Среди эндокринных нарушений у женщин детородного возраста заболевания щитовидной железы по распространенности находятся на втором месте после сахарного диабета [1]. Нередко впервые они проявляются клинически во время беременности [1]. Дисфункции щитовидной железы наблюдаются примерно у 10% беременных женщин [2] и у 5-9% - в послеродовом периоде [3].
Гипертиреоз развивается у 0,1-0,2% беременных [4-6]. В большинстве случаев он обусловлен неадекватной продукцией человеческого хорионического гонадотропина (hCG) в I триместре, однако, с клинической точки зрения, наиболее важной причиной заболеваемости матери и плода является Базедова болезнь (болезнь Грейвса) – аутоиммунное заболевание, связанное с присутствием тиреостимулирующего иммуноглобулина (ТСИ) [7,8]. Реже гипертиреоз у беременных обусловлен одиночными токсическими узлами, многоузловым токсическим зобом, неукротимой рвотой и трофобластической болезнью, а в послеродовом периоде - «безболезненным» (подострым) тиреоидитом [9].
Раньше гипер- и гипотиреоз рассматривали в качестве причины инфертильности [10]. В последнее время показано, что к бесплодию могут приводить только тяжелые нарушения функции щитовидной железы, во многих случаях беременность у женщин с тиреотоксикозом наступает лишь после начала лечения антитиреоидными препаратами [11].
Гипертиреоз во время беременности может оказывать влияние на организм матери и плода и непосредственно на течение беременности.
Влияние гипертиреоза на мать
У женщин с нелеченным или неадекватно контролируемым гипертиреозом во время беременности может развиться сердечная недостаточность [4,12], однако, как правило, она не приводит к повышению смертности [9]. Исключение составляют случаи, сопровождающиеся преэклампсией [9]. Тиреотоксический криз наблюдается у беременных чрезвычайно редко [13]. В период беременности у женщин с гипертиреозом значительно осложняется контроль сопутствующего сахарного диабета [14]. Повторные беременности и длительное кормление грудью могут приводить у них к развитию остеопороза [15].
Влияние гипертиреоза на течение беременности
Нераспознанный или неадекватно контролируемый гипертиреоз оказывает неблагоприятное влияние на течение и исходы беременности, приводя к повышению частоты спонтанных абортов, мертворождений, задержки внутриутробного развития, преждевременных родов и перинатальной смертности [4]. Montoro и Mestman описали исходы беременности у 19 женщин с нелеченным гипертиреозом: преждевременные роды наблюдались в 15 случаях, перинатальная смерть - в 5, неонатальная заболеваемость – в 5 [16]. В целом, те или иные осложнения беременности при нелеченном гипертиреозе развиваются у 93,3% женщин [17].
Влияние гипертиреоза на плод и новорожденного
Захват йода щитовидной железой плода определяется примерно на 10 неделе беременности. В это же время начинает функционировать гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. На 12 неделе щитовидная железа начинает секретировать тироксин (Т4), а гипофиз – тиреотропный гормон [18]. У плода уровень последнего превышает таковой у матери. Концентрации трийодтиронина (T3), включая свободный T3, на ранних стадиях беременности, напротив, очень низкие. Они начинают по[19]. К 20 неделе щитовидная железа плода приобретает способность в полной мере отвечать на действие антитиреоидных средств [5].
Материнские тиреотропный гормон, Т4 и Т3 практически не проходят через плацентарный барьер [5]. В то же время тиролиберин и ТСИ хорошо проникают через плаценту. ТСИ, поступающий в организм плода при Базедовой болезни, может приводить к развитию внутриутробного и неонатального гипертиреоза. Риск этого осложнения коррелирует с уровнем ТСИ. В целом, гипертиреоз плода и новорожденного является редким состоянием, встречающимся, по данным разных авторов, с частотой 1:4000-40000 [20]. У новорожденных, матери которых страдают гипертиреозом, его частота составляет 1:70, однако он имеет, как правило, транзиторный характер. У плодов с тиреотоксикозом наблюдаются зоб, тахикардия, водянка, сочетающаяся с сердечной недостаточностью, замедление роста, ускорение созревания костей, краниосиностоз и повышенная смертность [20]. Базедова болезнь у новорожденных имеет тенденцию к саморазрешению через 3-12 недель, когда из крови выводятся материнский ТСИ (период полужизни иммунноглобулина составляет около 20 дней), однако в последующем у детей могут наблюдаться перцепционные двигательные нарушения [20].
