Согласно данным, приведенным в докладе Центров по контролю и предупреждению заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) от 2 марта 2001 г. [1], в США растет частота внезапной сердечной смерти среди людей молодого возраста. Высказывается мнение, что среди возможных причин этого роста важное место принадлежит лекарственным средствам. Действительно, объем потребления лекарств в экономически развитых странах постоянно увеличивается. Одновременно в литературе появляется все больше и больше сообщений о кардиотоксичности представителей разных фармакотерапевтических групп. За последнее десятилетие индуцированное лекарственными средствами удлинение интервала QT на ЭКГ и развитие на этом фоне угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахиаритмии (torsades de pointes) и внезапной смерти начало приобретать значение серьезной медицинской проблемы.
Удлинение интервала QT, приводящее к повышенному риску аритмий, связано с нарушениями фазы реполяризации потенциала действия. Оно может быть врожденным и приобретенным. К факторам, предрасполагающим к развитию приобретенного удлинения QT относятся гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, голодание, синдром слабости синусного узла, атриовентрикулярная блокада и применение лекарственных средств [2]. Степень удлинения QT и его абсолютные значения, при которых возникает риск нежелательных реакций, точно не определены. Обычно аритмии развиваются при длительности интервала QT, равной более 500 мсек. Длительность QT изменяется под влиянием частоты сердечных сокращений (укорачивается при увеличении чсс) и зависит от тонуса вегетативной нервной системы, пола и возраста.
Для сравнения продолжительности интервала QT в популяции или у одного человека на протяжении определенного временного интервала используют формулу Базетта, которая позволяет определить так называемый скорригированный интервал QT в пересчете на стандартную частоту сердечных сокращений (ЧСС) – 60 уд/мин (QTс) [3]:
QTc = QT/(RR)0.5,
где RR – средний интервал между комплексами QRS.
Установлено, что риск развития torsades de pointes пропорционален степени удлинения QTс.
Формула Базетта - удобный, но неточный маркер риска аритмии, особенно при значительном разбросе чсс. Основным фактором вариабельности QTc являются колебания тонуса вегетативной нервной системы. К числу других факторов относятся ишемия миокарда и сопутствующая лекарственная терапия [3 - 6].
Комитет по патентованным лекарственным средствам (CPMP) Европейского Агентства по оценке медицинских продуктов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) предложил следующую интерпретацию продолжительности интервала QTc [7]:
нормальная – менее 430 мсек для мужчин, менее 450 мсек для женщин;
пограничная – 430-450 мсек для мужчин, 450-470 мсек для женщин;
удлиненная – более 450 мсек для мужчин, более 470 мсек для женщин.
У пациента, принимающего новое лекарственное средство, увеличение QTc на 30-60 мсек должно вызывать настороженность в отношении возможной связи с препаратом. Увеличение абсолютной продолжительности QTc свыше 500 мсек и относительное увеличение более чем на 60 мсек следует рассматривать в качестве маркера риска развития torsades de pointes [7].
При определении показателя QTc крайне важно, чтобы ЭКГ выполнялась в период создания в крови максимальных концентраций лекарственного средства и/или его активного метаболита. Установлено, например, что статистически достоверное удлинение QTc при внутривенном капельном введении эритромицина нормализуется уже через 5 минут после окончания инфузии [8].
Удлинение QTс является специфическим эффектом антиаритмических препаратов классов Iа и III. Частота развития torsades de pointes при их применении составляет 3-15 %. Внезапная смерть регистрируется примерно у 31 % пациентов, перенесших torsade de pointes [9].
