудшает прогноз пациентов с COVID-19 и повышает риск летального исхода более чем в 2 раза. Коррекция АГ у больных COVID-19 проводится исходя из общих клинических рекомендаций [1].
Наиболее тяжелое течение и высокий риск неблагоприятного исхода COVID-19 отмечаются у пациентов пожилого возраста, у которых течение и лечение АГ имеют свои особенности. При лечении пожилых пациентов с систолической АГ альтернативой препаратам, влияющим на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), могут быть блокаторы кальциевых каналов (БКК) и диуретики. В современных рекомендациях по лечению пациентов с коморбидной патологией [17] отмечены результаты исследования SYST-EUR (The Systolic Hypertension in Europe), показавшие высокую антигипертензивную эффективность нитрендипина и его церебропротективные свойства [18, 19].
Нитрендипин на сегодняшний день – единственный БКК, обладающий доказанным церебропротективным действием [18–22]. В исследовании SYST-EUR применение нитрендипина пациентами основной группы по сравнению с терапией пациентов контрольной группы сократило риск возникновения у них деменции на 55% (с 7,4 до 3,3 случая на 1000 пациентов, 43 против 21 случая; р<0,001). Данные исследования SYST-EUR позволяют предполагать, что антигипертензивная терапия с использованием нитрендипина может влиять на развитие не только сосудистой, но и дегенеративной деменции [18, 22].
Возможность влияния нитрендипина на центральную нервную систему подтверждается тем, что он проходит гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и снижает распад нейромедиаторных моноаминов, нейротрансмиттеров, дефицит которых особенно выражен при дегенеративной деменции [23]. Нитрендипин хорошо накапливается в отделах головного мозга, наиболее подверженных изменениям при болезни Альцгеймера: кора, таламус и гиппокамп [24]. Необходимо отметить, что нейропротективный эффект нитрендипина нельзя экстраполировать на всю группу дигидропиридиновых БКК. В экспериментальном исследовании показано, что только нитрендипин и частично нилвадипин, представляющие собой небольшие молекулы, проникают через ГЭБ и способствуют снижению уровня β-амилоида. Другие дигидропиридиновые БКК (нифедипин и амлодипин) в эксперименте или не влияли на уровень β-амилоида, или даже повышали его [25, 26]. С 2016 г. на российском фармацевтическом рынке присутствует единственный препарат нитрендипина – Нитремед® (PRO. MED.CS Praha a. s., Czech Republic).
Среди диуретических препаратов, применяющихся в лечении АГ, наиболее высокой эффективностью обладает индапамид. По сравнению с гидрохлоротиазидом и хлорталидоном индапамид характеризуется метаболической нейтральностью, в меньшей степени влияет на уровни калия и магния (это особенно важно с точки зрения безопасности возможного применения ряда препаратов, удлиняющих интервал QT при COVID-19), имеет более выраженные органопротективные свойства, поэтому его назначение более предпочтительно [27–31].
Наличие бессимптомной гиперурикемии и подагры как сопутствующего заболевания служит абсолютным противопоказанием к применению гидрохлоротиазида и хлорталидона и относительным противопоказанием к индапамиду [32], что также актуально в период пандемии COVID-19, поскольку SARSCoV-2 может усиливать катаболические процессы в организме и приводить к развитию гиперурикемии [33].
Гиперурикемия при COVID-19
Мочевая кислота (МК) потенциально вызывает повреждение почек путем изменения почечной ауторегуляции, ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток, клеточного апоптоза, активации провоспалительного каскада и отложения кристаллов. Гиперурикемия у пациентов с COVID-19 может способствовать острому повреждению почек и неблагоприятным исходам [33].
В исследовании ученых из США и Таиланда [33] были обследованы 834 пациента с COVID-19 (средний возраст – 66 лет); продемонстрировано, что повышение уровня МК связано с острым повреждением почек (отношение шансов [ОШ]=2,8, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,9–4,1), серьезными побочными эффектами со стороны почек (ОШ=2,5; 95% ДИ: 1,7–3,5), госпитальной летальностью (ОШ=1,7; 95% ДИ: 1,3–2,3), кроме того, гиперурикемия была связана с более высокими уровнями прокальцитонина и тропонина I.
Китайские исследователи [34] на основании проведенного многофакторного анализа данных 1854 пациентов с COVID-19 отметили, что у пациентов с уровнем МК≥ 423 мкмоль/л отмечена связь с повышенным риском комбинированного неблагоприятного исхода (ОШ=2,60; 95% ДИ: 1,07–6,29) и потребностью в искусственной вентиляции легких (ОШ=3,01; 95% ДИ: 1,06–8,51).