Тиреотоксикоз может развиваться также у плодов эутиреоидных и даже гипотиреоидных женщин, которым ранее проводили радикальное лечение гипертиреоза, чаще субтотальную струмэктомию, поскольку у них продолжается выработка ТСИ [21]. Напротив, наличие у матери тиреоидита Хасимото обычно не вызывает клинически значимых последствий для плода [20].
В середине 80-х гг. прошлого века было выдвинуто предположение о том, что у детей, рожденных матерями с нелеченным или плохо контролируемым гипертиреозом, повышается частота врожденных аномалий [12], однако оно не было подтверждено в последующих работах.
Влияние беременности на течение гипертиреоза
Беременность оказывает благоприятное влияние на течение Базедовой болезни. Это объясняют повышением степени связывания тиреоидных гормонов с белками и наблюдающейся при беременности иммунносупрессией. Однако в послеродовом периоде обычно развиваются рецидивы [3,5].
Лечение гипертиреоза при беременности
У небеременных женщин детородного возраста предпочтение чаще отдают радикальному лечению – хирургическому или радиоизотопному. Однако в период беременности применение радиактивных изотопов йода абсолютно противопоказано [22]. Более того, после радиоизотопного лечения женщинам рекомендуется придерживаться тщательной контрацепции в течение 3-4 месяцев [22]. Такой же временной интервал следует соблюдать перед зачатьем и потенциальным отцам [23].
Хирургическое лечение гипертиреоза у беременных раньше применялось достаточно широко, однако в настоящее время его рекомендуют только при: 1) аллергии на антитиреоидные препараты; 2) наличии большого сдавливающего зоба; 3) подозрении на рак щитовидной железы; 4) необходимости применения высоких доз антитиреоидных средств для контроля заболевания; 5) развитии побочных эффектов антитиреоидных средств; 6) несоблюдении больной назначенного режима лекарственной терапии (включая тревожное состояние матери, опасающейся неблагоприятного влияния лекарственных средств на плод);7) чрезвычайно высокой резистентности к антитиреоидным препаратам [24]. Показаниями к хирургическому вмешательству могут также быть тяжелый гипертиреоз и длительный анамнез заболевания [9].
Вопрос о хирургическом вмешательстве следует рассмотреть в случае, когда у женщин, аккуратно выполняющих режим лечения, прием пропилтиоурацила в дозе 400 мг/сут не позволяет адекватно контролировать гипертиреоз [24]. Некоторые авторы считают, что к хирургическому вмешательству следует прибегать при неэффективности меньших доз антитиреоидных средств – пропилтиоурацила 300 мг/сут или карбимазола 10 мг/сут [9].
Проспективных рандомизированных исследований по непосредственному сравнению хирургического вмешательства и лекарственной терапии не проводилось. Однако авторы одного из обзоров, в котором обсуждались исходы терапии у 318 женщин, получавших антитиреоидные препараты, и 288 женщин, подвергнутых хирургическому лечению, пришли к заключению об отсутствии явных преимуществ у какого-либо метода [25].
Хирургическое вмешательство (обычно субтотальная двусторонняя струмэктомия) часто приводит к спонтанным абортам или преждевременным родам, поэтому общепринятой является точка зрения, согласно которой его надо выполнять во II триместре, когда риск невынашивания беременности наиболее низок [24].
На ранних сроках беременности всем женщинам с гипертиреозом следует назначать (при условии их хорошей переносимости) антитиреоидные препараты. Во II триместре надо решить вопрос о продолжении антитиреоидной терапии или проведении хирургического лечения. В решении этого вопроса необходимо участие акушера и самой беременной женщины. Некоторые авторы считают, что к хирургическому вмешательству не следует прибегать до тех пор, пока плод сохраняет жизнеспособность [26].