В настоящее время показано, что удлинение QT и связанные с ним сердечные аритмии/внезапные смерти могут быть вызваны лекарственными средствами и из других фармакологических групп. Так, в конце 1980 – начале 1990 гг. начали поступать сообщения о torsades de pointes и внезапных смертях при применении антигистаминных препаратов 2 поколения – терфенадина и астемизола [10 - 11]. Эти тяжелейшие побочные реакции развивались преимущественно при передозировке, у больных с врожденным удлинением QTс, нарушениями функции печени или при одновременном применении ингибиторов фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, который играет ведущую роль в метаболизме указанных лекарств [11 - 14]. Летальные исходы наблюдались при сочетании терфенадина и астемизола с антибиотиками группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин), противогрибковыми средствами (кетоконазол, итраконазол) и хинидином. По данным FDA, в США зарегистрировано 396 смертей, 39 случаев torsades de pointes, 145 случаев удлинения интервала QTc и 207 остановок сердца, связанных с приемом терфенадина [15].
Исследования показали, что терфенадин и астемизол ингибируют калиевые каналы в миокарде, что приводит к задержке реполяризации желудочков и пролонгированию QTс. Подобные эффекты были обнаружены и у других лекарственных средств, при применении которых наблюдались torsades de pointes и внезапные смерти. Механизм развития тяжелых кардиотоксических реакций связывают преимущественно с блокадой гена HERG (human ether a-go-go-related gene), который регулирует ток ионов по калиевым каналам IKr [16].
Терфенадин относится к наиболее мощным ингибиторам данного гена, 50 % ингибируюшая концентрация которых (IC50) составляет менее 1 мкM [17]. У средств с более высокой IC50 степень блокады HERG во многом зависит от концентрации активной (не связанной с белками) фракции в плазме крови и способности препарата кумулировать в тканях сердца. Таким образом, риск кардиотоксических реакций большинства лекарственных средств увеличивается при передозировке, нарушении функции органов, принимающих участие в их метаболизме и/или выведении, а также вследствие лекарственных взаимодействий.
Лекарственные взаимодействия остаются “ахиллесовой пятой” специалистов здравоохранения даже в странах, где в практику аптек и лечебно-профилактических учреждений широко внедрены специальные компьютерные программы, способствующие быстрому их выявлению. Врачи и провизоры, полагающиеся на свой опыт, часто не прибегают к их помощи. В результате, именно опасные лекарственные взаимодействия стали основной причиной летальных исходов при применении терфенадина и астемизола. Поскольку антигистаминные препараты относятся к числу наиболее широко применяемых лекарственных средств, а их метаболизм может угнетать целый ряд других не менее широко распространенных препаратов, риск нежелательных лекарственных взаимодействий достаточно высок. Следует отметить, что, помимо лекарственных средств, ингибитором фермента CYP 3A4 является грейпфрутовый сок [18, 19]. Таким образом, существует опасность развития угрожающих жизни последствий пищевого взаимодействия, в т. ч. у практически здоровых лиц, принимающих антигистаминный препарат для самолечения при легких аллергических реакциях и одновременно употребляющих грейпфрутовый сок.
Данный риск был по-разному оценен регуляторными органами разных стран. Например, в Великобритании терфенадин и астемизол переведены в категорию рецептурных средств, а в США оба препарата отозваны с фармацевтического рынка. Этому, в частности, способствовали и результаты специального исследования, проведенного в аптеках Вашингтона. Оно показало, что в 16 из 50 аптек, несмотря на рассылавшиеся предостережения, одному и тому же пациенту одновременно выдали терфенадин и эритромицин, даже не предупредив его, что сочетанный прием данных препаратов опасен [20].
В настоящее время появился целый ряд новых антигистаминных препаратов 2 поколения (эбастин, лоратадин, цетиризин, акривастин, фексофенадин, мизоластин и др.), в связи с чем в литературе дискутируется вопрос, является ли кардиотоксичность групповым свойством всего поколения или присуща лишь отдельным его представителям [13, 21]. В нескольких работах было показано, что новые препараты не влияют на продолжительность QTс, однако исследователи сходятся во мнении, что пока этот вопрос изучен недостаточно, тем более, что у некоторых новых антигистаминных средств в опытах in vitro обнаружена способность блокировать калиевые каналы IKr [22].
