Основой лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) долгие годы оставалась химиотерапия. Стандартом первой линии были и остаются платиновые дуплеты; внедрение различных химиопрепаратов в последующих линиях лечения демонстрировало скромные эффекты и незначительно увеличивало продолжительность жизни больных.
В целом общий успех лечения сводился к 10–12 месяцам медианы общей выживаемости [1]. Значимым этапом стало внедрение таргетных препаратов при наличии мутации EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) и транслокации гена ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), что привело к значимому улучшению результатов, ограниченному, к сожалению, небольшой распространенностью этих мутаций (10–15%). Продолжается поиск препаратов с новым механизмом действия, и результатом его стало внедрение в план лечения НМРЛ сразу двух препаратов группы моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, разрешенных FDA (Food and Drug Administration) к применению в 2015 г. (ниволумаб и пембролизумаб) [2].
Одним из важнейших механизмов борьбы со злокачественными клетками в организме человека является адаптивная иммунная система, формирующая опухолеспецифические Т-лимфоциты. Естественно, что для поддержания баланса иммунного ответа существуют и механизмы ингибирования Т-клеточного ответа. Хорошо изучено два таких механизма, т.н. контрольных точек («checkpoint») – CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и PD-1 (Programmed cell death 1). CTLA-4 – это иммуноглобулин, экспрессируемый активированными Т-клетками, который в норме тормозит раннюю фазу Т-клеточного ответа. Моноклональное антитело анти-CTLA-4 – ипилимумаб – показал эффективность в лечении меланомы и исследуется в настоящее время, в т.ч. и при лечении НМРЛ, хотя показана довольно значительная токсичность за счет воспалительного аутоиммунного генеза, обусловленная широким распространением экспрессии CTLA-4 в организме.
Другой сигнальный путь, контролирующий позднюю стадию Т-клеточного иммунного ответа, – рецептор PD-1 и его лиганды PD-L1 и PD-L2. Ингибирование PD-1 и PD-L1 ведет к реактивации опухолеспецифических Т-лимфоцитов, продлевая таким образом их противоопухолевый эффект. К препаратам, воздействующим на этот сигнальный путь, относятся анти-PD-1-антитела – ниволумаб и пембролизумаб, одобренные FDA к применению, и антитела к PD-L1 – атезолизумаб и MEDI-4736, находящиеся в фазе клинического исследования.
Клинические исследования ниволумаба
После ряда успешных исследований ниволумаба I–II фаз было проведено два основных исследования III фазы, позволивших FDA включить препарат в стандарты лечения второй линии НМРЛ: CheckMate 017, включившее больных плоскоклеточным раком легкого [3], и CheckMate 057, включившее пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ [3].
В исследовании CheckMate 017, 260 из 272 больных плоскоклеточным раком легкого, имевших прогрессирование на первой линии лечения, получали в качестве второй линии ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели или доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели. Обе группы были хорошо сбалансированы. Применение ниволумаба позволило снизить риск смерти на 41% (отношение рисков [ОР]=0,59%; р<0,001); при этом медиана общей выживаемости (ОВ) в группе ниволумаба была выше, чем в группе доцетаксела (9,2 месяца по сравнению с 6,0; ОР=0,59, р<0,001), при наблюдении в течение 18 месяцев ОВ составила 28 против 13%, ОР=0,62; р=0,0004 [3]. Объективный ответ (ОО) также был выше в группе ниволумаба (20 против 9%; р=0,008).
В исследование CheckMate 057 включены 582 пациента с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших 1-ю или 2-ю линии лечения (допускалась таргетная терапия в качестве второй линии лечения при наличии соответствующих мутаций). Рандомизация проводилась в аналогичные группы лечения ниволумабом и доцетакселом.
Здесь результаты также были в пользу ниволумаба: медиана ОВ составила 12,2 месяца против 9,4 (ОР=0,73; р=0,002); при наблюдении в течение 18 месяцев ОВ – 39 против 23%, ОР=0,72; р=0,0009 [5]; частота ОО составила 19 против 12% (р=0,02). Отмечено достоверное снижение риска смерти при применении ниволумаба на 27% (р=0,002).