Опасность применения антитиреоидных препаратов для матери и плода
Первое сообщение об успешном лечении трех беременных женщин тиомочевиной и тиоурацилом было опубликовано в 1943 г. [27]. Позднее в медицинскую практику были внедрены более безопасные препараты, такие как метилтиоурацил и пропилтиоурацил. За ними последовали тиоловые соединения: тиамазол (метимазол) и карбимазол. В настоящее время в США наиболее широко применяются тиамазол и пропилтиоурацил, в Европе – карбимазол [9].
В целом, антитиреоидные препараты достаточно безопасны [28]. Карбимазол, тиамазол и пропилтиоурацил вызывают сходные побочные эффекты. Самым серьезным из них является агранулоцитоз, который, к счастью, развивается редко (0,2%) [9]. Риск агранулоцитоза зависит от дозы, продолжительности лечения и применения антитиреоидной терапии в анамнезе [29]. Обычно это осложнение развивается быстро и неожиданно, поэтому его нельзя предотвратить путем мониторинга количества лейкоцитов в крови. Пациентов следует информировать (желательно в письменном виде) о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении боли в горле, язв на слизистой оболочке полости рта и подкожных кровоизлияний, недомогания и других признаков инфекции, которые могут быть индикаторами агранулоцитоза. При их появлении лечение антитиреоидными препаратами необходимо немедленно прекратить, наладить контроль содержания лейкоцитов в крови, взять мазок из горла и сделать гемокультуру. В случае появления признаков инфекции необходимо назначить антибактериальную терапию.
У 12% пациентов при применении антитиреоидных средств наблюдается легкая, обычно транзиторная, лейкопения (<4000/мм3) [30], однако она встречается и у лиц с нелеченным гипертиреозом [29].
Имеются данные о нарушении в редких случаях функции печени при лечении пропилтиоурацилом [31]. В литературе содержится, по крайней мере, 10 сообщений о летальных исходах вследствие фульминантного гепатита, развитие которого связывают с применением этого препарата [32]. У небольшого числа больных, получающих пропилтиоурацил, развиваются васкулит, системная красная волчанка и тенденция к кровоточивости [9,33]. В основе этих побочных эффектов, по-видимому, лежат иммунологические механизмы.
Легкие побочные эффекты возникают у 5% больных, получающих антитиреоидную терапию [9]. Обычно они развиваются в первые 2 месяца лечения и включают макулопапулезную сыпь, зуд, тошноту и рвоту. К более редким побочным эффектам относятся лихорадка, головная боль, атралгия, алопеция и расстройства вкуса. У пациентов, получавших карбимазол или тиамазол, описана холестатическая желтуха. Иногда между антитиреоидными препаратами наблюдается перекрестная сенсибилизация, хотя в большинстве случаев пропилтиоурацил можно заменять карбимазолом или тиамазолом и наоборот [5,6].
Вопрос о способности антитиреоидных препаратов вызывать врожденные уродства у плода остается не до конца решенным, хотя существующие данные не позволяют предположить наличие у них тератогенных свойств. В исследовании, включавшем 643 новорожденных, риск врожденных аномалий у детей, матери которых получали во время беременности тиамазол и находились в эутиреоидном состоянии, составил 1%, у детей матерей с нелеченным гипертиреозом – 6% [12]. Еще в одном исследовании врожденные аномалии наблюдались соответственно у 3% и 2,7% детей, матери которых получали пропилтиоурацил или тиамазол [34]. Эти цифры аналогичны данным о частоте спонтанных врожденных уродств у населения в целом (2-5%). В популяционном исследовании типа случай-контроль пороки развития наблюдались с одинаковой частотой у детей, матери которых получали лекарственную терапию, и нелеченных женщин с заболеваниями щитовидной железы [35].
При применении тиамазола и метимазола описано нарушение волосяного покрова (aplasia cutis) у новорожденных, однако причинно-следственная связь этого явления с приемом указанных препаратов не установлена [36,37].
Антитиреоидная терапия во время беременности может приводить к развитию гипотиреоза и зоба у плода. Транзиторный гипотиреоз наблюдался даже при применении очень низких доз пропилтиоурацила – 100 мг и 200 мг в сутки [38]. Выраженный транзиторный гипотиреоз отмечается на фоне антитиреоидной терапии примерно у 1% новорожденных, в некоторых случаях наблюдается небольшой зоб [5]. Зоб сопряжен с гипотиреозом, однако не зависит от дозы принимаемого матерью препарата [5,6].
