ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Клиническая иммунология рака молочной железы

Целуйко А.И., Семиглазов В.Ф., Кудайбергенова А.Г., Артемьева А.С., Палтуев Р.М., Донских Р.В., Песоцкий Р.С., Криворотко П.В.

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Иммунология – бурно развивающаяся область в клинической онкологии. Комбинированная лекарственная терапия изучается при различных онкологических заболеваниях. За последние годы была разработана иммунотерапия, основанная на ингибировании контрольных точек моноклональными антителами, воздействующими на белок PD-1 и его лиганд PD-L1. Рак молочной железы в отличие от других опухолей относительно поздно стал рассматриваться в иммуноонкологии. В этом обзоре представлены результаты международных и собственных клинических исследований ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) в лечении различных биологических подтипов рака молочной железы. Также рассматриваются прогностическое и предиктивное значение уровня опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs), в частности CD3, CD4, CD8, их корреляции с регуляторными генами (PD-1, PDL-1, FOX-P3).

Ключевые слова

рак молочной железы
опухоль-инфильтрирующие лимфоциты
PD-1
PD-L1
иммунотерапия

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) включает гетерогенные подтипы, отличающиеся биологией, морфологией и прогнозом. Иммунная система играет двойную роль в развитии и прогрессировании РМЖ, что лучше всего объясняется процессом иммунного редактирования, при котором опухоли подвергаются избирательному иммунному давлению, которое способствует элиминации, иммунному редактированию, в конечном итоге – к «ускользанию» от иммунорегуляторов. Лучшее понимание ранних этапов роста и прогрессирования опухоли должно способствовать разработке эффективных иммунотерапевтических препаратов, которые смещают баланс в сторону уничтожения опухоли. Выбор системной терапии рака молочной железы традиционно основывался на учете уровня экспрессии рецепторов экстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PR) и/или HER2neu рецепторов. На основании экспрессии этих биомаркеров РМЖ можно разделить на четыре биологических (суррогатных) подтипа: люминальный (А и В), HER2-положительный, тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ). Эти подтипы в большинстве случаев особые по иммуноспецифичности, различаясь по количеству опухольинфильтрирующих лимфоцитов (TILs), экспрессии PD-L1, опухоль-ассоциированными антигенами, в т.ч. опухолевой мутационной нагрузкой (TMB – tumor mutational burden) [1, 3].

Примечательно, что исследования, касающиеся иммунотерапии РМЖ, изначально шли медленнее по сравнению с другими солидными опухолями, количество некоторых исследований, посвященных изучению иммунотерапевтических средств, в последнее время серьезно увеличилось. Эти исследования проводятся параллельно на метастатических и ранних стадиях, что весьма перспективно, поскольку активность современных лекарственных средств изучалась на поздних стадиях [1].

1. Иммунный надзор рака молочной железы

1.1. РМЖ является иммуногенным

РМЖ исторически считался неиммуногенным. Однако теперь ясно, что некоторые опухоли молочной железы естественным образом индуцируют адаптивный иммунный ответ, содержат опухоль-инфильтрирующие Т-клетки (TIL) и могут также экспрессировать лиганд PD-1 белка PD-L1. Понятно, что как содержание TILs, так и экспрессия PD-L1 различаются в основных клинических подтипах (рис. 1) РМЖ. Последний с преобладанием лимфоцитов [Lymphocyte predominant breast cancers] (LPBCs) – это опухоли молочной железы, в которых стромальные или внутриопухолевые лимфоциты составляют от 50 до 60% опухолевой ткани, хотя существует линейная, а не дихотомическая связь между уровнем TILs и клиническими результатами. Присутствие TILs при постановке диагноза обеспечивает как прогностическую, так и предиктивную значимость независимо от подтипа РМЖ [4–6].

30-1.jpg (33 KB)

1.1. Прогностическое значение опухольинфильтрирующих лимфоцитов (TILs)

Ретроспективно-проспективный анализ данных почти 16 тыс. пациентов в пяти клинических испытаниях показал, что наличие стромальных TILs при постановке диагноза прогностическое для ТНРМЖ и HER2+ РМЖ, но не для люминального ER+/ PR+ РМЖ. У 821 пациента с ТНРМЖ в трех исследованиях наблюдалось улучшение безрецидивной выживаемости на 15–20% на каждые 10% увеличения числа стромальных TILs, определемых при окрашивании гематоксилином и эозином (H&E) (p=0,005–0,035). У 387 пациентов с HER2-позитивным РМЖ частота рецидивов снижалась на 3% на каждый 1% увеличения стромальных TIL при окрашивании H&E (p=0,002) [4]. В исследовании Ali et al. [36] оценены данные 12 366 пациентов со стромальным или внутриопухолевым CD8+TILs и продемонстрировано отсутствие значимого влияния внутриопухолевых CD8+-TIL на безрецидивную выживаемость (DFS) при ER+позивтивном РМЖ, но выявлено положительное влияние стромальноых CD8+-TILs на выживаемость при ER-/ HER2+-РМЖ железы.

