Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) отмечается у 45-85% беременных женщин, причем у большинства из них он возникает во время беременности впервые. Симптомы заболевания не отличаются от таковых у небеременных, могут появляться в любом триместре и саморазрешаться в послеродовом периоде. Превалирующими среди них являются изжога и регургитация [1].
В механизме развития ГЭР у беременных женщин имеют значение многие факторы, включая механические и гормональные, однако основным среди них считают снижение тонуса нижнего сфинктера пищевода под влиянием гормонов, прежде всего, прогестерона [1].
Обострению ГЭР способствует потребление жирной или острой пищи, а также шоколада, кофеина и ментола, прием пищи перед сном, а в некоторых случаях - применение лекарственных препаратов, снижающих давление нижнего сфинктера пищевода (например, антагонисты кальция и антихолинергические средства). Осложнения ГЭР (например, эзофагит) во время беременности встречаются редко.
В большинстве случаев диагноз ставится на основании клинической картины заболевания. Эндоскопическое исследование показано в случае резистентности к лечению или развития осложнений. Его следует проводить под тщательным контролем функции сердечно-сосудистой системы и оксигенации плода [2].
Выбор лечения зависит от тяжести симптомов. В легких случаях следует начинать с изменения образа жизни и соблюдения диеты. Необходимо прекратить прием пищи на ночь, избегать пищевых продуктов, провоцирующих изжогу, прекратить курение и воздерживаться от потребления алкоголя. Спать следует с приподнятым на 10-15 см головным концом кровати.
У женщин со среднетяжелыми или тяжелыми проявлениями ГЭР надо взвесить потенциальную пользу и риск лекарственной терапии. Большинство лекарственных средств, применяемых для лечения ГЭР, в силу этических причин не были изучены в адекватных клинических исследованиях. Их безопасность во время беременности, согласно классификации FDA, представлена в таблице. По возможности, следует избегать фармакотерапии в период органогенеза [1,3].
Среди лекарственных средств, применяемых для лечения ГЭР, препаратами первого ряда у беременных являются антациды и сукральфат. В случае их неэффективности рекомендуется назначение блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и прокинетических средств. Ингибиторы протонной помпы рассматривают в качестве препаратов резерва для женщин с тяжелыми симптомами, не поддающимися лечению другими средствами.
Антациды и сукральфат
Безопасность большинства антацидов, содержащих алюминий, магний или кальций, подтверждена опытом их многолетнего широкого применением в период беременности [5]. В реальной практике антациды с целью устранения изжоги и других симптомов ГЭР принимают примерно 30-50% беременных женщин [1]. По частоте потребления во время беременности антациды находятся на втором месте среди всех лекарственных средств, уступая лишь анальгетикам [6]. В последние 15 дней до родов их используют 11% женщин [7].
В экспериментальных исследованиях антациды не вызывали тератогенного эффекта. Это обусловлено, прежде всего, их очень плохой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Однако после взаимодействия с соляной кислотой препараты магния и алюминия могут подвергаться частичной абсорбции.
В одном ретроспективном исследовании типа случай-контроль было показано достоверное повышение количества больших и малых врожденных аномалий у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию антацидов в I триместре беременности [8]. При анализе отдельных антацидных препаратов в этом исследовании не удалось выявить взаимосвязи с развитием врожденных аномалий. Прием больших доз карбоната кальция во время беременности сопряжен с риском развития гипокальциемии у плода [9].
Сукральфат также плохо всасывается в ЖКТ, оказывает небольшое количество побочных эффектов и, наряду с антацидами, широко используется при беременности [1]. В рандомизированном клиническом исследовании сукральфат в дозе 1 г 3 раза в сутки приводил к достоверному улучшению симптомов ГЭР. У большинства женщин, участвовавших в исследовании, наблюдалась полная ремиссия симптомов. Изжога и регургитация исчезли соответственно у 90 и 83% женщин, получавших сукральфат, по сравнению с 43% и 27% женщин, изменивших только образ жизни и не принимавших никаких лекарственных средств [10].
Блокаторы гистаминовых Н2 рецепторов
Системную терапию блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов применяют в период беременности у женщин с тяжелыми симптомами заболевания, у которых оказались неэффективными антациды и сукральфат.