Высказывалось предположение, что антитиреоидные препараты могут оказывать неблагоприятный эффект на последующее развитие ребенка, так как гормоны щитовидной железы необходимы для формирования головного мозга. Однако наблюдение в течение 10,5 лет за детьми, матери которых принимали во время беременности пропилтиоурацил, не выявило задержки их умственного и физического развития [39]. Аналогичные результаты получены и при длительном наблюдении за детьми, матери которых получали карбимазол [40]. Отсутствие влияния антитиреоидныъх средств на соматическое и интеллектуальное развитие детей, рожденных женщинами, получавшими во время беременности медикаментозное лечение гипертиреоза, не было отмечено при длительном наблюдении и другими исследователями [41,42].
Опасность применения препаратов других групп
Для лечения гипертиреоза у небеременных используют также b-адреноблокаторы (пропранолол) и йодиды, однако во время беременности их назначение следует, по возможности, избегать [9]. При лечении беременных пропранололом зарегистрированы: замедление внутриутробного роста; уменьшение размеров плаценты; гипогликемия; гипокальциемия; брадикардия плода; угнетение дыхания новорожденного и низкое количество баллов по шкале Апгар [43]. Эти нарушения обычно наблюдались в случае применения препарата на поздних стадиях беременности. Поднимался вопрос о тератогенном действии пропранолола (трахео-эзофагеальный свищ типа А) [44], однако при последующих исследованиях и наблюдениях не было показано повышения частоты врожденных аномалий при его применении беременными.
Пропранолол рекомендуют использовать короткими курсами только для контроля тахикардии или тиреотоксического криза, хотя в реальной медицинской практике многие врачи применяют его в малых дозах в комбинации с антитиреоидными средствами, не наблюдая выраженных нежелательных явлений [9].
Йодиды проникают через плаценту и могут приводить к развитию гипотиреоза и зоба у плода и новорожденного [45]. Зоб, вызванный йодидами, отличается от зоба, обусловленного антитиреоидными препаратами, большими размерами и плотностью. Сам йод, по-видимому, не приводит к развитию гипертиреоза. Это было показано в исследовании с участием 35 женщин с Базедовой болезнью, которым низкие дозы йода (6-40 мг/сут) назначали, начиная с 11 по 37 неделю беременности [46]. У 2 из 35 новорожденных уровень свободного Т4 был выше нормы, у остальных – в ее пределах. Слегка повышенный уровень свободного Т4 в период родов наблюдался у 13 матерей. Применения йода во время беременности, в целом, рекомендуется избегать, однако короткие курсы во II триместре или его использование для лечения тиреотоксического криза представляются достаточно безопасными [47].
Выбор режима антитиреоидной терапии во время беременности
У небеременных женщин карбимазол и тиамазол имеют определенные преимущества перед пропилтиоурацилом. Во-первых, они реже вызывают серьезные побочные эффекты, включая агранулоцитоз [9]. Во-вторых, при их применении пациентам легче соблюдать режим лечения, так как эти препараты можно принимать 1 раз в сутки, тогда как пропилтиоурацил предназначен для двух-трехкратного приема. Однако в период беременности предпочтение рекомендуют отдавать пропилтиоурацилу. Это связано, прежде всего, с его меньшим проникновением через плаценту и в щитовидную железу плода [37,48]. Скорость проникновения пропилтиоурацила через плаценту приблизительно равна четверти таковой тиамазола [48]. Меньшее проникновение пропилтиоурацила в щитовидную железу обусловлено его большим связыванием с белками плазмы, меньшей растворимостью в водных растворах и меньшей степенью ионизации при рН 7,4 по сравнению с другими антитиреоидными средствами [9]. К дополнительным преимуществам пропилтиоурацила относится его способность угнетать превращение Т4 в Т3 на периферии [37,48].
На скорость достижения эутиреоидного состояния при лечении антитиреоидными препаратами влияет ряд факторов: форма заболевания (при большом и узловом зобе ответ развивается медленнее, чем при небольших размерах железы и ее диффузных изменениях), величина запасов тиреоидных гормонов в железе, скорость кругооборота гормонов, период их полувыведения на периферии и степень блокады их синтеза [9].