К числу мощных ингибиторов этих каналов (IC50<1 мкM) относится и прокинетическое средство цизаприд. В 2000 г. в связи с тяжелыми нарушениями сердечного ритма, в т. ч. с летальными исходами [23], препарат отозван с фармацевтического рынка США, Канады и Великобритании. Примерно за 7 лет широкого медицинского применения цизаприда в США зарегистрировано более 350 спонтанных сообщений о нарушениях сердечного ритма, в т. ч. 103 сообщения о летальных исходах [24, 25]. В целом из разных стран поступило 302 сообщения о смертях, которые связывают с приемом этого препарата [26]. Факторами риска являлись сопутствующие предрасполагающие заболевания и лекарственные взаимодействия. Подобно терфенадину и астемизолу, цизаприд подвергается метаболизму в печени при участии фермента 3A4, поэтому для него характерны аналогичные лекарственные и пищевые взаимодействия [27].
В ходе предрегистрационных клинических исследований цизаприда было зарегистрировано 8 летальных исходов у детей, однако предостережения, касающиеся его применения в педиатрии, не были внесены в маркировку. После отзыва препарата в США FDA обвиняют в сокрытии того факта, что в августе 1996 г. его эксперты пришли к выводу, что препарат нельзя было разрешать для применения в педиатрии [26]. К моменту отзыва цизаприда в FDA поступило 24 сообщения о смертях детей в возрасте до 6 лет.
К числу лекарственных средств, отозванных с фармацевтического рынка вследствие нежелательного влияния на интервал QTс, относится также антибактериальный препарат из группы фторхинолонов грепафлоксацин. Он был добровольно отозван производителем на основании 3 сообщений о сердечной аритмии по типу torsade de pointes без летального исхода и 7 сообщений о смертях вследствие сердечных нарушений, связь которых с препаратом оценивалась как возможная [28].
Удлинение интервала QTс в настоящее время рассматривают как групповое свойство фторхинолонов [29, 30]. В экспериментах на животных при быстром внутривенном введении все исследованные фторхинолоны вызывали удлинение интервала QTс на 2-12 мсек [31]. Однако IC50 разных фторхинолонов отличается более чем на порядок [32]. Наиболее мощными ингибиторами HERG являются спарфлоксацин и грепафлоксацин. При их же применении зарегистрировано наибольшее количество сообщений о развитии тяжелых, в т. ч. фатальных аритмий [28]. Напротив, ципрофлоксацин, самый слабый ингибитор HERG среди фторхинолонов, редко вызывает удлинение QTс.
Спарфлоксацин стал первым фторхинолоном, влияние которого на интервал QTс было изучено на предрегистрационной стадии клинических испытаний. Основанием для изучения кардиотоксичности у людей явились результаты экспериментов на собаках, в которых было выявлено удлинение QT не только при парентеральном, но и энтеральном введении препарата [33]. В настоящее время требование к изучению кардиотоксичности у людей предъявляется регуляторными органами североамериканских и европейских стран ко всем новым фторхинолонам.
В исследовании на 90 здоровых добровольцах мужского пола без факторов риска удлинения QTс было изучено 3 режима дозирования спарфлоксацина: 1) нагрузочная доза 200 мг/сут, затем по 100 мг/сут; 2) нагрузочная доза 400 мг/сут, затем по 200 мг/сут; 3) нагрузочная доза 800 мг/сут, затем по 400 мг/сут [34]. Удлинение QTс при приеме фторхинолона по сравнению с плацебо составило в 1 день 9, 16 и 28 мсек соответственно для первого, второго и третьего режима дозирования. Примерно у 10 % пациентов (здоровых мужчин) QTс превышал 460 мсек – продолжительность, которая были установлена в качестве верхней границы нормы. Поскольку в ряде исследований показано, что женщины более чувствительны к кардиотоксическому действию лекарственных средств [35], можно предположить, что среди них, как и среди больных с факторами риска удлинения QTс, доля таких пациентов может быть значительно выше.
