Введение
Заканчивается лето, начинается осень, а с ней – ежегодный сезонный подъем заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) с максимальной частотой во вновь организованных коллективах детей дошкольного и раннего школьного возраста, что регистрируется специалистами как амбулаторных, так и стационарных лечебных учреждений. Аналогичное заключение сделано и сотрудниками Национального центра по гриппу ВОЗ в России (НЦГ ВОЗ) при ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ им. А.А. Смородинцева в традиционном надзоре за гриппом и ОРВИ в России по данным заболеваемости в 24 городах страны [1], а также в сигнальном надзоре за амбулаторными и госпитализированными пациентами 6 городов России [2]. Сезонный подъем заболеваемости ОРВИ в России ежегодно регистрируют уже с 36–37-й недели года, т.е. с начала сентября, в отличие от гриппа, максимальная частота которого доминирует в январе–феврале (рис. 1–4). При этом основная часть регистрируемой заболеваемости обусловлена именно заболеваемостью детей, многократно превышающей таковую взрослого населения. Так, по данным НЦГ ВОЗ, в России в возрастной группе детей до 2 лет она была выше в 14,9 раза, в возрасте 3–6 лет – в 14,8 и в 5,9 раза среди школьников 7–14 лет [1].
Анализ возрастного состава наблюдаемого детского контингента, госпитализированного по поводу ОРВИ в базовые для ФГБУ НИИ гриппа детские стационары, показал, что среди них преобладали дети первых 2 лет жизни, составив 63,3% (1054 из 1664 человек, госпитализированных в сезон 2017–2018 гг.) и 60,0% (767 из 1277 человек в сезон 2018–2019 гг.), что регистрировалось и в предыдущие годы наблюдения (табл. 1) [3].
В целом удельный вес пациентов с верифицированным гриппом составил всего 33,6–39,0% от всего контингента детей. Остальные ОРВИ были обусловлены другими вирусными возбудителями. При этом у детей первых 2 лет жизни преобладали заболевания, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом: у пациентов в возрасте 0–11 месяцев – в 56,54% случаев в сезон 2017–2018 гг. и в 42,5% – в сезон 2018–2019 гг.; в возрасте 1–2 лет – в 29,84% в сезон 2017–2018 гг. и в 28,3% – в сезон 2018–2019 гг.
У школьников доминировала регистрация гриппа типа А (Н3N2) в 24,2 и 32,6% случаев в сезон 2017–2018 гг. и соответственно в 37,2 и 24,8% случаев в сезон 2018–2019 гг. (табл. 2).
Исходя из представленных выше данных, следует, что выявленные возбудители ОРВИ очень разные и каждый из них вызывает различные по своей морфологии, скорости и степени тяжести развития только ему присущие воспалительные процессы как в различных отделах респираторного тракта, так и в других органах, в связи с чем основным принципом терапии пациентов должно быть раннее ее начало с учетом как свойств предполагаемого возбудителя, тяжести течения заболевания, локализации процесса, наличия осложнений, так и защитных возможностей пациента, а также его возраста и сопутствующей патологии [4].
Согласно методическим рекомендациям Министерства здравоохранения «Лекарственная терапия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19»[5], в лечении ОРВИ рекомендуется комплексная терапия: этиотропное лечение противовирусными препаратами прямого действия в комплексе с препаратами интерферона, индукторов интерферона. Однако следует помнить, что иммуномодулирующие препараты не могут заменить противовирусные препараты прямого действия, и должны применяться только в составе комплексной терапии.
К сожалению, следует признать, что выбор этиотропных препаратов для лечения ОРВИ у детей раннего возраста весьма невелик. Это препараты рекомбинантного интерферона α-2b, а также озельтамивир (только при гриппе) и полимерный препарат Орвирем® (римантадин+альгинат натрия), разрешенный детям с 1 года [6], который одновременно оказывает как прямой противовирусный эффект в отношении вирусов гриппа, так и интерферониндуцирующее действие, активирующее неспецифическую противовирусную защиту, что делает еще более актуальным применение римантадина+альгинат натрия в педиатрической практике в свете последних Методических рекомендаций.
Орвирем®, обладая свойствами римантадина, способствует подавлению репродукции вирусов гриппа типа А и угнетает выход вирусного поколения из клетки. Помимо этого, было доказано, что препарат ингибирует репродукцию респираторно-синцитиального и парагриппозных вирусов, возбудителей краснухи и кори, а также гриппа типа В и коронавирусной инфекции [7, 8].