В одном из исследований индекс свободного Т4 у беременных женщин с гипертиреозом нормализовался через 7 недель при применении пропилтиоурацила и через 8 недель – тиамазола, однако разница была недостоверной [34]. У небеременных женщин с гипертиреозом были получены противоположные результаты [49].
С целью удлинения периода ремиссии у небеременных женщин были испробованы разные режимы лекарственной терапии, но ни один из них не получил всеобщего признания. Эти режимы включали большие дозы антитиреоидных препаратов, их комбинации с Т4, продолжение введения Т4 после отмены антитиреоидных препаратов, а также разные по продолжительности курсы лечения [22]. Различия в полученных результатах можно объяснить различиями в группах населения, у которых изучались режимы антитиреоидной терапии.
При беременности применяют монотерапию антитиреоидными средствами. Их комбинация с тироксином не рекомендуется, так как в этом случае плод подвергается воздействию высоких доз антитиреоидных препаратов, не получая в отличие от матери преимуществ, связанных с применением тироксина [22]. При анализе исходов беременности у 20 женщин с гипертиреозом было показано, что частота гибели плода и доля детей с кретинизмом или гипертиреозом существенно не отличались при применении монотерапии и комбинации антитиреоидного препарата и Т4, однако врожденные аномалии достоверно чаще наблюдались при использовании комбинированной терапии [50].
Антитиреоидные препараты при беременности следует назначать в минимальных дозах, которые позволяют поддерживать уровень свободного T4 на верхней границе нормы, а уровень ТСО – на ее нижней границе [6,51]. Такое соотношение гормонов в материнской крови сопряжено с минимальным риском развития гипотиреоза у плода [28]. Кроме того, чтобы избежать применения необоснованно высоких доз антитиреоидных средств, следует мониторировать функцию щитовидной железы у матери.
Как уже указывалось выше, препаратом выбора при беременности следует считать пропилтиоурацил. Его назначают в начальной дозе 100-150 мг 3 раза в сутки. Карбимазол и тиамазол обычно рекомендуют женщинам, которые принимали эти средства для лечения гипертиреоза до беременности [9]. Их суточная доза составляет 15-20 мг. Дозу снижают как только достигаются клинический контроль гипертиреоза и возвращение Т4 к верхней границе нормы. На протяжении беременности дозы препаратов тщательно титруют, чтобы поддерживать свободный Т4 на уровне, характерном для беременных женщин, не страдающих нарушениями функции щитовидной железы. С практической точки зрения уровень свободного Т4 в сыворотке крови матери является наиболее важным индикатором функции щитовидной железы плода [52]. Поскольку гипотиреоз может возникать у плода и на фоне нормальной концентрации свободного Т4, его уровень у матери рекомендуется поддерживать на верхней границе нормы.
В большинстве случаев дозу антитиреоидного препарата можно снизить на последнем месяце беременности [5,52], а у 28% женщин его можно полностью отменить за 6-8 недель до родов, однако в некоторых случаях в конце беременности требуется увеличение дозы [53]. В послеродовом периоде у 50% женщин, у которых антитиреоидный препарат отменялся на поздних стадиях беременности, наблюдается рецидив гипертиреоза [11]. В то же время применение антитиреоидной терапии на протяжении всей гестации предупреждает развитие рецидивов, не вызывая осложнений (гипотиреоза или врожденных уродств) у плода [54].
На протяжении всей беременности рекомендуется контролировать с помощью УЗИ скорость линейного роста плода, частоту его сердечных сокращений и состояние щитовидной железы (развитие зоба) [55]. В случае отставания в росте и тахикардии более 160 уд/мин, можно заподозрить развитие гипертиреоза. Одновременно может появляться зоб. Высокий уровень ТСО в конце беременности также является настораживающим признаком в отношении развития гипертиреоза у плода и новорожденного [56]. Некоторые клиницисты рекомендуют для определения функции щитовидной железы забирать кровь из пуповины [55]. Однако нормальный или почти нормальный уровни тиреотропина и Т4 не исключают вероятность последующего возникновения гипертиреоза у плода или новорожденного.