В ретроспективном исследовании индийских ученых [35] показано, что уровень МК можно использовать в качестве прогностического показателя пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. В другом ретроспективном исследовании 1149 китайских пациентов [36] авторы отметили значительные различия в показателях гиперурикемии (ОШ=3,17; 95% ДИ: 2,13–4,70; р<0,001) и гипоальбуминемии (ОШ=5,68; 95% ДИ: 3,97–8,32; р<0,001) между умершими и выздоровевшими больными. Процент гиперурикемии у умерших и выздоровевших пациентов составил 23,6 и 8,9% соответственно.
Пациенты с подагрой являются недооцененной группой с высоким риском заражения COVID-19 [37]. Так, в обзоре австралийских и новозеландских ученых [38] продемонстрировано сходство между патофизиологией приступов подагры и нерегулируемой воспалительной реакцией при тяжелом течении COVID-19 и отмечается, что пациенты с подагрой подвержены повышенному риску неблагоприятных исходов после заражения COVID-19 из-за сопутствующих кардиометаболических состояний. При этом определенную роль может играть влияние хронической гиперурикемии на иммунный статус и гипервоспаление при COVID-19.
В литературном обзоре [39], проведенном международной исследовательской группой, отмечается, что у пациентов с подагрой, госпитализированных по поводу COVID-19, наблюдалась высокая частота респираторной поддержки (искусственная вентиляция легких) и летальных исходов. Международная группа ученых [40] изучала связь между подагрой и COVID-19 с использованием когорты британского биобанка (n=459 837). Авторами установлено, что подагра связана с диагнозом COVID-19 (ОШ=1,20; 95% ДИ: 1,11–1,29), летальным исходом, связанным с COVID19 (ОШ=1,29; 95% ДИ: 1,06–1,56). При этом женщины с подагрой имели повышенный риск смерти от COVID19 (ОШ=1,98; 95% ДИ: 1,34–2,94), тогда как мужчины с подагрой его не имели (ОШ=1,16; 95% ДИ: 0,93–1,45). При использовании другой британской базы данных, «The Health Improvement Network» (n=1 390 953 из них 54 576 человек с подагрой), в 2 когортных исследованиях [41] показано, что пациенты с подагрой, особенно женщины, имеют более высокий риск как заражения SARS-CoV-2, так и тяжелых последствий COVID-19 даже после проведенной вакцинации. Ассоциация использования диуретиков с повышенным риском развития подагры показана в ряде исследований и обзоров [42–45]. Многофакторный относительный риск возникновения подагры, связанный с текущим приемом антигипертензивных препаратов среди пациентов с гипертензией (n=29 138), составил для диуретиков 2,36 (95% ДИ: 2,21–2,52), в то время как для лозартана 0,81 (95% ДИ: 0,70–0,94) и 0,87 (95% ДИ: 0,82–0,93) для БКК [42].
Частота развития гиперурикемии и подагры неодинакова для разных классов диуретиков: наиболее часто она ассоциирована с приемом петлевых и тиазидных диуретиков, нежели тиазидоподобных [46, 47]. Комбинированное использование петлевых и тиазидных диуретиков [43] ассоциировалось с самыми высокими оценками относительного риска подагры – 4,65 (95% ДИ: 3,51–6,16). Статистически значимое увеличение МК на 35 мкмоль/л на фоне использования хлорталидона продемонстрировано в исследовании SHEP [48] пожилых пациентов с изолированной систолической АГ.
Повышение концентрации МК в сыворотке крови, вызванное диуретиками, как правило, развивается в течение нескольких дней после начала лечения, может сохраняться при длительном ее проведении на протяжении всего лечения [49, 50] и усиливаться дозозависимым образом [51, 52].
Индапамид по сравнению с другими диуретиками в меньшей степени вызывает повышение уровня МК в сыворотке крови [53–57]. В Кокрейновском обзоре (Cochrane, 2014) при непрямом сравнении влияния диуретиков на уровень МК продемонстрировано значимо меньшее влияние индапамида по сравнению с гидрохлоротиазидом, особенно хлорталидоном [56].