1.1. TIL как предиктивный (предсказательный) фактор ответа на терапию TILs также может быть предиктивным биомаркером ответа на терапию. Высокие уровни TILs при постановке диагноза, т.е. до неоадъювантного и адъювантного лечения, связаны с большей пользой при проведении адъювантной терапии антрациклинами, что согласуется с данными, согласно которым химиотерапия на основе антрациклинов индуцирует иммуногенную гибель клеток через путь Toll-like receptor 4 (TLR-4). Данные по адъювантной терапии с применением трастузумаба противоречивы. В исследовании FinHER высокая плотность (density) TILs была связана с ответом на трастузумаб, тогда как в исследовании NCCTG N9831 таковой зависимости выявлено не было. Более того, стромальные TILs (по H&E) могут предсказывать частичный клинический ответ (cPR) на неоадъювантную химиотерапию. Величина частичного клинического ответа (cPR) при всех подтипах РМЖ приблизительно на 30% выше, когда опухоли молочной железы содержат более 60% TILs, чем когда они содержат менее или равные 60% TILs [4]. Добавление карбоплатина к стандартной неоадъювантной терапии увеличивало частоту cPR при HER2+-РМЖ и ТНРМЖ с 50 до 78% и с 43 до 74% соответственно (p<0,005). Остаточное заболевание (RD – Residual disease) после неоадъювантной химиотерапии служит отягчающим прогностическим фактором для HER2+-РМЖ и ТНРМЖ, но пациенты с TILs в остаточной опухоли имеют лучший прогноз.

2. Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs) при различных подтипах РМЖ

Наличие инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs) служит важным прогностическим фактором при РМЖ, и TILs могут взаимодействовать с химиотерапией и ингибиторами иммунных контрольных точек для регенерации (возрождения) клинического ответа (CR). Понимание различий в лимфоцитарной инфильтрации при РМЖ может помочь в определении подтипов, более поддающихся иммуномодуляции.

Очень важно определить средний процент (удельный вес) у пациентов с отсутствием TILs, промежуточным уровнем TILs или высоким уровнем TIL и оценить вариации субпопуляций лимфоцитарных клеток при различных подтипах РМЖ. Stanton et al. [2] и Urezkova et al. [7] проанализировали исследования лимфоцитов в опухоли, СD8+и FОXPЗ+-клеточной инфильтрации, использовали многопараметрический анализ и количественные методы подсчета клеточных популяций. Отбор исследований осуществлен в соответствии с рекомендациями PRISMA и оценивался двумя независимыми патоморфологами.

В среднем 11% (диапазон – 5–26%) случаев оценены как РМЖ с преобладанием лимфоцитов (LPBC), примерно в 16% случаев не было признаков TILs. ТНРМЖ показал наибольшую частоту LPBC (20%; диапазон – 4–37%). Эти показатели аналогичны удельному весу HER2-позитивного РМЖ, равняющемуся 16% (диапазон – 11–24%). Гормон-рецептор позитивный/HER2-негативный (HR+/Her2-) РМЖ характеризуется более низкой частотой LPBC и составляет 6% (диапазон – 3–12%). Инфильтрация CD8+-T-клеток, свидетельствующая об иммунитете 1-го типа, обнаружена в 48% от всех случаев РМЖ (диапазон – 32–80%) с аналогичными уровнями, наблюдаемыми при ТНРМЖ (60%; диапазон – 40–91%) и HER2+-РМЖ (61%; диапазон – 40%–83%). Меньшее количество HR+-опухолей показало CD8+-TILs (43%; диапазон – 30–73%). Самые высокие уровни клеток FOXP3+ наблюдались при ТНРМЖ (70%; диапазон – 65–76%) и HER2+-РМЖ (67%; диапазон – 61–74%). Меньшая часть HR+-РМЖ показала высокие уровни инфильтрирующих опухоль клеток FOXP3+ (38%; диапазон – 35–41%). Значение TILs изменчиво внутри и между подтипами РМЖ. Уровни лимфоцитарных субпопуляций могут распознавать РМЖ, более адаптируемый к иммуномодуляции, и показывать дополнительные стратегии для повышения иммунитета у пациентов с низким и средним уровнем TIL.