В исследовании CheckMate 057 при анализе по подгруппам не было выявлено преимуществ по медиане ОВ при наличии мутации EGFR (хотя число таких больных было невелико для объективной оценки) и у никогда не куривших пациентов. Предположительной причиной служит возникновение большего числа мутаций в опухоли у курильщиков, что ведет к продукции большего количества неоантигенов, ассоциированных с опухолью [6].
Ниволумаб был, очевидно, менее токсичным, чем доцетаксел; осложнения 3–4-й степеней были отмечены у 7% больных, получавших ниволумаб, и у 54% больных, получавших доцетаксел, в исследовании CheckMate 017; в CheckMate 057 – у 10 и 55% пациентов соответственно.
Клиническое исследование пембролизумаба
В рандомизированное исследование II/III фаз KEYNOTE-010 [6] были включены 1034 пациента с неоперабельным НМРЛ, ранее получивших первую линию лечения, экспрессия PD-L1 должна была быть позитивной минимум в 1% клеток. Рандомизация проводилась по трем направлениям: две дозы пембролизумаба (2 и 10 мг/кг 1 раз в 3 недели) сравнили с доцетакселом 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Медиана ОВ показала статистически значимое преимущество пембролизумаба над доцетакселом при лечении как в дозе 2 мг/кг (ОР=0,71; р=0,0008), так и в дозе 10 мг/кг (ОР=0,61; р<0,0001). Было отмечено некоторое статистически незначимое преимущество более высокой дозировки пембролизумаба по сравнению с низкой. При экспрессии PD-L1>1% статистически значимых различий по медиане выживаемости без прогрессирования в трех группах не получено (табл. 1).
При анализе по подгруппам пациенты как с плоскоклеточным, так и с неплоскоклеточным НМРЛ имели преимущество при лечении пембролизумабом, и, так же как и в предыдущем исследовании, создалось впечатление об отсутствии такого преимущества для пациентов с мутациями EGFR, хотя число их было небольшим.
Токсичность лечения также была более благоприятной при лечении пембролизумабом: побочные эффекты выраженных степеней отмечены у 13% больных, получавших низкие дозы пембролизумаба, у 16% – при высоких дозах пембролизумаба и у 35% больных, получавших доцетаксел.
Роль определения экспрессии PD-L1
Хотя высокая частота и необычная для НМРЛ длительность ответа при применении анти-PD-1 антител ознаменовали прорыв в лечении данной нозологии, объективные эффекты были отмечены не более чем у четвертой части пациентов. Это, естественно, свидетельствовало о необходимости идентификации популяции больных, которым показана иммунотерапия.
Немаловажной трудностью в диагностике PD-L1 является гетерогенность экспрессии маркера в опухоли [7], которая может приводить к ложноотрицательным результатам.
Тестирование опухолевой ткани на уровень PD-L1 проводилось во всех клинических исследованиях, однако стандартизация используемого метода была инициирована FDA совсем недавно и в разных исследованиях использовались различные антитела.
Разными были и подходы к включению пациентов в исследование в зависимости от экспрессии PD-L1.
В исследования CheckMate 017 и CheckMate 057 включались пациенты независимо от уровня PD-L1.
В исследовании CheckMate 057 получена строгая корреляция между PD-L1 и позитивностью, а также эффективностью лечения. Так, частота ОО при PD-L1<1% составила 9%, при PD-L1>1% – 31%, при PD-L1>10% – 37%. Аналогичная корреляция отмечена по медиане ОВ – 10,5; 17,7 и 19,9 месяца соответственно, равно как и прогнозируемое преимущество ОВ при лечении ниволумабом по сравнению с доцетакселом (PD-L1+, ОР=0,43, против PD-L1-, HR=1,01; р<0,001) [4].