Гипертиреоз может развиваться сразу при рождении или через 8-9 дней [56]. Отсрочка в несколько дней связана с циркуляцией в крови антитиреоидных препаратов, которые получала мать, и, возможно, антител, блокирующих рецептор к тиреотропину. У новорожденного могут возникать зоб; симптомы со стороны центральной нервной системы (возбудимость, беспокойство), глаз (отек, ретракция века и проптоз), сердечно-сосудистой системы (тахикардия и аритмии, приводящие к сердечной недостаточности) и общие признаки гиперметаболизма (персистирующий акроцианоз, повышенный аппетит, потеря веса, диарея, повышенное потоотделение и приливы). Хотя гипертиреоз новорожденного во многих случаях саморазрешается, он сопряжен с высокой частотой смертности [56]. Основной профилактической мерой в отношении гипертиреоза плода и новорожденного является адекватный контроль заболевания у матери [9].
Новорожденному с гипертиреозом следует назначить пропилтиоурацил в дозе 5-10 мг/кг/сут или карбимазол в дозе 0,5-1 мг/кг/сут [56]. Суточную дозу препаратов необходимо делить на несколько приемов. Отменять антитиреоидные средства ребенку можно только после тщательного мониторинга в течение нескольких недель. Если новорожденный не нуждается в немедленном назначении лечения, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать в течение не менее 2 недель.
Гипертиреоз плода при адекватном контроле заболевания у матери развивается редко, но нуждается в неотложном диагностировании и лечении [9]. Адекватное лечение (Т4 в дозе 8-10 мг/кг/сут) обычно приводит к последующему нормальному росту и развитию ребенка [11].
Лечение тиреотоксического криза
Тиреотоксический криз – состояние, угрожающее жизни больного, - во время беременности, к счастью, наблюдается крайне редко. Обычно он развивается в период родов или сразу же после них. Возможно также развитие криза у женщин с токсикозом беременности [13].
Для коррекции дегидратации и электролитных нарушений назначают внутривенное введение жидкостей [9]. Также внутривенно вводят пропранолол в начальной дозе 1 мг, при необходимости введение препарата повторяют с интервалом в 2 минуты. Общая доза пропранолола не должна превышать 10 мг, а в случае, когда больная находится под наркозом – 5 мг. Затем продолжают его пероральный прием в дозе 40-80 мг каждые 6 часов [9]. Кардиоселективный b-адреноблокатор атенолол и антагонист кальция дилтиазем, в целом, противопоказаны беременным, однако у женщин с бронхиальной астмой их можно рассматривать в качестве альтернативы пропранололу [9]. Показано также внутривенное введение гидрокортизона в дозе 100 мг каждые 6 часов [9].
Для прекращения синтеза T4 и Т3 применяют пропилтиоурацил в начальной дозе 600-1000 мг, далее по 200-250 мг каждые 4 часа [9]. Таблетки пропилтиоурацила можно измельчать и вводить через назогастральный зонд. Женщинам с агранулоцитозом или гепатотоксичностью в анамнезе, антитиреоидные препараты назначать не следует. С целью угнетения высвобождения ранее синтезированных гормонов назначают йодиды – раствор калия йодида (по 5 капель каждые 6 часов) или раствор Люголя (по 10 капель каждые 8 часов) [9].
Комплексным механизмом действия, позволяющим быстро снижать в крови концентрации Т4 и Т3, обладают производные трийодоанилина, применяемые для холецистографии (йопадат по 0,5-3 г/сут и йопоноат по 0,5 г 2 раза в сутки), однако их можно использовать только после родов [9].
Другими важными мерами при тиреотоксическом кризе являются снижение температуры тела и поддержание адекватной оксигенации. Применения аспирина и других салицилатов в качестве жаропонижающих средств следует избегать, так как они конкурируют с Т4 и Т3 за связь с белками крови и повышают уровень свободных гормонов в крови. Для лечения сердечной недостаточности и аритмий применяют общепринятую терапию. При аритмиях следует рассмотреть вопрос о назначении антикоагулянтов [9].
Таким образом, медикаментозная терапия гипертиреоза во время беременности является достаточно эффективной и безопасной и позволяет в большинстве случаев адекватно контролировать заболевание у матери и предотвращать расстройства функции щитовидной железы у плода и новорожденного. Ключ к успеху лечения - индивидуальный подход при тесном сотрудничестве эндокринолога и акушера [28].