В экспериментальных исследованиях большинство Н2-блокаторов (циметидин, ранитидин, фамотидин) зарекомендовали себя достаточно безопасными средствами при беременности [1]. Противоречивые данные были получены только в отношении низатидина [1]. В первых исследованиях у животных при его применении в дозах, в 300 раз превышающих терапевтические, наблюдались спонтанные аборты, снижение массы тела плода при рождении и большее количество внутриутробных смертей по сравнению с контролем. В последующих экспериментальных исследованиях не было отмечено побочных эффектов препарата на фертильность. К производителю не поступали и сообщения о неблагоприятных исходах беременности при применении низатидина в клинике [1]. Сначала FDA отнесло низатидин к категории С, однако впоследствии он был переведен в категорию В [1].
Некоторые опасения вызывает применение в поздних стадиях беременности циметидина, обладающего достаточно выраженным антиандрогенным действием. Недавно в экспериментальных исследованиях на крысах было показано, что под его влиянием нарушается формирование гениталий и задерживается опущение яичек в мошонку у молодых животных [11]. Исследователи предполагают, что аналогичные эффекты могут наблюдаться у людей при использовании циметидина в конце III триместра беременности. В более раннем экспериментальном исследовании также показано, что циметидин (но не ранитидин) оказывает отрицательное влияние на андрогенизацию плодов мужского пола, приводящее к нарушению полового развития в постнатальном периоде [12]. В экспериментальных исследованиях фамотидина не было зарегистрировано тератогенного действия и других нежелательных эффектов на репродуктивную функцию [13].
Эффекты Н2-блокаторов при беременности были изучены в проспективном контролируемом когортном исследовании [14]. В нем участвовали 460 женщин, половина из которых получала H2-блокаторы, а остальные не принимали никаких лекарственных средств (контрольная группа). Как правило (в 88% случаев), H2-блокаторы использовали только в I триместре беременности. 77% женщин принимали ранитидин. Исходы беременности и частота больших врожденных аномалий не отличались между основной (2,1%) и контрольной группами (3,5%). При последующем наблюдении также не удалось выявить достоверных различий в состоянии здоровья и развитии детей женщин основной и контрольной групп. Однако это исследование имело ряд недостатков, в т.ч. выпадение из последующего наблюдения 23% участников, неполные сведения об общем количестве использованного препарата, включение в общий анализ данных, полученных у женщин, применявших препарат эпизодически и регулярно.
Анализ сведений, содержащихся в базах данных United Kingdom General Practice Research Database и Italian Friuli-Venezia Giulia Health Database, также показал невысокий относительный риск развития врожденных аномалий при применении H2-блокаторов в I триместре беременности [15]. По сравнению с контрольной группой, не принимавшей никаких лекарственных средств, он составил у женщин, получавших циметидин и ранитидин, соответственно 1,2 (95% ДИ 0,6 – 2,3) и 1.4 (95% ДИ 0,8 – 2,4).
В когортном исследовании, включавшем 255 женщин, получавших во время беременности Н2-блокаторы, и 20 женщин – Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы, не удалось показать повышения под их влиянием риска врожденных аномалий [16].
В настоящее время при выборе Н2-блокатора беременной женщине предпочтение рекомендуют отдавать ранитидину или циметидину [17,18], однако до получения дополнительных данных по безопасности применения последнего следует избегать в конце беременности. Большинство исследователей считают необходимым воздерживаться от назначения беременным женщинам низатидина [1,17,18].
В двойном слепом плацебо-контролируемом, тройном перекрестном исследовании показано, что для эффективного устранения изжоги у беременных женщин с ГЭР, рефрактерным к действию антацидов, ранитидин следует применять в дозе 150 мг 2 раза в сутки [19].
Прокинетические средства
На основании имеющейся на сегодняшний день информации прокинетики представляются достаточно безопасными средствами при беременности, однако их рекомендуют резервировать для пациентов с атипичными симптомами [1].
Метоклопрамид быстро проникает через плаценту, концентрации препарата в плазме плода могут достигать 60-70% от материнских. В базе данных Мичиганского отделения Medicaid находятся сведения о 192 новорожденных, матери которых использовали метоклопрамид в I триместре [20]. Большие врожденные аномалии наблюдались у 10 (5,2%) детей по сравнению с 8 ожидаемыми. В классификации FDA метоклопрамид отнесен к препаратам категории В.
Цизаприд классифицирован FDA как препарат группы C. Его применение при беременности не рекомендуется. Однако в многоцентровом проспективном контролируемом исследовании, включавшем 129 беременных женщин, получавших цизаприд [21], в т.ч. 88 (68,2%) – в период органогенеза, не было показано различий в частоте больших и малых врожденных аномалий между основной и контрольной группами. Применение цизаприда также не приводило к повышению риска спонтанных абортов и снижения массы тела плода при рождении. Следует отметить, что в Северной Америке, Австралии и многих европейских странах применение цизаприда строго ограничено у всех категорий пациентов в связи с риском тяжелых кардиотоксических эффектов.