В нашем исследовании комбинация эналаприла с индапамидом (1-я группа) по сравнению с таковой эналаприла с гидрохлоротиазидом (2-я группа) через 3 месяца лечения не только выявила высокую метаболическую нейтральность, но и показала более выраженный эффект в снижении уровня артериального давления и улучшения качества жизни [58]. В первой группе исходный уровень калия в сыворотке крови повысился на 1,7%, уровень глюкозы снизился на 1%, уровень МК повысился на 0,8%. Во 2-й группе исходный уровень калия в сыворотке крови снизился на 7,2%, уровень глюкозы повысился на 8,7%, уровень МК повысился на 4,5%.
Тиазидоподобный диуретик индапамид сохраняет прочные позиции как в моно-, так и в комбинированной терапии АГ [59–62]. В рамках терапии АГ у пациентов с пост-COVID-синдромом дополнительным плюсом индапамида является его способность влиять на нейродегенеративные процессы, поскольку на фоне его применения происходит подавление продукции β-амилоида [63], а также улучшение структуры мозговых артериол с ослаблением процессов гипертрофического ремоделирования сосудистой стенки [64], причем этот эффект не связан непосредственно с антигипертензивным действием препарата.
Генерический препарат индапамида Индап® (PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic) – единственный генерик индапамида с объективными доказательствами терапевтической эквивалентности с двумя формами выпуска оригинального индапамида [65]. Появление новой формы препарата Индап®, делимой на 4 равные части (со специальной риской), таблетки индапамида – 2,5 мг, не только способствует удобству его применения и повышению приверженности пациентов лечению, но и дает возможность врачу в условиях реальной клинической практики титровать индапамид в 4 разных дозах: 0,625 мг, 1,25, 1,875, 2,5 мг, и комбинировать его с другими антигипертензивными препаратами, что способствует профилактике дозозависимых побочных эффектов за счет возможности постепенного титрования дозы, позволяет индивидуализировать подбор минимально эффективной дозы индапамида, что наиболее актуально для пациентов старших возрастных групп с наличием ИБС и гемодинамически значимых стенозов брахиоцефальных артерий, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также новую коронавирусную инфекцию COVID-19 [59, 61]. Так, в частности, таблетированная форма препарата Индап® позволяет оптимизировать дозу индапамида с позиций минимизации риска развития гиперурикемии, в т.ч. для больных с высоким риском развития этого побочного эффекта, актуальной в период пандемии COVID-19.
Аритмии и COVID-19
Лечение нарушений сердечного ритма во время пандемии COVID-19 проводится исходя из общих клинических рекомендаций [1]. Купирующая терапия пароксизмов аритмии осуществляется дифференцировано в зависимости от стабильности гемодинамических показателей и вида нарушений сердечного ритма. Пациентам со стабильной гемодинамикой для восстановления синусового ритма при пароксизме ФП к использованию рекомендованы препараты ICи III классов [66, 67]. Пациентам без признаков тяжелой органической патологии сердца и с сохраненной систолической функцией левого желудочка показано применение пропафенона [1]. Фармакодинамика пропафенона позволяет назначать препарат не только парентерально, но и в таблетированной форме в виде нагрузочной дозы 450–600 мг, использовать его самостоятельно пациентом в амбулаторных условиях, что снижает необходимость в госпитализации больных во время пандемии COVID-19. Высокая эффективность и безопасность пропафенона (Пропанорм®) в купирующей терапии ФП продемонстрированы в многоцентровом клиническом исследовании «Прометей» [68].
Синдром хронической усталости в рамках пост-COVID-синдрома
У большинства пациентов, выздоровевших после COVID-пневмонии, наиболее часто наблюдается синдром хронической усталости [69–71]. Для синдрома хронической усталости характерна крайняя степень усталости, при этом состояние ухудшается при физической или умственной активности, но не отмечается улучшения после отдыха.
Отмечено, что при пост-COVIDсиндроме микроэлементы, прежде всего Zn, позитивно влияют на баланс между продолжающимся плохим здоровьем («недомогание») или восстановлением оптимального физического и психического благополучия [72]. Отмечена и возможность применения витамина С при поствирусной, особенно при длительной, COVID-усталости. В систематическом обзоре немецких ученых [73] проанализировано 9 клинических исследований с 720 участников. В трех из четырех контролируемых испытаний наблюдалось значительное снижение показателей утомляемости в группе витамина С по сравнению с контрольной группой. В четырех из пяти наблюдательных исследований или исследований «до и после» наблюдалось значительное снижение уровня утомляемости до и после операции.
Также часто уменьшались сопутствующие симптомы усталости, такие как нарушение сна, отсутствие концентрации, депрессия и боль [73].