Полимерная форма противовирусного препарата на основе римантадина в сочетании с альгинатом натрия в виде сиропа, позволяет значительно расширить его фармакологические свойства, поскольку включенный в его состав альгинат натрия – низкомолекулярный модифицированный полисахарид, обладает иммуномодулирующими, адсорбирующими и дезинтоксикационными свойствами, способствует усилению антитоксической активности и более продолжительной (в десятки раз), чем у римантадина, циркуляции в плазме крови [9].
Как было показано при изучении лечебной эффективности риманта-дин+альгинат натрия, у пациентов с ОРВИ на 2-й день приема препарата имело место достоверное повышение содержания спонтанного и сывороточного IFN-α и -γ, а также (в 1,5 раза) активности их индуцированной продукции [10]. Указанная фармакологическая форма обеспечивает постепенное поступление препарата в кровь, пролонгированную циркуляцию в организме и создание постоянной концентрации римантадина в крови. Это позволяет уменьшить дозировку препарата и, следовательно, значительно сократить риск развития нежелательных явлений, определив его хорошую переносимость пациентами (комплаентность). Показана способность римантадина+альгинат натрия оказывать лечебное действие не только при гриппе, но и при других ОРВИ, что было доказано и при лечении детей, в т.ч. раннего возраста (≥1 года) [11–13].
Цель исследования: обобщение результатов наблюдения за лечебной эффективностью Орвирема® при ОРВИ, в т.ч. и коронавирусной инфекции (КВИ) у детей.
Методы
В исследовании использовался 0,2%-ный сироп римантадина с альгинатом натрия. Режим дозирования препарата (согласно инструкции) детям в возрасте 1–2 лет: в 1-й день – 10 мл сиропа (20 мг); в возрасте ≥3 лет – 15 мл сиропа (30 мг) 3 раза в день; 2–3-й дни – та же доза 2 раза в день, 4-й день – 1 раз в день.
Наблюдение по изучению лечебной эффективности риманта-дина+альгинат натрия при ОРВИ у детей в условиях клинических и неинтервенционных исследований осуществлялось сотрудниками отделения РВИ у детей ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева в двух базовых детских стационарах Санкт-Петербурга. Исследования проводились в соответствии с Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 01.09.2010 (с ред. от 01.01.2017) и Правилами надлежащей клинической практики государств – членов ЕАЭС [14]. Кроме того, изучалась лечебная эффективность применения римантадина+альгинат натрия у детей с коронавирусной инфекцией, обусловленной вирусами СoV229E и СoV OC43, по сравнению с результатами применения препарата пациентами с гриппом.
При изучении лечебной эффективности препарата для больных ОРВИ (1-й этап) под наблюдением находились 453 ребенка в возрасте от 1 года до 6 лет, при КВИ (2-й этап) – 184 ребенка той же возрастной группы, госпитализированных в 1–3-й день болезни.
Этиологию ОРВИ устанавливали при помощи обнаружения антигенов возбудителей в материале из носовых ходов и носоглотки пациентов методом ПЦР или иммунофлуоресцентным экспресс-методом с последующим (через 2–3 дня и перед выпиской) определением их сохранения или появления новых возбудителей [15].
Оценку лечебного действия препарата осуществляли путем сравнительного анализа данных ежедневного клинического осмотра пациентов с учетом выраженности и продолжительности всех симптомов заболевания.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием прикладных программ [16].
Результаты
1-й этап
По доминирующим признакам (пол, возраст, нозологический диагноз, сопутствующая патология) наблюдаемые группы детей были репрезентативными (табл. 3).
Основная группа (n=243) получала римантадин+альгинат натрия по лечебной схеме в течение 4 дней, группа сравнения (n=210) – только базисную терапию, в состав которой входили отхаркивающие, жаропонижающие (при температуре тела ≥38,5°С) и другие лекарственные средства, назначаемые и контингенту основной группы.
Этиологический спектр ОРВИ у пациентов обеих групп оказался весьма разнообразным с некоторым преобладанием гриппа А (H1N1) pdm 09 (табл. 4).
Удельный вес участия в этиологии ОРВИ других вирусных возбудителей не превышал 10,28%, что имело место среди пациентов основной группы при РС-вирусной инфекции. Кроме того, у 13,6% (33 из 243) пациентов основной группы и в 22,8% (48 из 210) случаев группы сравнения регистрировали ОРВИ смешанной этиологии.
Из клинических проявлений ОРВИ среднетяжелой степени тяжести течения в 100% случаев имело место острое начало с повышения температуры тела ≥38°С на фоне других проявлений интоксикации (слабость, недомогание, адинамия, снижение аппетита, головная боль и др.; табл. 5). Катаральные проявления в носоглотке у детей были представлены, в основном, симптомами ринита и фарингита.