2.1. Тройной негативный РМЖ

В 3 раза больше ТНРМЖ классифицируется как лимфоцитпреобладающий РМЖ (LPBC) по сравнению с люминальным [HR+] РМЖ. Существует множество факторов, которые могут повышать значение адаптивного иммунитета при ТНРМЖ. Во-первых, показано, что гормон-рецептор отрицательный (HR-) рак в основном имеет большую геномную и хромосомную нестабильность, чем гормон-рецептор позитивный (HR+) РМЖ. Однако, в то время как люминальный A (HR+-РМЖ) характеризуется низкой геномной нестабильностью, некоторые люминальные B HR+-опухоли действительно имеют амплифицированную геномную нестабильность. Масса мутаций увеличивает вероятность того, что мутированные белковые последовательности будут экспрессироваться и потенциально распознаваться иммунной системой как новые антигены, тем самым вызывая иммунный ответ. ТНРМЖ также связан со многими аберрантными сигнальными путями, такими как EGFR, MET и PI3K. Эти многообразные фосфорилированные белки вызывают экспрессию множества уникальных фосфопептидов, которые также могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные и вызывать разрушающий опухоль иммунный ответ. Однако сообщалось, что ТНРМЖ по большей части инфильтрирован В-клетками. Сигнатура метагена, включающая В-клетки, была связана с улучшением выживаемости при базальном ТНРМЖ. Как известно, несколько исследований полностью характеризовали TILs для уровней в Т-лимфоцитах по сравнению с В-лимфоцитами. Возможно, более конкретное разграничение Ти В-клеток в иммунной инфильтрации может улучшать определение роли каждого типа лимфоцитов в прогнозе РМЖ.

2.2. HER2-положительный РМЖ

Пациенты с HER2+-РМЖ имеют схожий лимфоцитпреобладающий рак (LPBС), как и пациенты с ТНРМЖ, и, как правило, имеют высокий уровень инфильтрирации CD8+-T-клетками, как и при ТНРМЖ. Не доказано, что наличие LPBC и CD8+ в TILs предсказывает прогностическое преимущество при HER2+-РМЖ, как это имеет место при ТНРМЖ [8]. Иммунная инфильтрация HER2+-подтипа должна оцениваться в контексте гормон-рецепторного статуса. Одно исследование продемонстрировало, что инфильтрация CD8+ в HR-негативных/HER2+-опухолях предсказывает улучшение безрецидивной выживаемости RFS (p=0,04), но не в HR-позитивных/HER2+-опухолях, свидетельствуя о том, что иммуноопосредованное прогностическое преимущество связано с негативным статусом гормональных рецепторов, а не с гиперэкспрессией HER2+ [9].

2.3. Гормон-рецепторположительный РМЖ

Ответ на иммунотерапию необычен для ER+-РМЖ, и на сегодняшний день отсутствуют предиктивные маркеры при данном рецепторном статусе. Высокие уровни FOXP3+ в TILs предсказывают только неблагоприятный прогноз при люминальном РМЖ (HR+РМЖ). Роль T-reg в подавлении функциональных Т-клеток при других подтипах неясна.

Большинство опубликованных исследований оценивает T-reg с использованием только одного маркера и не проводит стратификации экспрессии FOXP3, CD4+или CD8+Т-клетках. Это важное отличие, поскольку FOXP3 является тем же маркером, который экспрессируется на активированных CD8+-Т-клетках. Высокие уровни FOXP3+-TIL связаны с плохой выживаемостью при HR+-РМЖ, в котором отсутствуют CD8+-TILs. Более того, опухоль-инфильтрирующие фолликулярные CD4+-T-клетки в непосредственной близости от CD8+-T-клеток были связаны с лучшим прогнозом при HR+-РМЖ [39]. Эти данные свидетельствуют о том, что оценка обеих внутриопухолевых CD4+и CD8+-Тклеток может быть необходимой для полной оценки иммунного окружения в HR+-подтипе [10]. Нацеливание как на Treg, так и на ERα может кординально изменять иммуносупрессивную среду при HR+-РМЖ, что потенциально усилит иммуномодулирующую терапию при HR+-РМЖ. Рецепторположительный РМЖ (HR+РМЖ) по сравнению с другими подтипами связан с более низкими уровнями экспрессии TILs, TMB и PDL-1. Что касается метастатического рака, то комбинация ингибитора PD-1 пембролизумаба с эрибулином не продемонстрировала дополнительных преимуществ выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) по сравнению с монотерапией эрибулином [37]. Напротив, в исследовании I-SPY2 комбинация пембролизумаба с неоадъювантной химиотерапией почти втрое увеличила частоту pCR для раннего гормон-рецептор-позитивного РМЖ, аналогично тому, что наблюдается и при ТНРМЖ, т.е. активность иммунотерапии может быть выше при ранних стадиях заболевания [11]. Некоторые данные определяют новую иммунную сигнатуру у пациентов с PD-L1отрицательным ER+-РМЖ, которые, вероятно, получат пользу от ингибиторов иммунной контрольной точки и ингибиторов гистоновой деацетилазы (NCT02395627) [12]. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi), такие как вориностат, представляют собой эпигенетические модификаторы, которые, как было показано, «отменяют» резистентность к гормональной терапии, что приводит к длительному противоопухолевому ответу. В дополнение к их влиянию на передачу сигналов ER доклинические исследования показали, что HDACi подавляют регуляторные Т-клетки (Treg), индуцируя экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках, а также изменяют состав TILs, индуцируя CD8+-T-клетки in vitro и in vivo в моделях при РМЖ [12].