На основании результатов III фазы клинических испытаний было сделано заключение, что серьезные побочных эффекты спарфлоксацина развиваются не чаще, чем при применении препаратов сравнения. Однако уже в первые 8 месяцев после его выхода на фармацевтический рынок Франции регуляторные органы получили 7 сообщений о серьезных кардиотоксических реакциях, включая 3 случая обратимой желудочковой тахикардии и 2 случая внезапной смерти у пациентов с другими факторами риска удлинения QTс [33]. В США база данных FDA содержит 145 сообщений о нежелательных эффектах со стороны сердца при применении спарфлоксацина. По подсчетам, за этот период времени препарат получили примерно 49 тыс. американцев [36].
Грепафлоксацин и спарфлоксацин способны вступать в фармакодинамические взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими QTс, что может приводить к суммированию эффекта и повышению риска аритмий. В то же время, в отличие от антигистаминных средств, для них не характерны фармакокинетические взаимодействия, приводящие к удлинению QTс. Грепафлоксацин, подобно ципрофлоксацину и ряду других фторхинолонов II поколения, может угнетать фермент CYP 1A2 ферментной системы цитохрома Р450, отвечающий за метаболизм теофиллина, однако не вмешивается в метаболизм препаратов, которые взаимодействуют с ферментом CYP 3A4 [37].
Клинические проявления кардиотоксичности также наблюдались при применении левофлоксацина. В литературе описано не менее 12 случаев тяжелых желудочковых аритмий [28, 29]. В базе данных FDA содержится 15 сообщений о желудочковых аритмиях или остановке сердца при приеме препарата (на 10 млн. назначений). Кроме того, 18 аналогичных сообщений связаны с применением рацемической смеси левофлоксацина и офлоксацина [36]. Частота развития аритмий при применении левофлоксацина, по данным мониторинга побочных реакций, составляет не более 0,3 на 100 тыс. назначений [28]. Однако в специальном исследовании при сравнении ЭКГ 23 пациентов до и после приема левофлоксацина в суточной дозе 500 мг у 4 из них было выявлено удлинение интервала QTс более чем на 30 мсек, а у 2 – более чем на 60 мсек. Абсолютное удлинение интервала до более 500 мсек наблюдалось у 4 пациентов. У одного из них, получавшего одновременно амиодарон, развилась аритмия torsades de pointes [39].
Имеющиеся сведения послужили основанием для внесения в маркировку препарата предостережения о редких случаях torsades de pointes. По запросу FDA риск кардиотоксических эффектов левофлоксацина будет дополнительно исследован производителем в опытах in vitro и клинических исследованиях [40].
В декабре 1999 г. FDA разрешил к клиническому применению 2 новых фторхинолона – гатифлоксацин и моксифлоксацин. Оба препарата были тщательно изучены в отношении кардиотоксичности.
В опытах in vitro по силе блокирующего действия на калиевые каналы IKr гатифлоксацин был сопоставим с ципрофлоксацином и уступал большинству новых фторхинолонов. Опыты на животных и предрегистрационные клинические исследования, включавшие 4000 пациентов, в т. ч. 139 пациентов с гипокалиемий и 118 пациентов, принимавших одновременно другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTс, не позволили выявить наличие у препарата проаритмического эффекта [40]. В домаркетинговых исследованиях не было зарегистрировано ни одного случая сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности, связанных с применением гатифлоксацина [40].
В открытом многоцентровом постмаркетинговом исследовании у амбулаторных больных препарат получили 15752 пациента, среди которых 4906 страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или принимали сердечно-сосудистые препараты [41]. Было зарегистрировано 3 сердечно-сосудистых побочных явления – 1 случай инфаркта миокарда, 1 случай застойной сердечной недостаточности и 1 случай боли в груди. Ни в одном из них связь с приемом гатифлорксацина не была подтверждена.