Было установлено, что включение римантадина+альгинат натрия в комплексное лечение детей в ранние сроки заболевания (1–3-й день) способствует в целом более быстрому выздоровлению.
Имело место статистически значимое положительное влияние препарата на продолжительность как температурной реакции (максимальной и общей) и интоксикации, так и сохранения признаков катарального воспаления в носоротоглотке и гортани, а также общей продолжительности заболевания (табл. 6).
Следует отметить, что повторное исследование наличия возбудителей ОРВИ у наблюдаемых пациентов установило начало их элиминации через 2–3 дня и статистически значимое очищение носоглотки от возбудителей заболевания через 5–7 дней. Сохранение возбудителя в носоглотке выявлено только у 5 из 243 (2,05%) представителей основной группы в отличие от 54 из 210 (35,7%) пациентов группы сравнения (табл. 4). Кроме того, если у пациентов основной группы было обнаружено только 2 (0,82%) случая суперинфицирования вирусом гриппа А (Н1N1) pdm 09, то у детей группы сравнения их частота была статистически более значимой. Внутрибольничное заражение этих детей регистрировалось в 19 из 210 (9,04%) случаев (р<0,001).
2-й этап
Изучение лечебной эффективности римантадина+альгинат натрия при КВИ, обусловленной СoV 229E и СoV OC43, проведено в сравнении с эффективностью препарата у детей с гриппом (табл. 7).
По доминирующим признакам (полу, возрасту, cопутствующей патологии, основному диагнозу и степени тяжести заболевания) наблюдаемые группы детей были сопоставимыми. Все нозологические формы (в т.ч. с проявлениями бронхита) диагностировались примерно в равных соотношениях во всех сравниваемых группах. При анализе клинических проявлений заболевания у детей отмечено преобладание острого начала с повышением температуры тела ≥38,0°С и появлением других признаков интоксикации той или иной степени выраженности, которые, как и катаральные симптомы в носоглотке, отмечались у большинства пациентов. Клинические симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), представленные тошнотой, рвотой, нечастым (2–3 раза в день) жидким или разжиженным кашицеобразным, без каких-либо примесей стулом, иногда умеренными болями в животе, чаще отмечались при КВИ (15 из 30 человек [50,0%] против 19 из 62 [30,6%] при гриппе).
Установлено, что лечебный эффект римантадина+альгинат натрия для детей с КВИ оказался сопоставимым с лечебным эффектом при гриппе (табл. 8).
Обсуждение
Использование этого препарата в комплексной терапии обеих инфекций проявлялось, в основном, сокращением длительности лихорадочного периода, симптомов интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке, гастроинтестинального синдрома и продолжительности заболевания в целом по сравнению с соответствовавшими показателями у детей групп сравнения.
При сравнительной оценке общего анализа крови каких-либо существенных сдвигов в динамике его показателей у детей сравниваемых групп не выявлено. Их колебания в целом были однотипными и соответствовали степени тяжести заболевания, уровню поражения респираторного тракта и фазности развития инфекционного процесса, без статистически значимых различий при сравнении показателей у пациентов сравниваемых групп. Полная нормализация гематологических показателей к моменту выписки наблюдалась почти у всех детей. Аналогичный вывод можно было сделать и при оценке результатов общего анализа мочи.
Заключение
Таким образом, проведенное в два этапа клинико-лабораторное исследование лечебной эффективности и безопасности отечественного противовирусного препарата Орвирем® (римантадин+альгинат натрия) показало возможность его использования при лечении детей в возрасте 1–6 лет с ОРВИ разной этиологии. Включение данного препарата на ранних сроках заболевания в комплексную терапию ОРВИ способствует более быстрой элиминации возбудителя и купированию основных симптомов заболевания, а при коронавирусной инфекции, обусловленной COV 229E и СOV OC43, – и гастроинтестинального синдрома, что обеспечивает более быстрое возвращение детей к повседневной активности. Случаи суперинфицирования у получавших римантадин+альгинат натрия регистрировались в 9,5 раз реже, чем у пациентов группы сравнения (p<0,001). Многолетнее применение римантадина+альгинат натрия, в т.ч. и в настоящем исследовании, хорошо переносилось пациентами и ни в одном случае не сопровождалось какими-либо нежелательными явлениями, даже среди детей с проявлениями дерматореспираторного аллергоза, что подтверждалось не только клинически, но и динамикой лабораторных показателей.
