Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как и любое другое хроническое заболевание, протекает с периодами стабильного течения и обострений. Обострение характеризуется как “утяжелением” обычной для ИБС симптоматики (нестабильная стенокардия), так и появлением признаков некроза миокарда (инфаркты миокарда с зубцом Q и без него). Естественно, в период обострения возрастает вероятность “коронарной” смерти. В настоящее время признается, что проявляющиеся клинически периоды обострения и стабильного течения ИБС отражают процессы, происходящие в атеросклеротической бляшке.
Как правило, обострение ИБС является основанием для госпитализации, экстренность которой зависит от тяжести клинической картины. Обычная причина экстренной госпитализации – приступ боли, заставляющий подозревать инфаркт миокарда.
Основной метод лечения инфаркта миокарда – тромболизис (или фармакологическая реперфузия по F. Van de Werf). Анализ исследований тромболитической терапии, опубликованный в 1994 г., свидетельствует, что ее эффективность определяется тем, насколько быстро после так называемого “индексного” болевого приступа она начата. Наиболее эффективны тромболитики в течение первых 3 часов после возникновения боли, т. е. в период, когда признаки инфаркта миокарда (крупноочагового некроза) – зубцы Q, повышение активности ферментов – еще отсутствуют. С другой стороны, тромболитические агенты эффективны (предотвращают смерть) у больных со смещением ST вверх и не действуют при депрессии ST и отрицательном зубце T. Следовательно, лечение тромболитиками следует проводить у пациентов, поступивших вскоре после болевого приступа, при обнаружении у них подъемов сегмента ST, не дожидаясь появления признаков крупноочагового некроза (т. е. инфаркта миокарда). Это состояние предложено обозначать как острый коронарный синдром (ОКС) c подъемами ST. Другие случаи обострений коронарной болезни сердца, требующих более или менее экстренной госпитализации, обозначают как острый коронарный синдром без подъемов ST. При нем тромболитическая терапия не показана. Таким образом, термин ОКС (с подъемами ST или без них) используется для обозначения состояния больного при поступлении в стационар или в первые часы после него. С течением времени, когда “болезнь полностью определится”, состояние может быть охарактеризовано как инфаркт миокарда с Q или без Q или как нестабильная стенокардия.
В дальнейшем, термины ОКС без подъемов ST и нестабильная стенокардия будут употребляться как равнозначные. При этом подразумевается, что понятие нестабильная стенокардия включает в себя и инфаркт миокарда без Q.
В вопросах лечения ОКС с подъемами ST нет принципиальных противоречий и разногласий: кровоток по окклюзированной артерии должен быть быстро восстановлен. Наиболее реальным методом его восстановления (реканализации артерии) является введение тромболитика, и задача отечественного здравоохранения состоит в решении теоретически простой, но практически трудно выполнимой задачи – сделать так, чтобы тромболитическая терапия хотя бы наиболее доступным препаратом – стрептокиназой – была вовремя осуществлена у всех, кому она показана.
В отношении лечения ОКС без подъемов ST остается больше спорных вопросов. В этой области происходят существенные изменения, некоторые из которых могут оказать влияние на “массовое” лечение больных и в России.
Антитромботическое лечение
Антикоагулянты
Нефракционированный гепарин. С середины 1980-х гг. необходимым компонентом лечения нестабильной стенокардии (как и любого атеросклеротического заболевания сосудов) является аспирин. Несколько позже общепринятым стало включение в антитромботическую терапию гепарина. В 1994 г. его внутривенное введение в качестве обязательного мероприятия вошло в официальные рекомендации по лечению нестабильной стенокардии в США. Необходимость применения антитромбина в сочетании с аспирином не оспаривается и в настоящее время, дискутируется лишь вопрос о предпочтительности того или иного антитромбина.
Следует, однако, отметить, что исследования, на которых базируется обязательное применение комбинации аспирина и гепарина при лечении нестабильной стенокардии (ОКС без подъемов ST) сравнительно немногочисленны и невелики по объему. Суммирование данных этих исследований, в которые было включено 1353 пациента, дало следующие результаты. Относительное снижение риска смерти и инфаркта миокарда в первую неделю лечения составило 33 % и было на грани статистической значимости (J.W. Eikelboom и соавт., 2000). Обнаружено также, что применение гепарина связано с некоторым возрастанием риска тяжелых кровотечений.
Косвенное подтверждение эффективности нефракционированного гепарина (НФГ) дает сопоставление результатов двух исследований (FRISC и FRIC) по изучению действия низкомолекулярного гепарина далтепарина. В первом из них далтепарин сравнивался с плацебо, во втором – с НФГ. В исследовании FRISC дальтепарин превосходил плацебо, в исследовании FRIC эффективность низкомолекулярного гепарина и НФГ оказалась одинаковой.
Дополнительные данные, косвенно подтверждающие необходимость включения гепарина в антитромботическую терапию, были получены в исследовании по применению антитромбоцитарных средств – антагонистов IIb/IIIa рецепторов – тирофибана и эптифибатида. В первом из них (PRISM-PLUS) присутствовала группа больных, получавших один тирофибан без гепарина. Этот фрагмент исследования пришлось досрочно приостановить, так смертность к 7 дню в этой группе была выше, чем в группах пациентов, получавших гепарин в качестве монотерапии или в сочетании с тирофибаном. В исследовании PURSUIT гепарин получала только часть больных из группы эптифибатид (по усмотрению лечащих врачей). Анализ полученных данных показал, что эптифибатид проявлял эффективность только на фоне лечения гепарином (Peterson и соавт., 1998).