Домперидон в экспериментах у беременных животных не оказывал нежелательных эффектов. Его безопасность в отношении плода в клинических исследованиях не изучена. Препарат вызывает существенное повышение уровня пролактина во II и III триместрах беременности [22].
Ингибиторы протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы рассматривают у беременных женщин в качестве препаратов глубокого резерва [1]. FDA относит их к категории безопасности С.
Применение омепразола во время беременности в экспериментальных исследованиях у животных было сопряжено с небольшим риском тератогенности [1]. Имеется сообщение об искусственном прерывании двух последовательных беременностей у одной женщины, принимавшей перед зачатием омепразол в дозе 20 мг/сут, в связи с анэнцефалией и деформацией стоп у плода [23]. При обеих беременностях проводилось искусственное осеменение с последующей имплантацией эмбриона матери. Поскольку техника искусственного осеменения сама по себе сопряжена с более высоким риском врожденных аномалий, развитие тяжелых патологий у плода трудно связать с применением омепразола.
Имеющиеся в настоящее время результаты клинических исследований, напротив, предполагают относительную безопасность омепразола. Так, в вышеприведенном анализе данных, содержащихся в United Kingdom General Practice Research Database и Italian Friuli-Venezia Giulia Health Database, относительный риск тератогенных эффектов при применении омепразола в I триместре беременности составил 0,9 (95% ДИ 0,3-2,2) [15].
По данным Swedish Medical Birth Registry, в период 1995-1999 гг. внутриутробному воздействию омепразола подверглось 1033 детей: 863 – в I триместре, 131 – на более поздних сроках и 39 – как на ранних, так и поздних стадиях [24]. У женщин, принимавших омепразол, зарегистрировано 5 мертворожденных детей. У новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию омепразола, отмечено небольшое увеличение частоты врожденных дефектов сердца, однако исследователи считают, что оно могло быть случайным.
В многоцентровом проспективном контролируемом исследовании, включавшем 113 женщин, принимавших во время беременности омепразол, частота больших врожденных аномалий (4%) не отличалась от таковой в двух контрольных группах: 1) получавших нетератогенные средства (2%; р = 0,68) и 2) получавших по тем же показаниям Н2-блокаторы [25]. Частота преждевременных родов, масса тела и гестационный возраст новорожденных, а также частота перинатальных осложнений не отличались в трех сравниваемых группах.
Сообщения об отдельных наблюдениях за женщинами, принимавшими омепразол в период зачатия и на протяжении всей беременности, также свидетельствуют об отсутствии серьезных побочных реакций препарата в отношении матери и плода [26].
Результаты когортного исследовании, в котором 275 женщин получали во время беременности ингибиторы протонной помпы, а 20 – ингибиторы протонной помпы и Н2-блокаторы, свидетельствуют об отсутствии повышения риска врожденных аномалий у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию этих препаратов [16].
По данным мета-анализа, включавшего 5 когортных исследований (около 600 женщин), относительный риск тератогенности при применении ингибиторов протонной помпы во время беременности составил 1,18 (95% ДИ 0,72-1,94) [27]. Авторы мета-анализа пришли к заключению, что ингибиторы протонной помпы при использовании в терапевтических дозах не повышают существенно риск тератогенности.
Некоторые исследователи считают, что предпочтение у беременных следует отдавать лансопразолу, так как он не вызывал нарушений фертильности и не оказывал неблагоприятного влияния на плод в экспериментах у животных при применении доз, превышавших терапевтические в 40 раз [1,28]. В отдельных наблюдениях за беременными женщинами также не выявлено тератогенных эффектов лансопразола [28]. По классификации FDA, он относится к категории B. Однако, несмотря на то, что омепразол и ласопразол относятся к разным категориям безопасности FDA, имеющиеся на сегодняшний день клинические сведения не позволяют отдать предпочтение какому-либо из них. Более новые представители этой фармакологической группы – пантопразол, рабепразол и эзомепразол изучены при беременности значительно хуже омепразола и ласопразола. До получения дополнительных данных их применения у беременных женщин следует избегать. По классификации FDA они относятся к группе С.
В целом, все препараты, угнетающие секрецию соляной кислоты в желудке или нейтрализующее ее действие, отличаются от большинства других групп лекарственных средств благоприятным профилем побочных реакций и хорошей переносимостью [29]. Безопасность их применения при беременности окончательно не установлена, но имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют предполагать высокий риск нежелательных эффектов этих препаратов в отношении матери и плода.