В то же время при аналогичном анализе взаимосвязи экспрессии PD-L и эффекта лечения в исследовании CheckMate 017, включившем больных только плоскоклеточной опухолью, никакой корреляции не получено независимо от выбранного уровня экспрессии маркера: ОО при экспрессии PD-L1<1% составил 17%, PD-L1>1% – 17%, PD-L1>10% – 19% [3].
В исследовании KEYNOTE-010 критерием включения была экспрессия PD-L1>1%, при этом проведена стратификация последних включенных 593 пациентов по высокому уровню экспрессии (PD-L1>50%). В группе больных с высокой экспрессией преимущество обеих доз пембролизумаба стало еще более очевидным (табл. 2), при этом медиана ОВ у больных, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг, достигла 17,3 месяца. Выявлено также статистически достоверное преимущество пембролизумаба по сравнению с доцетакселом по медиане выживаемости без прогрессирования: при дозировке 2 мг/кг (ОР=0,59; р=0,0001) и 10 мг/кг (ОР=0,59; р<0,0001).
Сделана попытка большого мета-анализа, включившего ряд исследований с различными видами опухолей (меланомой, НМРЛ, раком мочеполовой системы), с общим числом больных 1475, получавших лечение ингибиторами PD-1 или PD-L1 [2]. Если учитывать всех пациентов с различными нозологиями, ОО чаще достигался при позитивной экспрессии PD-L1: 34,1 против 19,9% (р<0,0001). Значима была связь с экспрессией: у больных, получавших ниволумаб, абсолютная разница составила 16,4% (р<0,0001). При НМРЛ ОО при экспрессии PD-L1 был также выше: абсолютная разница – 8,7% (р=0,02). Однако в этом исследовании, как и в ряде других, отмечено, что и в группе PD-L1-негативных были пациенты, продемонстрировавшие эффект лечения ингибиторами PD-1 или PD-L1 (возможно, это как раз можно объяснить гетерогенностью опухоли, которая приводит к получению ложноотрицательных результатов).
В 2015 г. для лечения НМРЛ во второй линии FDA были одобрены оба препарата: ниволумаб независимо от статуса PD-L1, пембролизумаб при PD-L1-положительных опухолях. Обоснованием к применению ниволумаба независимо от уровня PD-L1 стал тот факт, что в обоих протоколах CheckMate 017 и 057 определение уровня PD-L1 находилось на уровне разработки и не являлось фактором стратификации или рандомизации. При этом PD-L1-негативные пациенты не пострадали по сравнению с таковыми, получившими стандартную химиотерапию второй линии, как в плане эффективности лечения, так и с учетом благоприятного профиля токсичности ниволумаба по сравнению с доцетакселом [10].
Особенности спектра токсичности
При сравнительно низкой токсичности лечения спектр побочных эффектов при лечении ингибиторами контрольных точек иммунного ответа отличается наличием специфических иммунобусловленных осложнений.
Чаще всего встречается кожная токсичность (5–16%, чаще всего сыпь и зуд), гастроинтестинальная (8–12%), реже – повышение уровня трансаминаз, гепатит, нефрит, поражение желез внутренней секреции (тиреоидит, гипофизит), а также ирит, увеит, конъюнктивит, перикардит, ревматическая полимиалгия. Особо следует отметить пневмонит, потенциально опасный для жизни и являющийся наиболее частым осложнением, приводящим к отмене лечения. Он встречался, по данным различных исследователей, в 3–6%, чаще всего умеренно выраженный и регрессирующий при соответствующем лечении. В исследовании CheckMate 057 был отмечен уникальный случай лимбического энцефалита 5-й степени. Аналогичных осложнений ранее в других исследованиях не было, и FDA выдвинуло требование дополнительного изучения возможных проявлений энцефалита в постмаркетинговых исследованиях. Иммунообусловленные побочные эффекты в основном контролируемы при адекватной терапии (при необходимости назначают высокие дозы кортикостероидов, эквивалентные 2–4 мг/кг преднизолона, с последующим постепенным снижением дозы) и временном прекращении лечения. Особенно важно, что исход таких осложнений в трудных случаях во многом зависит от опыта врача, своевременной диагностики, возможной при настороженности и внимательном наблюдении за больным, т.к. клинические проявления на ранних этапах слабо выражены и маскируются проявлениями основного заболевания; а далее – от своевременного назначения кортикостероидов и при необходимости перерыва или прекращения лечения. Так, в исследованиях I фазы отмечено три случая смерти на фоне неразрешившегося пульмонита, однако в более поздних исследованиях III фазы пульмонит не стал причиной смерти, что можно связать с накоплением опыта и адекватной тактикой ведения больных при появлении первых признаков данного осложнения.