Создается впечатление, что возможности внутривенного применения НФГ при ОКС далеко не исчерпаны. Дело в том, что не у всех больных, даже из числа включенных в крупные рандомизированные исследования, во время инфузии гепарина удается стабильно поддерживать терапевтический уровень аЧТВ. Даже при особенно тщательном контроле этого показателя в исследовании ESSENCE, преимущественно проводившемся в Северной Америке, доля пациентов с аЧТВ в диапазоне 55-85 секунд не превышала 60 %. Существует точка зрения, согласно которой дозирование НФГ может быть оптимизировано. Ее обоснованием стали, в частности, результаты исследования PARAGON A. В нем у больных с ОКС без подъемов ST оценивался эффект добавления к стандартной терапии (аспирин и внутривенная инфузия гепарина) антагониста IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов ламифибана. Как оказалось, это приводит лишь к недостоверному дополнительному снижению смертности и числа случаев инфаркта миокарда.
В марте 1999 г., на одном из симпозиумов, посвященных применению антитромбинов при ОКС, R. Califf отметил: “...теперь на основании целого ряда исследований мы знаем, что, измеряя аЧТВ и поддерживая его в терапевтическом диапазоне, можно получить очень хорошие клинические результаты при применении гепарина. В действительности, сигналом для многих из нас стало исследование PARAGON A, где имелась контрольная группа “аспирин + гепарин” и где мы, чтобы обеспечить “ослепление” исследователей и не раскрыть, кто из больных попал в эту группу, использовали автоматическое определение аЧТВ. Врачей и сестер мы полностью устранили из процесса, предложив код, который указывал им, как изменять дозу гепарина. Поразительно, но мы получили наилучший контроль введения гепарина из всех когда-либо нами виденных Е . Результат оказался поразительно хорош, и он в какой-то степени погубил PARAGON A, так как исходы в контрольной группе оказались гораздо более благоприятными, чем мы ожидали.”
Низкомолекулярные гепарины. Обладая практически идентичным с НФГ механизмом действия, с ним успешно конкурируют низкомолекулярные гепарины (НМГ), лишенные некоторых его недостатков.
К настоящему времени выполнено несколько исследований, в которых эффект разных НМГ (далтепарин, надропарин, эноксапарин) сравнивался с эффектом НФГ. Наиболее успешными считаются результаты применения эноксапарина в исследованиях ESSENCE и TIMI 11B. Однако позитивное воздействие этого НМГ на смертность и возникновение инфаркта миокарда оказалось статистически достоверным только при объединении результатов указанных двух исследований, выполненных по близким протоколам.
В настоящее время очень активно обсуждается вопрос о том, действительно ли результаты проведенных исследований, в частности, ESSENCE и TIMI 11B, можно рассматривать как убедительное доказательство превосходства НМГ (эноксапарина) над НФГ. Ответ на него имеет огромное практическое значение, так как следствием может стать (в странах, которые могут себе это позволить) полный отказ от НФГ и переход на дорогостоящий НМГ.
Поэтому чрезвычайно важно знать, где проводилось то или иное исследование и результаты какого из них имеют большее значение для российского здравоохранения. Дело в том, что высокая распространенность инвазивных вмешательств в США и Канаде оказала значительное влияние на частоту исходов в исследованиях ESSENCE и TIMI 11B, которые были выполнены преимущественно именно в этих странах. В частности, в ESSENCE учитывались инфаркты миокарда, развившиеся после инвазивных вмешательств, когда диагноз часто ставится только на основании повышения активности ферментов. Такие случаи составили почти половину всех инфарктов, и на долю снижения их частоты приходится половина эффекта эноксапарина. С другой стороны, именно с чрежкожными вмешательствами была связана высокая частота мелких кровотечений в ESSENCE и TIMI 11B.
В европейское исследование FRIC (сравнение далтепарина и НФГ) включались больные с меньшим риском развития осложнений, и здесь превосходство НМГ над НФГ продемонстрировано не было. При этом следует отметить, что далтепарин и эноксапарин близки по многим характеристикам.
Тщательно проведенный анализ (J.W. Eikelboom и соавт., 2000; S.Kaul и P.K.Shah, 2000) показал, что если преимущество НМГ над НФГ и существует, то оно достаточно невелико. Важно и то, что по эффективности все 3 НМГ не уступали НФГ. Если бы не высокая стоимость НМГ, этого было бы вполне достаточно для обоснования замены НФГ на НМГ. Например, в России удобство применения НМГ впервые может сделать реальным массовое внедрение антитромбиновой терапии при ОКС (речь идет о правильно проводимой терапии, поэтому не следует принимать в расчет широкое использование подкожного введения НФГ в конце 1960-70 гг.).
