Во время беременности как у матери, так и у плода могут возникать разнообразные нарушения ритма. Они представляют собой серьезную медицинскую проблему, что обусловлено рядом причин. Во-первых, сами аритмии способны создавать угрозу здоровью и жизни беременной женщины и плода. Во-вторых, частота аритмий во время беременности увеличивается, что обусловлено значительными физиологическими изменениями в организме матери [1]. В-третьих, эти изменения влияют на фармакокинетические параметры лекарственных средств, а, следовательно, на их концентрации в крови, эффективность и безопасность. И, наконец, антиаритмические препараты могут оказывать на плод неблагоприятное действие, включая тератогенное.
В целом менеджмент аритмий при беременности существенно не отличается от такового у небеременных [2]. Однако в случае развития аритмии у беременной женщины необходимо взвешивать ее тяжесть, угрозу здоровью матери и плода и риск нежелательных эффектов лекарственной терапии. В решении вопроса о выборе лечения беременной женщине должны принимать врачи разных специальностей – кардиологи, акушеры и педиатры. Вид терапевтического вмешательства определяется, прежде всего, нарушениями гемодинамики у матери и плода. Женщинам без структурных дефектов сердца и с незначительными клиническими симптомами аритмий (например, предсердная и желудочковая экстрасистолия) лекарственную терапию назначать не следует, однако им следует исключить возможные провоцирующие факторы, такие как курение, кофе и алкоголь. В случаях, когда аритмия хорошо переносится, можно использовать нефармакологические методы лечения.
Нефармакологические методы лечения аритмий
Нефармакологические методы лечения включают: наблюдение, отдых и стимуляцию вагусных рефлексов, например, путем массажа каротидного синуса [3]. Есть успешный опыт применения электрокардиоверсии у беременных [4,5]. При кардиоверсии в редких случаях наблюдались аритмии у плода, поэтому ее рекомендуется выполнять под контролем его сердечной деятельности [6]. Однако вероятность развития аритмий у плода достаточно небольшая, во-первых, в связи с высоким порогом фибрилляции и, во-вторых, из-за того, что матка находится вне зоны вектора шока и поэтому получает относительно небольшой электростимул [7].
Напротив, опыт имплантации дефибрилляторов беременным женщинам незначителен. Имеющиеся данные не позволяют предположить, что применение дефибрилляторов сопряжено с высоким риском осложнений [4]. Имплантирование дефибриллятора может быть выбором для женщин с угрожающими жизни аритмиями, которые планируют повторные беременности и у которых, в связи с этим, нежелательно применение токсичных лекарственных препаратов [7].
В случае остановки сердца у беременной женщины мероприятия по реанимации не отличаются от таковых у небеременных, однако следует учитывать возможность сдавливания аорты и нижней полой вены маткой. Реанимационные мероприятия рекомендуется проводить в положении женщины на боку или сместив вручную матку к головному концу и налево. При сроке беременности более 25 недель следует немедленно выполнить кесарево сечение [7].
Общие принципы выбора антиаритмических средств в период беременности
При необходимости назначения антиаритмических средств выбор конкретного препарата должен базироваться на имеющейся на сегодняшний день информации о его терапевтической эффективности и безопасности, с учетом возраста плода (срока беременности). При этом следует учитывать безопасность препарата не только для плода, но и для матери. Более того, при решении вопроса о назначении лекарственной терапии надо руководствоваться следующим положением: женщина, не взирая на беременность, должна всегда получать оптимальное лечение [8]. В случае, когда нет альтернатив, препарат, который может помочь матери, назначают, вне зависимости от его токсичности и потенциального вреда для плода. Однако, чтобы максимально предотвратить нежелательные эффекты у плода, необходим тщательный мониторинг лечения. В случае, когда существует выбор, предпочтение следует отдавать наиболее изученным лекарственным средствам, зарекомендовавшим себя безопасными для плода при широком использовании в медицинской практике. В целом объем информации по безопасности отдельных препаратов пропорционален времени их нахождения на мировом фармацевтическом рынке.