В исследованиях F. Liu et al. [13] продемонстрировано, что прогностическое значение инфильтрирующих опухоль регуляторных Т-клеток FOXP3 (Treg) при РМЖ зависит от их относительной плотности и распределения в тканях F. Liu et al. [13] оценили изменения T-reg до и после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и их взаимосвязь с ответом опухоли и выживаемостью. Изменения были значительными в тех опухолях, которые обычно отвечают на НАХТ, включая HER2+ и базальноподобные подтипы (p=0,035; p=0,004). Одномерный и многомерный анализы показали, что снижение перитуморальных T-reg было независимым предиктором полного патоморфологического ответа (pCR), в то время как внутриопухолевые T-reg после химиотерапии были связаны с результатами общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS). Исследование показало, что опухоли с перитуморальными T-reg-клетками чувствительны к химиотерапии и связаны с достижением pCR, в то время как внутриопухолевые T-reg-клетки является независимым прогностическим предиктором для пациентов с РМЖ.

Miyashita et al. [14] изучали прогностическую значимость CD8+-TILs и FOXP3+-TILs в резидуальных опухолях после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и изменения этих параметров до и после НАХТ у больных ТНРМЖ. Подклассификация TIL имеет ключевое значение, например, сообщалось, что цитотоксические Т-клетки (CD8+ Т-клетки) связаны с лучшим клиническим исходом пациентов с РМЖ, но другие исследования не смогли подтвердить эту связь. Кроме того, регуляторные Т-клетки, определенные как forkhead box белок 3 (FOXP3)+Т-клетки, играют ключевую роль в подавлении противоопухолевого иммунитета. Однако также верно и то, что прогностическое значение FOXP3 остается спорным, например, сообщалось, что РМЖ с FOXP3+-TIL менее чувствителен к цитотоксической химиотерапии и имеет худший прогноз, но другие авторы сообщали, что у пациентов с FOXP3+-TILs прогноз лучше. Результаты недавних доклинических исследований показали, что цитотоксические агенты могут проявлять свою противоопухолевую активность, индуцируя иммунный ответ против опухолевых клеток.

В исследовании Miyashita et al. [14] 5-летний показатель безрецидивной выживаемости (RFS) равнялся 72% у пациентов с высоким соотношением CD8/FOXP3 и лишь 40% у пациентов с низким соотношением CD8/ FOXP3. Исследование Miyashita продемонстрировало, что высокие уровни CD8+-TILs и соотношение CD8/ FOXP3 в остаточных (резидуальных) опухолях могут точно предсказать лучший клинический исход для пациентов с ТНРМЖ. Эти данные могут в будущем изменить стратификацию пациентов для постадъювантной терапии пациентов с резидуальной опухолью после неоадъювантной терапии. Наличие экспрессии FOXP3 при ER+РМЖ на внутриопухолевых лимфоцитах в значительной степени связано с тенденцией к снижению общей выживаемости (p=0,06). Анализ литературы также показывает, что FOXP3 является маркером неблагоприятного прогноза, особенно в группе ER+-РМЖ, но фактором благоприятного прогноза в группе HER2+/ER-.

Большинство данных, посвященных химио-иммунотерапевтическим подходам, были получены при ТНРМЖ. Причины, по которым исследования были сосредоточены на этом подтипе, объясняются тем, что ТНРМЖ характеризуется более сильной иммунной инфильтрацией, более высокими уровнями экспрессии PD-L1 и наличием геномной нестабильности по сравнению с другими подтипами РМЖ [15, 16]. ТНРМЖ – это термин, используемый для описания РМЖ, который при иммуногистохимическом исследовании лишен экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона и не сверхэкспрессируют рецептор 2-го типа к эпидермальному фактору роста человека (HER2). Химиотерапия остается основным методом системного лечения, при этом международные рекомендации поддерживают использование монотерапии таксанами или антрациклинами в качестве терапии первой линии. У пациентов с ТНРМЖ экспрессия лиганда запрограммированной гибели клеток 1-го типа (PD-L1) происходит в основном на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, а не на самих опухолевых клетках и может усиливать противораковый иммунный ответ [17]. Таким образом, ингибирование PD-1 и его лиганд PD-L1 считается полезной опцией в определении стратегии лечения. Атезолизумаб избирательно нацелен на PD-L1, предотвращая взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7-1 (костимулирующий белок клеточной поверхности), инверсируя супрессию Т-клеток [17]. Неожиданно в двух наиболее важных рандомизированных исследования III фазы метастатического или неоперабельного местно-распространенного ТНРМЖ (исследования Impassion-130 и -131), имевших схожий дизайн, получены разные результаты. В исследовании Impassion-130 рандомизированные пациенты получали наб-паклитаксел либо с атезолизумабом, либо с плацебо. Как было продемонстрировано ранее [17, 18], выживаемость без прогрессирования (PFS) статистически значимо увеличивалась в популяции как intention-to-treat (ITT), так и с положительным PD-L1 (экспрессия ≥1% на иммунных клетках в опухолевой ткани) в группе, получавшей атезолизумаб. Исследование имело иерархический дизайн для общей выживаемости, что означает, что общая выживаемость в PD-L1-позитивной популяции формально не исследовалась. Тем не менее предварительный анализ PD-L1 IC-позитивной популяции показал улучшение выживаемости в течение 7,5 месяцев при добавлении атезолизумаба [18].