Еще один предмет споров – действительно ли при лечении ОКС без подъемов ST эноксапарин превосходит другие НМГ? По мнению многих авторов, гетерогенность исследований, посвященных применению различных НМГ, как с точки зрения протоколов, так и включенных пациентов, не позволяет сравнивать их эффективность и говорить о преимуществах одного из них. Практический вывод из этого состоит в том, что если в лечебном учреждении не могут, не умеют или не хотят применять длительную инфузию НФГ, то больному, доставленному вскоре после болевого приступа и имеющему изменения ЭКГ, лучше назначать любой имеющийся НМГ, чем один аспирин. Если же в наличии имеется несколько НМГ, включая эноксапарин, то последнему из-за лучшей его изученности следует отдавать предпочтение.
Долгое время обязательным считалось длительное введение любого антитромбина и предполагалось, что удобство применения препаратов НМГ позволит наконец повсеместно осуществлять такую терапию. Однако, по данным нескольких исследований, эффективность и безопасность более или менее длительного применения НМГ, как правило, увеличивались по сравнению с их кратковременным введением. Напротив, несмотря на использование меньших доз, возрастала частота кровотечений. К сожалению, особенности формирования групп длительного применения (включались не все больные, получившие НМГ в острой стадии заболевания) и уже упомянутое уменьшение дозировки снижают ценность полученных результатов. Но вердикт – “длительное введение нецелесообразно” – в отношении НМГ уже вынесен (J.W. Eikelboom и соавт., 2000). Трудно ожидать, что соответствующие исследования будут повторены в будущем. Это в полной мере относится и к проведению напрашивающихся сравнительных исследований разных НМГ: никто не станет рисковать огромными деньгами без уверенности в превосходстве своего препарата, а ее, судя по всему, нет ни у одного из производителей НМГ.
Прямые ингибиторы тромбина. Классическим представителем этой группы лекарственных средств является гирудин, производимый в настоящее время по рекомбинантной технологии. Эти средства действуют на тромбин непосредственно, не связываясь предварительно с антитромбином (что необходимо для проявления антикоагулянтного эффекта гепарина). В отличие от гепарина гирудин и его аналоги влияют как на свободный (циркулирующий), так и на связанный с тромбом тромбин. К потенциальным преимуществам прямых ингибиторов тромбина над гепарином относят более стабильное и предсказуемое действие на свертываемость крови.
Число случаев смерти, инфаркта миокарда и так называемой рефрактерной стенокардии у больных с нестабильной стенокардией, леченных гирудином или гепарином, сравнивались в нескольких исследованиях. Наиболее крупным из них было исследование OASIS-2, целиком посвященное ОКС без подъемов ST. Результаты этих исследований свидетельствуют, что в первые 7 дней гирудин заметно и статистически значимо превосходит гепарин с точки зрения предупреждения летальности и развития инфаркта миокарда.
Если суммировать данные только клинических испытаний OASIS-1 и OASIS-2, выполненных по сходным протоколам одной группой исследователей (S. Yusuf и соавт.), то результат окажется еще более впечатляющим: на 7 день в группе гирудина число случаев смерти и инфаркта миокарда было на 19 % меньшим, чем в группе гепарина, причем снижение (на 14 %) оставалось достоверным и к 35 дню.
Следует, однако, отметить, что при лечении гирудином частота кровотечений была почти в 2 раза выше, чем в группе НФГ. Характерно, что в исследовании OASIS-2 данное превышение было связано с ростом кровотечений из желудочно-кишечного тракта. В этой связи интересно следующее замечание R. Califf (1999): “Вопрос не в том, эффективен ли гирудин в пробирке или в моделях на животных, и даже не в том, эффективен ли он у человека. Суть проблемы в другом: удастся ли в клинической практике, имея дело c большим разнообразием больных, найти компромисс между терапевтическим порогом и порогом кровотечений?” Во многом именно из-за узкого терапевтического диапазона FDA отказалась одобрить применение гирудина для лечения ОКС.
Следует отметить, что частота кровотечений во время даже кратковременного применения НМГ также превышала их частоту во время введения НФГ, хотя и в меньшей степени, чем при применении гирудина, и не во всех исследованиях. Особенно выраженным это превышение было при использовании надропарина в исследовании FRAX.I.S. (3,5 % и 1,5 % соответственно за 14 дней). Поэтому, если отсутствует возможность правильного использования НФГ и в наличии имеется несколько препаратов НМГ, не следует останавливать выбор на надропарине.
Антитромбоцитарные препараты
Как известно, обладающий антиагрегационным действием аспирин уже давно является обязательным компонентом терапии ОКС. Он может быть единственным антитромбоцитарным средством, используемым при нестабильной стенокардии с низким риском развития осложнений (основных коронарных событий). Однако в последние годы вместо аспирина или в сочетании с ним все чаще применяются другие антитромбоцитарные препараты с иными, чем у него, механизмами действия.
Тиенопиридины. Эти лекарственные средства – тиклопидин и клопидогрель – воздействуют на активацию тромбоцитов, вызываемую аденозиндифосфатом, на которую аспирин действует в незначительной степени. Оба препарата зарегистрированы в России. Интерес к применению первого из них повысился в связи с успешным применением комбинации тиклопидин-аспирин для предупреждения тромботических осложнений после имплантации коронарных стентов, а в отношении второго – проявился после проведения крупного многоцентрового исследования CAPRIE, в котором у больных с различными атеросклеротическими поражениями сосудов клопидогрель по крайней мере не уступал аспирину, а у отдельных категорий пациентов превосходил его. Однако исследования эффективности тиклопидина и клопидогреля при нестабильной стенокардии практически отсутствуют.