Большинство антиаритмических средств относительно безопасны во время беременности, но все они могут оказывать неблагоприятное действие на мать и плод. Существуют и серьезные исключения из этого правила. Лечение беременных следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы с последующей ее коррекцией на основании клинических симптомов, электрофизиологических показателей и данных мониторинга концентраций препаратов в крови [8]. В период беременности следует регулярно оценивать необходимость дальнейшего проведения лекарственной терапии. Одним из наиболее важных побочных действий антиаритмических средств у матери является проаритмический эффект, который могут вызывать практически все препараты II и III класса [7].
Знание физиологических изменений, происходящих в период беременности в организме матери, необходимо, прежде всего, с точки зрения коррекции доз антиаритмических средств*. Особое внимание следует обратить на увеличение внутрисосудистого объема (примерно на 40-50%), которое может вызвать необходимость увеличения нагрузочной дозы лекарственного средства для создания адекватных терапевтических концентраций в крови. Кроме того, оно влечет снижение уровня белка в плазме крови и падение общей концентрации препарата в крови, хотя концентрация несвязанной активной фракции может быть в норме. Поэтому мониторинг концентраций антиаритмических средств у беременных является менее надежным средством контроля терапии, чем клинический и электрофизиологический ответ.
Иногда антиаритмические препараты назначают для лечения аритмий плода, а не матери. В этих случаях их дозы должны быть подобраны таким образом, чтобы обеспечивать терапевтический эффект у плода, не вызывая проаритмического действия или других нежелательных эффектов у матери.
Безопасность антиаритмических средств
Препараты I класса
Среди препаратов класса I А наибольшее количество данных в отношении безопасности в период беременности имеется для хинидина. В течение более чем 60-лет его пребывания на мировом фармацевтическом рынке накоплен опыт применения препарата для лечения аритмий как у беременных женщин, так и у плода [2]. Возможные побочные эффекты хинидина у матери включают желудочно-кишечные расстройства, дискразии крови, нарушения слуха и зрения [2]. Описаны спонтанные сокращения матки под влиянием хинидина [9], однако это осложнение наблюдается крайне редко. В целом хинидин достаточно безопасен и для плода. Отдельные случаи тромбоцитопении и поражения VIII пары черепно-мозговых нервов наблюдались преимущественно при превышении средних терапевтических доз [10].
Для прокаинамида также накоплен достаточно большой опыт применения во время беременности. Он тоже зарекомендовал себя достаточно безопасным препаратом. При применении препарата в I триместре беременности тератогенные эффекты не наблюдались [11]. Опыт использования прокаинамида показывает, что при относительно непродолжительном лечения профиль его побочных реакций достаточно благоприятный. Волчаночный синдром развивается обычно при длительном лечении [12]. Кроме того, преимуществом прокаинамида перед хининдином является возможность внутривенного введения. Прокаинамид рассматривают в качестве одного из препаратов выбора для лечения тахикардии с широким комплексом QRS [13]. У беременных прокаинамид завоевал репутацию одного из наиболее оптимальных антиаритмических средств. Его дозы могут требовать коррекции в разные сроки беременности.
Дизопирамид, в отличие от двух предыдущих препаратов, плохо изучен у беременных женщин, поэтому его применения нужно избегать. Есть сообщение о развитии болезненных сокращений матки и внезапного кровотечения у 26-летней женщины с синдромом Вольф-Паркинсон-Уайта при введении препарата в III триместре беременности [14].
При лечении любым препаратом класса I А существует риск потенциально фатальных желудочковых аритмий (torsade de pointes), которые сопровождаются удлинением интервала QT на ЭКГ, причем у женщин они наблюдаются чаще, чем у мужчин [15]. Все препараты этого класса нужно применять в условиях стационара под постоянным контролем сердечной функции и концентрации в сыворотке крови.
Препараты класса I B включают лидокаин, мексилетин, токаинид, морицизин и фенитоин. Опыт применения лидокаина во время беременности достаточно большой, однако он касается преимущественно использования его в качестве анестетика во время родов. Для лечения аритмий у беременных препарат применялся значительно реже. Имеющиеся экспериментальные данные и клинический опыт позволяют прийти к выводу о том, что лидокаин хорошо переносится матерью и плодом [12,16]. Частота врожденных аномалий при его использовании не увеличивалась [17].
При применении лидокаина описаны единичные токсические реакции у плода [2]. Его введения рекомендуют избегать при длительных родах и дистрессе плода. Концентрации лидокаина в крови могут увеличиваться в случае ацидоза плода, приводя к развитию токсических реакций со стороны сердца и центральной нервной системы [18]. Лидокаин метаболизируется в печени, поэтому женщинам с нарушением функции печени и сердечной недостаточностью следует снижать его нагрузочную и поддерживающие дозы.