В другом международном исследованим Impassion-131 оценивали атезолизумаб в комбинации с паклитакселом по сравнению с паклитаксел+плацебо у пациентов с метастатическим ТНРМЖ [19]. Из 651 пациента у 45% был PD-L1-позитивный ТНРМЖ. При анализе показателей выживаемости без прогрессирования (PFS) добавление атезолизумаба к паклитакселу не приводило к статистически значимому улучшению ВБП и PFS в PD-L1позитивной популяции. При учете окончательных данных летальный исход был зарегистрирован у 123 (42%) из 292 пациентов в PD-L1-позитивной популяции (44 против 39%) в группах атезолизумаба и плацебо соответственно. При окончательном анализе нежелательные явления степени 3/4 возникали у 53% пациентов, получавших атезолизумаб, и у 46% пациентов, получавших плацебо [19]. Результаты исследования Impassion-131 также контрастируют с недавно опубликованными результатами исследования KEYNOTE-355, в котором оценивался более широкий спектр основных химиотерапевтических препаратов (включая наб-паклитаксел и паклитаксел, а также гемцитабин/карбоплатин) с другим иммунотерапевтическим агентом – пембролизумабом [22]. Общая цель KEYNOTE-355 была в целом аналогична Impassion-131, но были важные различия в отношении приемлемости, тестирования PD-L1, основы химиотерапии и статистического дизайна. Во время окончательного анализа в исследовании оценка общей выживаемости (ОS) предполагалось влияние атезолизумаба с сохранением и даже усилением разделения кривых. В исследовании Impassion-131 нет различий между группами лечения в течение первых 7–8 месяцев лечения. Последующее отклонение кривых отражает тенденцию более высокой общей выживаемости получавших атезолизумаб. Остается неясным, почему разница между группами лечения возникает намного позже в исследовании Impassion-131 в отличие от Impassion-130. Можно предположить влияние сопутствующих стероидных гормонов во время терапии паклитакселом, которые потенциально ослабляют эффект иммунотерапии. Однако в исследовании Impassion-131 стероидные гормоны в основном использовались для профилактики аллергических и побочных реакций [20]. Таким образом, вместе с данными о эффективности как в исследовании KEYNOTE-355 [66], так и в KEYNOTE-522 [21] можно полагать, что разница была лишь только в применении стероидных гормонов, что и объясняет разные первичные результаты в Impassion-131 и в Impassion-130 [23, 24].

В исследовании NeoTRIP с участием НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова добавление атезолизумаба к неоадъювантной химиотерапии карбоплатином и наб-паклитакселом в течение 8 циклов привело к увеличению частоты pCR на 4,2% у женщин с ТНРМЖ высокого риска [27]. Величина pCR была выше у пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1, нежели чем для PD-L1-отрицательных случаев (рис. 2).

33-1.jpg (59 KB)

В других исследованиях сообщалось о результатах добавления чек-пойнт ингибиторов к неоадъювантной химиотерапии женщин с ТНРМЖ высокого риска. В исследовании Impassion-031 атезолизумаб увеличивал pCR с 41 до 58% при добавлении к последовательной химиотерапии наб-паклитакселом в течение 12 недель с последующим применением доксорубицина и циклофосфамида в течение пяти циклов. Интересно, что в этом исследовании повышение частоты pCR при применении атезолизумаба не зависело от экспрессии PD-L1 в опухоли, что отличалось от наблюдения в исследовании neoTRIP и противоречило результатам пациентов с метастатическим ТНРМЖ, у которых атезолизумаб имел положительный эффект с наб-паклитакселом при PD-L1+пациентов [17]. В исследовании KEYNOTE522 при применении неоадъювантного лечения доцетакселом с последующей химиотерапией антрациклиновой группы добавлен пембролизумаб, направленный непосредственно на белок PD-1, были получены результаты со значительно более высокой частотой pCR (на 13,8%) в анализе первых 602 пациентов (рис. 3), хотя разница в пользу пембролизумаба снизилась до 7,4%, когда произошел учет всех пациентов, включенных в исследование.

34-1.jpg (188 KB)

В рассмотренных неоадъювантных исследованиях участвовали разные популяции пациентов. В NeoTRIP у 49% пациентов было местнораспространенное заболевание, в то время как в Impassion-031 и KEY-NOTE-522 приблизительно 75% имели стадию II и 25% – стадию III [21]. Таким образом, пациенты, включенные в NeoTRIP, имели более высокий риск рецидива, чем в двух других неоадъювантных клинических исследованиях III фазы. Еще одно существенное различие в результатах, собранных по настоящее время в NeoTRIP, заключается в том, что PD-L1+ имеет более высокую вероятность достижения pCR, чем PD-L1негативные опухоли. В Impassion-031 также PD-L1-положительная подгруппа имеет более высокую вероятность pCR только в контрольной группе неоадъювантной химиотерапии. Однако в последнем исcледовании улучшенная противоопухолевая активность, связанная с применением чек-поинт ингибиторов, статистически имело место независимо от статуса PD-L1.