Основной недостаток этих препаратов – медленное наступление действия. В отношении тиклопидина эта его особенность играет даже большую роль, чем незначительная (хотя и реальная) вероятность возникновения цитопений. Считается, что преодолеть этот недостаток можно, начиная лечение с высокой однократной (“нагрузочной”) дозы. По данным наших собственных исследований, подавление индуцированной аденозиндифосфатом агрегации тромбоцитов после приема больших начальных доз обоих тиенопиридинов наступает довольно быстро.
Пока к относительно небольшой группе больных с ОКС, которым действительно показаны тиклопидин или клопидогрель, относятся пациенты, которым по тем или иным причинам нельзя назначить аспирин. Можно также предполагать, что эти препараты целесообразно добавлять к терапии в случаях, когда ОКС развивается у больных, уже принимающих аспирин.
Тиклопидин и клопидогрель – дорогостоящие лекарства, но они все же дешевле представителей наиболее “модной” группы антитромбоцитарных средств – антагонистов тромбоцитарных IIb/IIIa рецепторов.
Антагонисты IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Как известно, способность тромбоцитов к агрегации утрачивается при блокаде рецепторов к адгезивным молекулам, в частности, к фибриногену (т. е. гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов). В последнее десятилетие проводилось интенсивное клиническое изучение блокаторов (антагонистов) этих рецепторов, и их разработка считается одним из важных достижений кардиологии конца 80 – начала 90 гг. прошлого столетия. Установлено, что применение антагонистов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов приводит к выраженному улучшению исходов чрезкожных коронарных вмешательств (ЧКВ), в т. ч. при ОКС. Продемонстрирована также способность антагонистов тромбоцитарных IIb/IIIa рецепторов уменьшать число осложнений у больных с ОКС, леченных аспирином и гепарином, у которых ЧКВ не проводились.
Основное препятствие на пути к более или менее широкому внедрению этих препаратов в России – их высокая стоимость. Преодолеть это препятствие в ближайшем будущем вряд ли удастся. Некоторым утешением могут быть результаты исследования PURSUIT, характеризовавшиеся значительной региональной специфичностью. Если в Северной Америке антагонист IIb/IIIa рецепторов эптифибатид превосходил стандартную терапию (гепарин, аспирин), а в Западной Европе продемонстрировал сходную с ней эффективность, то в восточноевропейских странах частота основных коронарных событий (осложнений) у получавших этот препарат пациентов была выше, чем в группе сравнения. Как известно, Россия расположена еще дальше на Восток, и доля больных, подвергнутых инвазивному лечению (за счет которых и обеспечивается общее превосходство антагонистов IIb/IIIa рецепторов), здесь еще меньше. Таким образом, результаты исследования PURSUIT можно рассматривать как косвенное свидетельство того, что российские пациенты не так много теряют, не получая лечение IIb/IIIa антагонистами.
Тем не менее, в настоящее время преобладает точка зрения, высказываемая кардиологами из “массово-благополучных” стран, согласно которой антагонисты тромбоцитарных IIb/IIIa рецепторов следует применять у больных с ОКС и вне связи с ЧКВ, но только при высоком риске развития осложнений (прежде всего, инфаркта миокарда). Это ставит на повестку дня проблему выявления таких пациентов.
Риск развития осложнений и эффект антитромботических вмешательств
Давно замечено, что антитромботические вмешательства эффективны или более эффективны у больных с теми или иными маркерами риска развития осложнений ОКС, в частности, с повышенным уровнем сердечных тропонинов Т или I.
Это может быть проиллюстрировано целым рядом примеров. Так, в исследовании FRISC далтепарин снижал кумулятивную частоту летальных исходов и инфаркта миокарда за 42 дня наблюдения именно у пациентов с исходным повышением тропонина Т. В то же время кривые накопления этих событий при низком (или неопределяемом) уровне тропонина Т в группах больных, получавших далтепарин и плацебо, были практически одинаковыми.
Сходная картина наблюдалась в исследовании PRISM-PLUS, в котором оценивалась эффективность антагониста IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов тирофибана, причем различие здесь было еще более выраженным. Тирофибан снижал риск развития тяжелых исходов (смерть или инфаркт миокарда) только у больных с повышенной (выше 1 мкг/л) концентрацией тропонина I. У так называемых “тропонин-негативных” пациентов тирофибан не влиял на частоту осложнений, которая в этой группе была и так довольно низка.