Мексилетин структурно похож на лидокаин. Опыт его применения при беременности значительно меньше, но он также представляется достаточно безопасным средством [19].
Фенитоин относится к противосудорожным средствам. Раньше его достаточно широко применяли для лечения аритмий, возникающих при интоксикации сердечными гликозидами. В последние десятилетия в связи с появлением более безопасных альтернатив (бета-адреноблокаторы, специфические антитела к дигоксину и лидокаин) он имеет крайне ограниченное значение в качестве антиаритмического средства. По классификации FDA, фенитоин относится к категории D*, поэтому, по возможности, его не следует применять во время беременности. Особенно опасно его использование в I триместре, так как он обладает высоким потенциалом тератогенного действия**. Те или иные аномалии наблюдаются у 30% детей, подвергшихся внутриутробному воздействию фенитоина, развернутый «гидантоиновый» синдром – у 10% [20]. Наибольшему риску подвержены плоды с низкой активностью микросомальной эпоксид гидролазы [21]. Недавно показано, что фенитоин, имеющий мембраностабилизирующий эффект, способен влиять на натриевые и калиевые каналы в миокарде [22]. Возможно, что он вызывает у плода брадикардию или аритмию, приводящую к гипоксии, которая, в свою очередь, является причиной замедления внутриутробного роста или смерти. Эпизоды тяжелой гипоксии обусловливают образование высокореактивных свободных радикалов, вызывающих ротолицевые расщелины и укорочение дистальных фаланг. Изменения кровотока и артериального давления, возникающие в результате нарушения работы сердца, могут приводить к развитию сердечно-сосудистых поражений.
Кроме того, фенитоин может оказывать неблагоприятное влияние на развитие ребенка. Есть сведения, что у лиц, подвергшихся внутриутробному воздействию фенитоина, нарушение некоторых аспектов когнитивной функции определяется не только в детском, но и во взрослом возрасте [23]. Однако кратковременное применение препарата, особенно во II и III триместрах относительно безопасно [12]. У беременных женщин его рассматривают в качестве альтернативного средства для лечения аритмии, вызванной интоксикацией сердечными гликозидами, в случае неэффективности более безопасных антиаритмиков [12].
Применения токаинида и морицизина при беременности рекомендуется избегать из-за недостатка информации об их безопасности [7].
Препараты класса I C – пропафенон и флекаинид достаточно хорошо переносятся беременными женщинами и плодом. Флекаинид хорошо проникает через плацентарный барьер, особенно в III триместре беременности [24,25], однако его концентрации в крови плода ниже, чем в амниотической жидкости [24]. При его применении наблюдалось нарушение частоты сердечных сокращений у плода, которое исчезало без серьезных последствий при снижении концентраций препарата в плазме крови [26]. Вопрос о безопасности применения флекаинида в I триместре беременности остается нерешенным [8].
Флекаинид обладает проаритмическим эффектом [27]. На основании данных исследования CAST, в котором было показано повышение смертности при его применении, он противопоказан пациентам, перенесшим инфаркт миокарда [28]. Однако, в целом, флекаинид считают достаточно безопасным средством при беременности [29]. Препарат высоко эффективен при желудочковых и предсердных тахиаритмиях у беременных женщин. Многие авторы рассматривают флекаинид в качестве препарата первого ряда для лечения суправентрикулярной тахикардии, развивающейся на фоне водянки плода [30,31]. При ретроспективном анализе показана более высокая выживаемость плодов при их лечении флекаинидом по сравнению с сердечными гликозидами [29]. При этом побочных эффектов у плода выявлено не было. Флекаинид также не вызывал серьезных нарушений сердечного ритма у матери [30].Сообщения о побочных реакциях флекаинида единичны, однако описана внутриутробная смерть, которая, возможно, связана с его применением [27].
Опыт использования пропафенона при беременности меньше, чем флекаинида [32]. При его назначении в III триместре беременности не наблюдалось побочных реакций у матери или плода. Следует отметить, что для пропафенона характерно то же влияние на клетки, что и для флекаинида, поэтому следует, по возможности, избегать его применения у женщин с инфарктом миокарда в анамнезе. Безопасность препарата в I триместре беременности не определена [7].