Возможно, что очень высокая экспрессия PD-L1 отражает высокую инфильтрацию опухоли иммунными клетками, взаимодействующими с химиотерапией, независимо от иммунотерапии, тогда как при более низкой экспрессии атезолизумаб играет важную иммуномодулирующую роль [33]. Другое различие между испытаниями заключается в том, что в Impassion-031 и KEYNOTE-522 применялись последовательные неоадъювантные схемы, включавшие комбинацию антрациклина, тогда как в NeoTRIP использовалась неоадъювантная схема без антрациклинов. Антрациклины индуцируют мощную иммуногенную гибель клеток, что может увеличивать вероятность ответа PD-L1-негативных опухолей. Поскольку TILs положительно коррелируют с вероятностью pCR, дисбаланс мог повлиять на результаты. Еще одно предостережение относительно значимости pCR связано с недавними результатами, показывающими, что безрецидивная выживаемость (EFS) значительно улучшилась при применении чек-поинт-ингибиторов в неоадъювантных схемах в KEYNOTE-522 (рис. 4), в т.ч. у пациентов, не достигших pCR [30], и в GeparNUEVO, несмотря на отсутствие значимо более высокой частоты pCR при применении дурвалумаба [28]. Результаты подтверждают мнение, согласно которому pCR может быть не самой подходящей конечной точкой для оценки роли чек-поинт-ингибиторов (ICI) в неоадъювантных схемах для ТНРМЖ.

34-2.jpg (129 KB)

Основной конечной точкой neoTRIP является безрецидивная выживаемость (EFS), и отсутствие улучшения pCR может вводить в заблуждение относительно влияния атезолизумаба на эффективность и выживаемость при ТНРМЖ высокого риска.

Внедрение ICI изменило подход вариантов лечения при постоянно растущем числе онкологических показаний и быстро продвигается к установлению новых стандартов терапии ТНРМЖ на ранних стадиях заболевания [32], как это уже было сделано при метастатических стадиях. Текущий отчет neoTRIP является вкладом в продолжающееся понимание использования ICIs при ТНРМЖ и подчеркивает необходимость надежных предикторов активности и эффективности ICI. Последующее наблюдение за исследованием, анализ и оценка огромного архива образцов опухолевой ткани, а также исследование крови в исследовании neoTRIP продолжаются и внесут дополнительный вклад в будущее.

6. Новая комбинированная стратегия

Zhang et al. [34] исследовали эффективность и безопасность последовательной комбинации химиотерапии (режимы на основе антрациклинов или таксанов) и иммунотерапии аутологичными цитокин-индуцированными клеткамикиллерами (CIK) пациентов с ТНРМЖ. В группе CIK интервалы DFS и OS были значительно длиннее, чем в контроле (DFS: p=0,047; OS: p=0,007). Стратегия клеточной терапии CIK после адъювантной химиотерапии предполагает снижение риска рецидиваов и метастазов у пациентов после радикального лечения ТНРМЖ, тем самым увеличивая выживаемость с минимальными побочными эффектами. Таким образом, иммунотерапия CIK-клетками может стать потенциально новой стратегией в системной адъювантной терапии послеоперационных пациентов с ТНРМЖ в ближайшем будущем.

Заключение

Экспрессия иммунных регуляторных контрольных точек, таких как PD-1 и его лиганд B7-H1 (или PD-L1), отрицательно влияет на результаты лечения. Эти данные свидетельствуют о том, что у части пациентов наблюдается постоянный иммунный ответ в микроокружении опухоли и что экспрессия PD-L1 служит адаптивным методом устойчивости опухоли к инфильтрирующим опухоль лимфоцитам, в свою очередь необходимые для ответа на химиотерапию. В целом данные свидетельствуют о роли иммунной регуляции ответа на химиотерапию и поддерживают концепцию, согласно которой блокада иммунных контрольных точек может способствовать достижению стойкого ответа за счет самих иммунных механизмов и в сочетании с классической химиотерапией. Внедрение ICI изменило стратегию лечения при постоянно растущем числе онкологических показаний и быстро продвигается к установлению новых стандартов терапии при ТНРМЖ и HER2-позитивных РМЖ на ранних стадиях, как это уже было сделано при метастатических стадиях. Однако все одобренные диагностические маркеры, включая экспрессию PD-L1, не всегда предсказывают ответ на ICI. Некоторым больным РМЖ (особенно с гормон-позитивным РМЖ) терапия этими препаратами не помогает. Следовательно, необходимо определить биомаркеры для лучшей стратификации PD-L1-позитивных пациентов с РМЖ, потенциально чувствительных к иммунотерапии. За последние 2 года [35] идентифицирован новый иммунодепрессивный иммуномаркер – «leukemia inhibitory factor» (LIF). Высокий уровень LIF был связан с более низкой выживаемостью пациентов после анти-PD-L1терапии. Напротив, низкий уровень фактора ингибирования лейкемии (LIF) был связан с высоким уровнем TIL и высокими показателями CD8+в Т-лимфоцитах. Хорошо известно, что наличие TIL является высокопрогнозирующим фактором улучшения исходов у онкологических больных, получавших ICI. Таким образом, изучение LIF в будущем может представлять собой надежный маркер для определения эффективности терапии ICI у пациентов с РМЖ PD-L1+.