Подобные результаты стабильно воспроизводятся в исследованиях новых активных антитромботических вмешательств (абциксимаба в CAPTURE, ламифибана в PARAGON B). Особенно интересны данные, полученные в исследовании PARAGON B, в котором тропонин Т определялся в подгруппе из 1200 больных, причем оценка эффективности вмешательства в зависимости от его исходного уровня была запланирована заранее. В целом исследование не продемонстрировало, что добавление антагониста тромбоцитарных IIb/IIIa рецепторов ламифибана к стандартной терапии (аспирин, гепарин) значимо повышает эффективность лечения. Однако среди больных с повышенным исходным уровнем тропонина Т число случаев смерти и инфаркта миокарда при применении ламифибана было достоверно меньшим, чем при проведении стандартной терапии (11 % и 19 % соответственно). В группах “тропонин-негативных” пациентов, получавших и неполучавших ламифибан, результаты лечения были практически одинаковыми. О чем свидетельствует повышение уровней тропонинов Т и I и в крови? Обогащенный тромбоцитами тромб служит источником микроэмболов, которые, попадая в сосуды миокарда, способны закупоривать наиболее мелкие из них и приводить к образованию очагов некроза. Именно эти очаги, очевидно, и ответственны за повышение концентрации тропонинов. Предполагается наличие прямой взаимосвязи между объемом тромботической массы, распространенностью эмболизации микрососудистого русла миокарда и, соответственно, уровнем чувствительных маркеров некроза, к которым относятся сердечные тропонины. Таким образом, антитромботические вмешательства эффективны у больных с повышенным уровнем тропонинов потому, что именно у них существует субстрат для проявления действия.
Конечно, высокую эффективность НМГ и антагонистов IIb/IIIa рецепторов можно отчасти объяснить и обычной закономерностью, согласно которой действие любого вмешательства проявляется именно в группах высокого риска. При высоком риске развития осложнений возникает больше конечных точек (событий). Чем больше событий, тем выше вероятность получить достоверный результат при ограниченном количестве больных. При малом числе событий (т. е. в группах низкого риска) достоверный результат получить гораздо труднее (в исследования необходимо включать значительно больше пациентов).
Но, в любом случае, определение уровней тропонинов позволяет выделить группы больных с большой вероятностью осложнений, в которых можно ожидать проявление высокой эффективности новых антитромботических средств и вмешательств и, следовательно, определить тех пациентов, которым эти вмешательства показаны. Высокая значимость определения уровней тропонинов при оценке риска смерти и инфаркта миокарда и установлении показаний к применению новых методов терапии нашла отражение в модификации классификации нестабильной стенокардии E. Braunwald, недавно предложенной им совместно с известным исследователем сердечных тропонинов C.W. Hamm.
Особенно важно выделение групп высокого и низкого риска при ограниченности финансовых ресурсах. Поэтому необходимо широкое внедрение в нашей стране “прикроватных” систем для определения уровней тропонинов, позволяющих быстро оценивать риск возникновения осложнений и отбирать больных, которые действительно нуждаются в дорогостоящем лечении.
Завершая рассмотрение терапевтических подходов к лечению ОКС без подъемов ST, можно сделать следующие выводы:
- В последние годы в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях по лечению острых коронарных синдромов без подъемов ST (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без Q) получены данные, свидетельствующие о несколько большей эффективности ряда новых антитромботических вмешательств по сравнению с применением инфузии НФГ и аспирина.
- С практической точки зрения, наибольший интерес представляют данные об эффективности и удобстве применения НМГ, прежде всего эноксапарина.
- Для лучшего использования имеющихся ресурсов следует шире внедрять методы выявления больных с ОКС, для которых характерен более высокий риск развития осложнений.
Раннее инвазивное лечение ОКС
Инвазивное лечение коронарной болезни сердца получило в отдельных странах очень широкое распространение. В некоторых из них доступность ЧКВ настолько велика, что может идти речь о практически поголовном применении подобных вмешательств при ОКС. В такой ситуации вопрос об использовании ЧКВ зависит лишь от наличия или отсутствия показаний к их проведению в каждом конкретном случае. Поэтому, если будет установлено, что ОКС без смещений ST вверх (теперь еще и с добавлением “тропонин-позитивный”) является показанием для экстренной ЧКВ, то эта процедура будет реально осуществляться у всех соответствующих больных.
Пока, однако, в исследованиях, в которых сравнивались инвазивный и неинвазивный подходы к лечению ОКС, не было выявлено безусловных преимуществ выполнения ранних ЧКВ (кроме сравнительно недавно закончившегося FRISC-II). При этом необходимо учитывать различия в широте показаний к ЧКВ и частоте проведения этой процедуры в различных странах и регионах. ЧКВ особенно часто выполняется в США, где показание к нему очень широки; в Западной Европе – показания несколько уже и частота проведения чуть меньше; в Восточной Европе – показания к ЧКВ еще более ограничены, и эта процедура проводится значительно реже. Распространенность ЧКВ в России несопоставима даже с восточноевропейским уровнем.
Под таким углом зрения следует рассматривать и данные регистра OASIS (Организация для оценки стратегий при ишемических синдромах). На их основании сравнивались исходы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q в 6 странах, различавшихся по частоте применения инвазивных методов обследования и лечения при ОКС или, как сформулировано в названии соответствующей публикации, “при подозрении на нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без подъемов ST”. Этими странами были Бразилия и США, где принято рано использовать инвазивные диагностические и лечебные процедуры, Венгрия и Польша с преобладающим (по состоянию на 1995-1996 гг.) “консервативным” подходом к лечению ОКС и занимавшие промежуточное положение Канада и Австралия. При анализе результатов данные по 2 первым и 4 последним странам были объединены. Разница в частоте выполнения более или менее “ранних” вмешательств между этими группами оказалась очень значительной: в Бразилии и США в первые 7 дней процедура реваскуляризации (ЧКВ и операции шунтирования коронарных артерий) выполнялась у 27,2 % больных с ОКС, в остальных странах – только у 6,6 %. В то же время между группами стран не было установлено существенных различий в частоте случаев сердечно-сосудистой смерти, инфарктов миокарда и инсультов как в первые 7 дней, так и после 6 месяцев наблюдения. В более “агрессивных” странах эта частота составляла соответственно 4,9 % и 12,2 %, в более консервативных – 5,0 % и 11,9 %.