Особенности оценки динамики заболевания
До внедрения в практику препаратов, влияющих на Т-клеточный иммунитет, стандартом оценки динамики заболевания были критерии RECICT (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), версия 1.1 [11]. Однако механизм действия ингибиторов контрольных точек иммунного ответа отличается от такового химиопрепаратов: на первом этапе происходит инфильтрация опухоли активированными Т-клетками, приводящая к увеличению размеров очага, что воспринимается при радиологическом исследовании как прогрессирование, и отличить это «псевдопрогрессирование» от настоящего невозможно. В связи с этим при оценке эффекта таких препаратов в отсутствие клинических признаков ухудшения состояния лечение продолжается при наличии радиологических признаков прогрессирования, и лишь повторное исследование с интервалом не менее 4 недель позволяет оценить истинную динамику заболевания. По данным двух упомянутых выше исследований III фазы ниволумаба, процент такого «нестандартного» ответа был небольшим: 6,8% (9 из 131 больного, получавших ниволумаб) при плоскоклеточном НМРЛ и 5,5% (16 из 292 больных) при неплоскоклеточном НМРЛ [2, 3].
Перспективы дальнейшего изучения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в лечении НМРЛ
Можно сказать, что сделан первый, хотя и значительный, шаг в направлении использования принципиально нового метода в лечении НМРЛ.
И естественно, есть еще много вопросов, стоящих перед исследователями.
Это в первую очередь стандартизация метода определения экспрессии PD-L1, а также определение того уровня экспрессии, который является оптимальным для назначения ингибиторов PD1 и PD-L1: >1%, >5%, >10% или >50%. Пока даже рекомендации FDA по применению ниволумаба (независимо от экспрессии PD-L1) и пембролизумаба (при высокой экспрессии PD-L1>50%) кажутся несколько противоречивыми. И в случае выявления такого уровня, как относиться к тем больным, у которых в отсутствие экспрессии PD-L1 получен хороший и длительный ответ на лечение?
После успешного применения ниволумаба во второй линии лечения встал вопрос об изучении препарата в первой линии. Исследования в этом направлении проводятся, примером может служить протокол III фазы NCT 02041533 (ниволумаб против химиотерапии по выбору исследователя при высокой экспрессии PD-L1 при НМРЛ).
Продолжаются исследования новых препаратов группы анти-PD-L1 – атезолумаба (или MPDL3280A) и дюрвалумаба (MEDI4736).
Моноклональное антитело анти-CTLA-4 – ипилимумаб – изучен в исследовании II фазы, включившем 204 пациента в первую линию лечения распространенного НМРЛ. Проведено сравнение эффективности различных комбинаций препарата со стандартной химиотерапией (паклитаксел/карбоплатин) и только химиотерапии [3]. Впечатляет увеличение ОО, достигнутое при добавлении ипилимумаба к химиотерапии: 32 против 18% (на фоне химиотерапии без ипилимумаба). На основании этих данных проводятся два исследования III фазы, сравнивавших комбинацию ипилимумаба со стандартной химиотерапией (NCT01285609 и NCT02279732).
Ранее отмечен приемлемый профиль токсичности при комбинации ниволумаба и ипилимумаба; получены позитивные результаты при исследовании данной комбинации в лечении меланомы [1]. На основании этих результатов проводится исследование по НМРЛ III фазы, сравнивающее три группы лечения: ниволумаб+ипилимумаб против ниволумаб+химиотерапия против химиотерапия (NCT 02477826).