Список литературы

1. Franzoi M.A., Romano E., Piccart M. Immunotherapy for early breast cancer: too soon, too superficial, or just right? Ann Oncology. 2021;32(3):323-336. Doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.022.

2. Stanton S.E., Adams S., Disis M.L. Variation in the Incidence and Magnitude of TumorInfiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Subtypes: ASystematic Review. JAMA Oncol. 2016;2(10):1354–60. Doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1061.

3. Tseluiko A., Semiglazov V., Kudaibergenova A., et al. The role of tumor-infiltrating lymphocytes, prognostic and predictive signification in breast cancer. 17th St. Gallen International Breast Cancer Conference. The Breast 56S1(2021), P118, S65.

4. Loi S., Michiels S., Loibl S., et al. The journey of tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker in breast cancer: clinical utility in an era of checkpoint inhibition. Ann Oncol. 2021;32(10):1236–44. Doi: 10.1016/jannoc.2021.07.007.

5. Park J.H., Jonas S.F., Bataillon G., et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with early-stage triple-negative breast cancers (TNBC) who did not receive adjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30(12):1941–49. Doi: 10.1093/annonc/mdz395.

6. De Jong V.M.T. Wang Y. Opdam M., et al. Prognostic value of tumour infiltrating lymphocytes in young triple negative breast cancer patients who did not receive adjuvant systemic treatment; by the PARADIGM study group. Ann Oncol. 2020;31:S303–39.

7. Urezkova M., Kudaybergenova A., Semiglazova T., et al. TILs in triple – positive breast cancer. 17th St Gallen breast cancer conference, 2021, Poster Abstract. The Breast 56S1(2021), P027, S17–90.

8. Loi S., Michiels S., Salgado R., et al. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial. Ann Oncol. 2014;25(8):1544–50. Doi: 10.1093/ annonc/mdu112.

9. Cimino-Mathews A., Thompson E., Taube J.M., et al. PD-L1 (B7-H1) expression and the immune tumor microenvironment in primary and metastatic breast carcinomas. Hum Pathol. 2016;47(1):52– 63. Doi: 10.1016/j.humpath.2015.09.003.

10. Liu F., Lang R., Zhao J., et al. CD8+ cytotoxic T cell and. FOXP3+ regulatory T cell infiltration in relation to breast cancer survival and molecular subtypes. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(2):645–55. doi: 10.1007/s10549-011-1647-3.

11. I-SPY2 Trial Consortium, et al. Association of Event-Free and Distant Recurrence–Free Survival With Individual-Level Pathologic Complete Response in Neoadjuvant Treatment of Stages 2 and 3 Breast Cancer: Three-Year Follow-up Analysis for the I-SPY2 Adaptively Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1355–62. Doi: 10.1001/ jamaoncol.2020.2535.

12. Terranova-Barberio M., Pawlowska N., Dhawan M., et al. Exhausted T cell signature predicts immunotherapy response in ER-positive breast cancer. Nat Commun. 2020;11(1):3584. Doi: 10.1038/s41467-020-17414-y.

13. Liu F., Li. Y., Ren M., et al. Peritumoral FOXP3+ regulatory T cell is sensitive to chemotherapy while intratumoral FOXP3+ regulatory T cell is prognostic predictor of breast cancer patients. Breast Cancer Res Treatment. 2012;135(2):459–67. Doi: 10.1007/s10549-012-2132-3.

14. Miyashita M., Sasano H., Tamaki K., et al. Prognostic significance of tumor-infiltrating CD8+ and FOXP3+ lymphocytes in residual tumors and alterations in these parameters after neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a retrospective multicenter study. Breast Cancer Res 2015;17(1):124. Doi: 10.1186/s13058-015-0632-x.

15. Denkert C., von Minckwitz G., Darb-Esfahani S., et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018;19(1):40–50. Doi: 10.1016/S1470-2045(17)30904-X.

16. Loi S., Drubay D., Adams S., et al: Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Prognosis: A Pooled Individual Patient Analysis of Early-Stage Triple-Negative Breast Cancers. J Clin Oncol. 2019;37:559–69.

17. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108– 21. Doi: 10.1056/NEJMoa1809615.