Данные регистра анализировались и с точки зрения сравнения частоты неблагоприятных исходов в учреждениях, имеющих и не имеющих возможности для проведения инвазивных вмешательств. Как оказалось, суммарная частота “необратимых осложнений” (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) в первых из них, т. е. в больницах с лабораториями катетеризации коронарных сосудов, оказалась даже более высокой, чем в учреждениях, где инвазивные вмешательства не проводятся (соответственно 5,3 % и 4,5 % через 7 дней, 12,5 % и 10,6 % через 6 месяцев), причем через 6 месяцев различие было почти достоверным (р = 0,05). Таким образом, данные регистра OASIS, хотя и не обладают доказательностью результатов рандомизированного исследования, но достаточно очевидно свидетельствуют, что жизнь в регионе с преимущественно консервативным подходом к лечению острой стадии нестабильной стенокардии совсем не обязательно сопряжена с повышенным риском развития необратимых осложнений.
Вместе с тем, с точки зрения некого эталона, к которому следует стремиться в российских условиях, значительный интерес представляют результаты проведенного в скандинавских странах исследования FRISC-II.
При его проведении больные с ОКС из “инвазивной” группы первоначально получали антитромботическую терапию, включающую аспирин и с момента поступления в стационар, как правило, далтепарин. После стабилизации состояния проводилось инвазивное вмешательство, часто в другом центре.
У пациентов из группы сравнения ангиография и реваскуляризация проводились по достаточно строгим (очевидным) показаниям. Кроме того, инвазивные вмешательства в этой группе (ЧКВ и аорто-коронарное шунтрирование) в случае их проведения осуществлялись в значительно более поздние сроки.
Результаты лечения были следующими: через 6 месяцев сумма случаев смерти и инфарктов миокарда в группе раннего инвазивного вмешательства оказалась достоверно (р = 0,031) меньшей, чем в группе сравнения (на 22 %; отношение рисков 0,78 с доверительным интервалом 0,62-0,98).
Таким образом, исследование FRISC-II продемонстрировало, что в остром периоде ОКС более агрессивная тактика раннего проведения инвазивных процедур после некоторой стабилизации состояния, зачастую осуществляемых в других центрах, по эффективности превосходит консервативное лечение с инвазивными вмешательствами по строгим показаниям. Эти результаты имеют определенное практическое значение для России, где в некоторых городах существуют центры, способные выполнять относительно экстренные ЧКВ или операции шунтирования коронарных артерий как рутинные процедуры в более или менее массовых масштабах.
При этом, однако, необходимо учитывать, что стоимость лечения по схеме FRISC II очень высока (в частности, по причине большой частоты имплантации стентов – 61 %), а само это лечение подразумевает чрезвычайно высокую квалификацию врачей-операторов, осуществляющих инвазивные процедуры. Согласно зарубежным требованиям, в учреждении, претендующем на право проведения экстренных реваскулизационных вмешательств, должно выполняться не менее 200 ЧКВ в год, а врач-оператор, их проводящий, должен за этот период выполнить не менее 75 таких процедур.
Предупреждение обострений ишемической болезни сердца
Данная проблема чрезвычайно широка и включает в себя различные аспекты как первичной, так и вторичной профилактики ИБС. В настоящем сообщении мы остановимся на рассмотрении только 3 подходов, в отношении которых в последние годы получены важные новые данные.
Длительное применение новых антитромбоцитарных средств
Целесообразность длительного применения антитромбоцитарных средств неоспорима, естественны и попытки каким-то образом “шагнуть дальше аспирина”. Braunwald принадлежит восклицание: “Я не могу поверить, что и в следующие 10 лет антитромботическим лекарством для приема внутрь, которое мы будем использовать, останется аспирин”.
Учитывая высокую эффективность внутривенных антагонистов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, особые надежды связывались с их препаратами для приема внутрь. К сожалению, крупные исследования (EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 и 2), в которых применялись ксемилофибан, орбофибан и сибрафибан (после коронарной ангиопластики или без нее), окончились неудачей. Мета-анализ первых трех исследований показал, что пероральные IIb/IIIa антагонисты достоверно (p = 0.023) увеличивают риск смерти. С учетом последнего по времени исследования – SYMPHONY-2, в котором изучалось действие комбинации сибрафибан + аспирин, общее число пациентов, включенных в эти испытания, достигло 33350, а превышение числа умерших по сравнению с группами больных, принимавших только аспирин, – составило 35 % (R. Califf, 2000).