Препараты II класса (бета-адреноблокаторы)
бета-адреноблокаторы могут применяться для лечения различных суправентрикулярных и желудочковых аритмий у матери и плода. Их также широко используют при беременности для лечения артериальной гипертензии, гипертиреоза и гипертрофической кардиомиопатии. При лечении беременных бета-адреноблокаторами у плода наблюдались достаточно разнообразные побочные эффекты: брадикардия, апноэ, гипогликемия, метаболические расстройства, индукция преждевременной родовой деятельности, однако их частота была низкой [16]. В проспективных рандомизированных исследованиях не удалось выявить достоверных различий в частоте побочных реакций бета-адреноблокатороа по сравнению с плацебо, в связи с чем выдвинуто предположение, что эти реакции являются проявлением дистресса плода при беременностях с высоким риском [13,33].
Есть сообщение о замедлении внутриутробного развития плода под влиянием пропранолола [34], однако в других исследованиях не удалось подтвердить эти результаты. В плацебо-контролирумых исследованиях метопролола подобного эффекта не наблюдалось [35] . Атенолол вызывает отставание роста плода при применении в I триместре, поэтому его назначения в ранние сроки беременности следует избегать [36,37]. При применении препарата во II и III триместрах такого эффекта не наблюдалось [37].
Предпочтение у беременных женщин следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам (например, метопрололу или атенололу) или препаратам с внутренней симпатомиметической активностью, так как они вызывают меньше побочных эффектов, связанных со блокадой бета2-адренорецепторов – нарушений периферического кровообращения и повышения тонуса миометрия [13].
Препараты III класса (блокаторы калиевых каналов)
К этому классу антиаритмических средств относятся амиодарон, бретилий, соталол и ибутилид.
Амиодарон сочетает свойства препаратов I, II, III и IV классов. Он является мощным антиаритмическим средством, предназначенным, прежде всего, для лечения желудочковых аритмий. Препарат содержит 38% йодидов, которые обусловливают развитие гипотиреоза у плода [38]. Особенностью амиодарона является очень длительный период полувыведения (26-107 дней), в связи с чем он может накапливаться в организме. Наряду с гипотиреозом, при применении амидарона во время беременности зарегистрированы брадикардия и удлинение интервала QT у плода/новорожденного, низкий вес при рождении, преждевременные роды [39,40]. Описаны также врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали препарат в I триместре беременности, поэтому амиодарон нельзя назначать в период органогенеза [40,41]. По возможности, его применения следует избегать на протяжении всей беременности. Также не рекомендуется одновременное назначение амиодарона и бета-адреноблокаторов. Профиль побочных реакций амиодарона позволяет использовать его только в ситуациях, угрожающих жизни, в случае неэффективности других антиаритмических средств [42,43]. По классификации FDA он относится к категории D.
Соталол является некардиоселективным бета-адреноблокатором с одновременным блокирующим действием на калиевые каналы. Он быстро и полностью проходит через плацентарный барьер. Наиболее опасным побочным эффектом препарата является развитие torsades de pointes. Однако риск этого осложнения можно снизить при тщательном сборе анамнеза и обследовании беременной женщины, а также проведении лечения под контролем ЭКГ. Соталол высоко эффективен при трепетании предсердий у новорожденных [44,45]
В классификации FDA соталол отнесен к категории B(Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах). ), хотя опыт его применения при беременности ограничен. Имеющиеся данные позволяют предположить хорошую переносимость препарата.
Опыт использования бретилия у беременных также крайне мал. Он является препаратом группы С. Недостаток данных о безопасности не позволяет рекомендовать его рутинное использование. В период беременности бретилий следует резервировать для угрожающих жизни аритмий, когда неэффективны другие лекарственные средства.
Новым представителем данного класса антиаритмических средств является ибутилид. Его применяют для купирования фибрилляции желудочков и мерцания предсердий. Основным побочным эффектом ибутилида является torsades de pointes. Этот побочный эффект наблюдается у 1,7% пациентов [46]. В экспериментальных исследованиях препарат приводил к развитию врожденных аномалий у животных. Механизм его тератогенного действия аналогичен таковому для фенитоина [22]. Клинический опыт применения ибутилида у беременных отсутствует, поэтому рекомендуется избегать его назначения данной категории пациентов [7]. FDA отнесло ибутилид в категорию безопасности C.