В качестве выбора нутрицевтика можно рассматривать комбинированный витаминно-минеральный нутрицевтик Селцинк Плюс® (PRO.MED. CS Praha a.s., Czech Republic), в состав таблетки которого входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающий антиоксидантной активностью, в частности Se 0,05 мг, Zn 8 мг, β-каротин 4,8 мг, витамина Е 31,5 мг, витамина С 180 мг.
Эффекты Селцинк Плюс® обусловлены свойствами входящих в состав препарата микроэлементов: Se и Zn, а также важных витаминов А, С и Е, необходимых для восстановления организма при постковидной астении и после других инфекций. Дополнительный прием Селцинк Плюс® в период реабилитации после перенесенной COVID19 позволяет уменьшать явления постковидной астении и повышать уровень естественной иммунной защиты организма.
Селцинк Плюс® содержит 8 мг Zn и 50 мкг Se, т.е. именно те дозы, которые рекомендованы для защиты организма в период пандемии для снижения вероятности заражения и тяжелого течения, если заражение произошло [74]. Данная рекомендация сохраняет свою актуальность и для реабилитационного периода, поскольку клиническая практика свидетельствует о возможности повторного заражения SARS-CoV-2, в частности, другими его штаммами.
Международная группа ученых [75] проанализировала результаты 54 исследований из 18 стран с участием около 12 млн человек, которые наблюдались в течение 8 месяцев после выздоровления, и отметила наличие риска повторного заражения SARS-CoV-2, несмотря на то что у лиц, ранее инфицированных SARS-CoV-2, вероятность повторного заражения снизилась на 81% (ОШ=0,19; 95% ДИ: 0,1–0,3).
В систематическом обзоре иранских ученых дана сводная оценка повторного заражения, рецидива и повторной госпитализации среди выздоровевших пациентов с COVID-19, соответственно составившая 3, 133 и 75 на 1000 пациентов [76]. В мета-анализе китайских ученых [77], в который были включены 19 исследований и 1096 пациентов с реинфекцией, суммарная частота повторного заражения составила 0,65% (95% ДИ: 0,39–0,98%). При этом уровень повторного заражения был намного выше в группах высокого риска – 1,59% (95% ДИ: 0,30–3,88%).
В мета-анализе итальянских ученых [78], в который включено 91 исследование с участием более 15 млн человек, авторы отметили, что в целом зарегистрировано 158 478 повторных инфекций, что соответствует объединенной частоте 0,97% (95% ДИ: 0,71–1,27%).
Однако за первые 3 месяца волны штамма Омикрон частота повторного заражения достигла 3,31% [78].
Основными полезными эффектами Se и Zn в период пандемии являются прямое противовирусное, иммуномодулирующее действия, противовоспалительный и антиоксидантные эффекты [79].
Селцинк Плюс® более 20 лет присутствует на фармацевтическом рынке РФ. Селцинк Плюс® длительное время успешно применяется в составе дополнительной терапии для профилактики и лечения эректильной дисфункции, лечения мужского бесплодия, хронических заболеваниях органов мочевыделительной системы и для профилактики онкологических заболеваний (рак простаты, карцинома шейки матки, рака молочных желез), облегчает симптомы урогенитальной атрофии у женщин в климактерии. В урологической практике проведены исследования по терапии нарушений фертильности при хроническом простатите, туберкулезе простаты, гиперактивном мочевом пузыре [80–82]. Селцинк Плюс® также востребован в пульмонологической [11], эндокринологической [83] и гастроэнтерологической [84, 85] практике.
Заключение
В обновленных британских рекомендациях по ведению пациентов с пост-COVID-синдромом [86] отмечается, что основная причина сохранения симптомов после COVID-19 пока неизвестна. Предполагается несколько механизмов: хронический воспалительный процесс, полиорганная микрососудистая патология с тромбозом и эндотелиальной дисфункцией, аутоиммунный ответ [86].
Вместе с тем приведенные в настоящем обзоре данные позволяют сделать вывод: проблема ведения коморбидных пациентов в условиях пандемии COVID-19 не ограничивается только оптимальным ведением коморбидных состояний у пациентов, которые находятся в условиях самоизоляции, вынужденных ограничений посещения медицинских учреждений, и ведением коморбидных состояний у пациентов, заболевших COVID-19 [1], и должна быть дополнена оптимальным ведением коморбидных состояний у пациентов в реабилитационном периоде, в частности при развитии постCOVID-синдрома, с учетом превентивных (профилактических) особенностей лекарственных препаратов и лекарственной безопасности.