Существует несколько объяснений обнаруженного протромботического действия пероральных антагонистов IIb/IIIa рецепторов. Согласно одному из них, при приеме внутрь препараты этой группы не обеспечивают постоянную блокаду рецепторов, имеющую место при их непрерывном внутривенном введении. В результате, степень блокады изменяется в течение суток, а в какое-то время она, возможно, совсем отсутствует, что в условиях выраженной активации тромбоцитов может привести к тромбозу. Другое объяснение связано с возможными периодами снижения концентрации или отсутствия лекарства в крови. Считается (F.W.A. Verheugt), что при взаимодействии с антагонистом рецептор реконфигурируется в “открытое” положение, в котором и продолжает находиться в случае отсоединения лекарства, т. е. открыт для связи с фибриногеном, что и запускает каскад реакций свертывания крови.
Тем не менее, оптимисты продолжают рассматривать применение пероральных препаратов из группы IIb/IIIa антагонистатов как перспективное направление антитромботической терапии, не считая его закрытым. Появляются и активно изучаются все новые антагонисты рецепторов тромбоцитов к адгезивным молекулам (лотрафибан, роксифибан, кромофибан и др.), проводятся крупные исследования их эффективности. В качестве примера можно привести исследование BRAVO, в котором лотрафибан используется для вторичной профилактики осложнений ИБС.
Ингибиторы АПФ
Многочисленные указания на возможную роль ангиотензина II в цепи процессов, ведущих к дестабилизации атеросклеротической бляшки, тромбозу и, следовательно, развитию острых коронарных синдромов (нарушение функции эндотелия, стимуляция воспалительной реакции, подавление фибринолиза и т.д.), настолько убедительны, что стали обоснованием терапевтической тактики, направленной на устранение или предупреждение его повреждающих эффектов. В настоящее время эта тактика состоит в подавлении образования ангиотензина II с помощью применения ингибиторов АПФ. Недавно опубликованы результаты крупного (9541 больных в возрасте 55 лет и старше) рандомизированного контролируемого исследования HOPE, в котором оценивалось влияние ингибитора АПФ рамиприла на риск смерти и развития инфаркта миокарда или инсульта у больных с атеросклеротическим поражением сосудов и/или сахарным диабетом без признаков сердечной недостаточности. Применение рамиприла (10 мг/сут в течение 4-6 лет) приводило к достоверному снижению риска наступления одного из “сосудистых” событий (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт) на 22 %. При этом достоверным оказалось и уменьшение риска каждого из компонентов этой “суммарной конечной точки” в отдельности. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений сопровождалось достоверным уменьшением вероятности наступления смерти от любой причины (на 17 %, р = 0,035). Следует особо отметить, что речь идет о больных, в большинстве своем уже принимавших аспирин и гиполипидемические средства. Предполагается, правда, что эффект рамиприла в данном исследовании частично обусловлен его гипотензивным действием.
Безусловно, что в связи с высокой эффективностью одного из ингибиторов АПФ, продемонстрированной в исследовании HOPE, будут делаться попытки распространить полученные с использованием рамиприла данные на другие ингибиторы АПФ, т. е. объявить эти результаты “эффектом класса”. Однако ингибиторы АПФ отличаются друг от друга по многим свойствам, включая активность торможения тканевого АПФ в тканях, липофильность, и, что особенно важно, по побочным эффектам. Кроме того, практически неизвестны эквипотенциальные дозы различных представителей этого класса лекарств. Поэтому результаты исследования HOPE имеют отношение только к рамиприлу.
Препараты железа могут ослаблять кашель, вызываемый ингибиторами АПФ
Железо-содержащие добавки могут быть простым средством борьбы с сухим кашлем - наиболее частым побочным эффектом ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Такой кашель не рассматривается как тяжелое побочное явление, но часто плохо переносится больными и становится причиной их отказа от приема вызывающих его лекарств.
В исследование, проведенное Hong и соавт. (Hypertension, 2001;38:166), были включены 19 пациентов обоего пола (средний возраст 60 лет) с постоянным кашлем при приеме ингибиторов АПФ. Связь кашля с приемом этих препаратов подтверждалась его прекращением в течение 7 дней после их отмены и повторным возникновением в течение 48 часов после возобновления лечения.
В течение 2 недель у больных с помощью специальной балльной шкалы оценивалась выраженность кашля, обусловленного ингибиторами АПФ. Затем, в течение 4 недель, на фоне приема этих препаратов пациенты ежедневно получали таблетки, содержащие железа сульфат (256 мг) или плацебо. Как оказалось, назначение железа почти в 2 раза снижало тяжесть кашля, на которую плацебо не оказывало существенного влияния. Улучшение в соответствии с оценочной шкалой отмечено у 8 из 10 пациентов, получавших железо, и только у 1 из 9, принимавших плацебо. У 3 больных, получавших таблетки с сульфатом железа, кашель практически полностью прекратился.
Статины
Как известно, применение статинов – одно из основных вмешательств, эффективно снижающих риск обострения ИБС при длительном применении. Однако эти препараты, как правило, назначают не менее чем через 3 месяца после обострения ИБС, так как в это время обычно наблюдается снижение уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности по сравнению с их концентрациями, предшествовавшими развитию ОКС. В результате, многочисленные положительные эффекты статинов не используются при лечении ОКС и на 3 месяца откладывается начало терапии, потенциально способной существенно снизить риск повторного обострения.