Препараты IV класса (блокаторы кальциевых каналов)
Этот класс представлен верапамилом и дилтиаземом. У беременных женщин с суправентрикулярной тахикардией верапамил оказывает хороший терапевтический эффект, однако при его применении с целью лечения суправентрикулярной аритмии у плода наблюдались разнообразные побочные эффекты, в т.ч. серьезные: брадикардия, сердечный блок, угнетение сократимости, гипотензия, аритмии и внутриутробная смерть [47]. Поскольку многие процессы органогенеза в I триместре беременности происходят с участием кальция, высказывалось опасение о тератогенном эффекте блокаторов кальциевых каналов. Они основывались преимущественно на данных экспериментального исследования, в котором было показано нарушение эмбриогенеза у лягушек [48]. Ретроспективный анализ исходов беременности у 57 женщин, получавших верапамил в I триместре, не позволил выявить повышения частоты врожденных аномалий под его влиянием [49]. У детей 137 женщин, получавших препарат во II и III триместрах беременности, также не выявлено нежелательных последствий его применения [50] Однако, при наличии более безопасных альтернатив, назначения верапамила в период беременности рекомендуется избегать.
Опыт использования дилтиазема у беременных значительно меньше. В экспериментах на животных наблюдались тератогенные эффекты и выкидыши [51,52]. Теоретически дилтиазем может вызывать те же побочные эффекты, что и верапамил. Оба препарата отнесены к категории C FDA.
Аденозин
Аденозин в дозах до 24 мг с успехом применялся для купирования суправентрикулярной тахикардии у беременных женщин, не вызывая значимых побочных эффектов у матери и плода [13]. У матерей наблюдался повышенный тонус матки, брадикардия, гипотензия и диспноэ, однако они имели транзиторный характер (несколько минут). У плода также отмечалась кратковременная брадикардия [2]. Препарат назначали преимущественно во II и III триместрах беременности. Опыт его применения в I триместре очень мал, поэтому, по возможности, следует воздерживаться от его назначения на ранних сроках беременности. Тем не менее, его считают препаратом выбора для купирования суправентрикулярной тахикардии у беременных [53]. Аденозин может провоцировать бронхоспазм, поэтому его не следует назначать женщинам, страдающим бронхиальной астмой [54]. По классификации FDA он является препаратом категории С.
У беременных примерно на 25% снижается активность фермента аденозиндеаминазы, принимающей участие в метаболизме аденозина, однако сила действия препарата не увеличивается в связи с изменениями внутрисосудистого объема [55]. Более того, она может даже снижаться, что приводит к необходимости повышения доз [56].
Дигоксин
Дигоксин в течение многих лет применялся для лечения суправентрикулярных аритмий у матери и плода [44]. Препарат хорошо проникает через плаценту. В терапевтических дозах он практически не вызывает побочных эффектов у матери и у плода [12,16]. При передозировке описаны спонтанный аборт [57] и смерть плода, связанная с внутриматочной гипоксией [58]. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дигоксина с лекарственными средствами, повышающими его концентрации в крови, и проводить соответствующую коррекцию доз [12]. Дозу препарата следует также корректировать при почечной недостаточности. В период лечения необходимо мониторировать концентрации дигоксина в крови, хотя в III триместре при радиоиммунном методе оценки можно получить ложно завышенные результаты, поскольку в крови циркулирует дигоксиноподобное вещество [59].
Обширный многолетний опыт применения дигоксина позволяет прийти к заключению о том, что он является одним из самых безопасных антиаритмических средств в период беременности [13]. Тем не менее, по критериям FDA он относится к категории С.
Основные характеристики антиаритмических средств при беременности суммированы в таблице.
Таким образом, несмотря на то, что не существует ни одного абсолютно безопасного в период беременности антиаритмического препарата, большинство из них переносятся достаточно хорошо, и их применение не сопряжено с высоким риском осложнений для плода и матери. Лекарственную терапию, следует, по возможности, избегать в I триместре. При необходимости назначения лекарственных средств на ранних сроках беременности предпочтение следует отдавать препаратам, безопасность которых была подтверждена широким и длительным опытом применения у данной категории пациентов.