18. Schmid P., Rugo H.S., Adams S., et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(1):44–59. Doi: 10.1016/S1470-2045(19)30689-8.

19. Miles D., Gligorov J., André F., et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of firstline paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(8):994–1004. Doi: 10.1016/j. annonc.2021.05.801.

20. Voorwerk l., Kok M. ‘IMpassionate conflicts’ in immunotherapy trials for metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(8):947–49. Doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.019

21. Schmid P., Cortes J., Pusztai L., et al. Pembrolizumab for early triplenegative breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810–21. Doi: 10.1056/ NEJMoa1910549.

22. Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9.

23. Cain D.W., Cidlowski J.A. Immune regulation by glucocorticoids. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):233–47. doi: 10.1038/nri.2017.1.

24. Petrelli F., Signorelli D., Ghidini M., et al. Association of steroids use with survival in patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Cancers (Basel). 2020;12(3):546. Doi: 10.3390/ cancers12030546.

25. Keenan T., Tolaney S. Role of immunotherapy in triple-negative breast cancer. J. Natl Compr Canc Netw. 2020;18(4):479–89. Doi: 10.6004/ jnccn.2020.7554.

26. Nanda R., Liu M.C., Yau C., et al. Effect of pembrolizumab plus neoadjuvant chemotherapy on pathologic complete response in women with earlystage breast cancer: an analysis of the ongoing phase 2 adaptively randomized I-SPY2 trial

27. Zitvogel L., Apetoh L., Ghiringhelli F., et al. Immunological aspects of cancer chemotherapy. Nat Rev Immunol. 2008;8(1):59–73. Doi: 10.1038/nri2216.

28. Loibl S., Schneeweiss A., Huober J.B., et al. Durvalumab improves long-term outcome in TNBC: results from the phase II randomized GeparNUEVO study investigating neodjuvant durvalumab in addition to an anthracycline/taxane based neoadjuvant chemotherapy in early triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15; abstr 506).

29. Liu M.C., Robinson P.A., Yau C., et al. Evaluation of a pembrolizumab-8 cycle neoadjuvant regimen without AC for high-risk early-stage HER2-negative breast cancer: results from the I-SPY 2 TRIAL. Presented at the 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10–14, 2019; San Antonio, Texas. Abstract P3-09-02.

30. Schmid P., Cortes J., Pusztai L., et al. Pembrolizumab for early triplenegative breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810–21. Doi: 10.1056/ NEJMoa1910549.

31. Mittendorf E.A., Zhang H., Barrios C.H., et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10257):1090–100. Doi: 10.1016/ S0140-6736(20)31953-X.

32. Семиглазов В.Ф., Целуйко А.И., Балдуева И.А. и др. Иммунология и иммунотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей. Медицинский совет 2021;(4):248–257.

33. Gianni L, Huang C-S, Egle D, et al. Abstract GS3-04: Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative, early high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo randomized study. Cancer Res. 2020;80(4 suppl):GS3-04. Doi: 10.1158/1538-7445.sabcs19-gs3-04.

34. Zhang Y., Wang S., Yang B., et al. Adjuvant treatment for triple-negative breast cancer: a retrospective study of immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells in 294 patients. Cancer Biol Med. 2019;16(2):350–360. Doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0378.

35. Loriot Y., Marabelle A., Guégan J.P., Danlos F.X. Plasma proteomics identifies Leukemia Inhibitory Factor (LIF) as a novel predictive biomarker of immune-checkpoint blockade resistance. Ann Oncol. 2021;32(11):1381–90. Doi: 10.1016/j. annonc.2021.08.1748.

36. Ali H.R., Provenzano E., Dawson S.-J., et al: Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12 439 patients. Ann Oncol. 2014;25(8):1536–43. Doi: 10.1093/ annonc/mdu191.

37. Tolaney S.M., Barroso-Sousa R., Keenan T., et al: Effect of Eribulin With or Without Pembrolizumab on Progression-Free Survival for Patients With Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Андрей Игоревич Целуйко, врач-онколог, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; tselalex@rambler.ru 

ORCID:
А.И. Целуйко (A.I. Tseluiko), https://orcid.org/0000-0001-8384-5786
В.Ф. Семиглазов (V.F. Semiglazov), https://orcid.org/0000-0003-0077-9619
А.Г. Кудайбергенова (A.G. Kudaibergenova), https://orcid.org/0000-0002-2461-7721
А.С. Артемьева (A.S. Artemyeva), https://orcid.org/0000-0002-1935-7021
Р.М. Палтуев (R.M. Paltuev), https://orcid.org/0000-0002-0871-9453
Р.В. Донских (R.V. Donskikh), https://orcid.org/0000-0002-9391-5327
Р.С. Песоцкий (R.S. Pesotsky), https://orcid.org/0000-0002-2573-2211
П.В. Криворотко (P.V. Krivorotko), https://orcid.org/0000-0002-4898-9159

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.