Являясь активнейшими гиполипидемическими средствами, статины, скорее всего, оказывают и непосредственное воздействие на атеросклеротическую бляшку и стенку сосуда. В экспериментальных и клинических исследованиях выявлены следующие эффекты статинов, которые могут способствовать стабилизации атеросклеротической бляшки: уменьшение липидного ядра, подавление воспалительной реакции, уменьшение активности ферментов, разрушающих коллаген и, следовательно, покрышку бляшки, сохранение гладкомышечных клеток (последнее характерно только для правастатина). Очевидно, что для стабилизации бляшки требуется значительное время, однако действие статинов на некоторые процессы, характерные для атеросклероза, проявляется более быстро. Речь идет о нормализации нарушенных функций эндотелия и механизмов тромбообразования.
Предположение, что статины могут быть использованы для лечения текущего, а не только для предупреждения следующего обострения ИБС, как раз и основывается на наличие у них упомянутых относительно быстрых эффектов.
Согласно полученным к настоящему времени результатам крупных клинических исследований статинов (4S, CARE и LIPID), спектр клинических состояний и диапазон уровней липидов, при которых эти препараты значительно уменьшают вероятность развития “сосудистых событий” (коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт), чрезвычайно широки и, следовательно, статины показаны подавляющему большинству больных коронарной болезнью сердца. Однако на практике доля пациентов с ИБС, принимающих статины, даже в богатых странах совершенно непропорциональна заложенному в них потенциалу. В странах, где государство не возмещает стоимость лечения статинами, основной причиной этого является нежелание (часто из-за непонимания необходимости этого) выделить значительную часть бюджета семьи на терапию, не приносящую немедленного симптоматического облегчения. Госпитализация в связи с ОКС – это период наибольшей восприимчивости больных к идее необходимости длительной профилактической терапии. И действительно, начало применения статинов в стационаре значительно увеличивает вероятность того, что они будут применяться через 6 месяцев. Ориентиром для выбора дозы статина при раннем начале его использования должны быть уровни липидов в день поступления.
В настоящее время безопасность раннего начала лечения статинами может считаться практически доказанной. В частности, в проведенном нами небольшом рандомизированном исследовании было установлено, что выраженное и быстрое снижение уровней липидов при раннем (в первые сутки госпитализации по поводу ОКС без подъемов ST) назначении правастатина не оказывает отрицательного действия на функциональное состояние тромбоцитов, сопровождается снижением уровня фибриногена (хотя и довольно поздним) и положительными сдвигами вариабельности сердечного ритма.
Совсем недавно, при ретроспективном анализе результатов исследования PURSUIT, удалось установить, что гиполипидемические средства, в первую очередь статины, снижают смертность больных с ОКС (за 6 месяцев после госпитализации). Постепенно накапливаются сведения и о более быстром клиническом действии статинов. Самые впечатляющие из них были получены в турецком исследовании правастатина, в которое были включены 150 больных с острым инфарктом миокарда, получавшие тромболитическую терапию. В пределах 6 часов после начала болевого приступа 72 пациента были рандомизированы к приему правастатина (40 мг/сут). Как оказалось, в группе правастатина летальность была достоверно ниже, чем в группе контроля. Имеющиеся данные не позволяют пока сделать однозначное заключение о роли статинов при нестабильной стенокардии. Еще в ноябре 1999 г. Braunwald, обсуждая дискуссионный вопросы лечения ОКС, выражал удивление по поводу отсутствия рандомизированных исследований гиполипидемической терапии, подчеркнув тем самым их необходимость. В настоящее время такие исследования ведутся. Одно из них (MIRACL), посвященное применению аторвастатина (80 мг/сут) с первого дня госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, будет закончено очень скоро. Начаты или находятся на последней стадии подготовки еще несколько исследований “острой” гиполипидемической терапии. В PROVE IT будет проведено сравнение правастатина (40 мг/сут) и аторвастатина (80 мг/сут) при ОКС (в пределах 10 дней от начала обострения) и, кроме того, намечено изучить эффект добавления к комплексной терапии антибиотика гатифлоксацина. В PACT больные с нестабильной стенокардией или подозрением на инфаркт миокарда в первые 24 часа после возникновения “индексных” симптомов будут рандомизированы к приему правастатина в дозах 20-40 мг/сут или плацебо. В PRINCESS больные инфарктом миокарда, начиная с первых 72 часов заболевания, будут принимать церивастатин (в возрастающих дозах от 0,4 до 0,8 мг/сут) или плацебо. В испытании А to Z к сравнительному исследованию эффективности комбинаций антагониста IIb/IIIa рецепторов тирофибана с НФГ или эноксапарином добавлена так называемая Z-фаза, в которой раннее применение высокой дозы (40, затем 80 мг/сут) симвастатина будет сравниваться со стандартной тактикой лечения, также включающей симвастатин, но в более поздние сроки (через 4 месяца) и в меньшей дозе (20 мг/сут). Завершая рассмотрение перспектив раннего применения статинов при ОКС, уместно привести высказывание D. Waters в отношении результатов исследования RECIFE, в котором применение правастатина, начатое во время госпитализации по поводу инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии, достоверно улучшило функциональное состояние эндотелия. “Скоро снижение уровня холестерина уже не будет последним среди того, что мы делаем [при ОКС]. Когда-нибудь мы возможно даже обнаружим себя в отделении неотложной помощи, вводящими статин внутривенно струйно”.