При широком медицинском применении гатифлоксацина в США зарегистрировано 2 аритмии torsades de pointes на 1298196 назначений [40]. В обоих случаях аритмии развились у пациентов с несколькими факторами риска, включая исходные нарушения проводимости (брадикардия, синкопе неизвестной этиологии), сопутствующее использование препаратов, удлиняющих QTс (соталол или флуконазол) и/или электролитные нарушения (гипомагниемия). Установить причинно-следственную связь с приемом гатифлоксацина в обоих случаях крайне сложно.
При изучении моксифлоксацина тенденция к удлинению интервала QTc была выявлена на доклинической стадии [42], поэтому из клинических исследований были исключены большинство пациентов с факторами риска. Тем не менее, в исследованиях приняли участие 228 больных, которые одновременно принимали препараты, способные удлинять QTс (43). Было зарегистрировано 4 случая аритмий неуточненного типа: в трех случаях (3/3780) пациенты не получали сопутствующую лекарственную терапию, в одном случае (1/228) пациент получал препарат, способный удлинять QTс. Аналогичная частота аритмий наблюдалась и в контрольной группе.
Анализ спонтанных сообщений, поступивших из разных стран мира, позволил выявить 1 случай torsades de pointes при лечении моксифлоксацином на более чем 2 млн. назначений, имевший место у пациента с множественными факторами риска желудочковых аритмий (гипокалиемия, коронарная недостаточность, искусственный водитель ритма) [31].
Кардиотоксичность ципрофлоксацина и других фторхинолонов 2 поколения значительно хуже изучена в специальных исследованиях. Однако об их относительно высокой безопасности в этом отношении можно судить на основании многолетнего опыта широкого медицинского применения. Частота посмаркетинговых сообщений о нежелательные явлениях со стороны сердца при применении ципрофлоксацина составляет 9 на 10 млн. назначений, норфлоксацина – 22 на 10 млн. [40].
Другой группой антибактериальных средств, способных вызывать удлинение QTс и сердечные аритмии, являются макролиды. Наряду с наличием у них собственной (внутренней) аритмогенной активности, некоторые макролиды являются мощными ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450, в связи с чем риск проявления их кардиотоксичности значительно повышается вследствие лекарственных взаимодействий. В экспериментах на крысах наиболее выраженный аритмогенный потенциал был выявлен у эритромицина, за ним следовал кларитромицин, далее – азитромицин [44]. Анализ спонтанных сообщений из базы данных MedWatch свидетельствует, что частота кардиотоксических эффектов макролидов у людей коррелирует с результатами, полученными на животных [36].
Механизм удлинения времени реполяризации желудочков сердца под влиянием эритромицина связан с блокадой каналов IKr. При этом данные опытов in vitro, клинических исследований и наблюдений показывают, что влияние эритромицина на интервал QTс в значительной степени зависит от дозы и пути введения. В модели на волокнах Пуркинье препарат не влиял на продолжительность потенциала действия в концентрации 10 мг/л, оказывал небольшой эффект в концентрации 50 мг/л и сильный эффект – в концентрации 100 мг/л [45].
Максимальные концентрации эритромицина в сыворотке крови человека после внутривенного введения в дозе 1 г составляют примерно 30 мг/л, после введения внутрь – около 2-4 мг/л [47, 48]. Таким образом, при внутривенном введении его высокой дозы (4 г/сут) потенциальный риск развития torsades de pointes значительно повышается. К другим факторам риска создания высоких концентраций препарата в крови относятся короткая продолжительность инфузии и тяжелые заболевания печени [48]. Имеются единичные сообщения об удлинении интервала QTс и при длительном инфузионном введении эритромицина в средних дозах [48, 49].
Являясь мощным ингибитором фермента CYP 3A4, эритромицин нарушает метаболизм и повышает концентрации в крови других препаратов, удлиняющих QTс, например, терфенадина и цизаприда. Взаимодействие эритромицина с диуретиками, истощающими запасы калия, может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, является фактором, предрасполагающим к развитию аритмий. Он может вступать в фармакодинамическое взаимодействие с антиаритмическими препаратами классов Iа и III, что приводит к проявлению суммарного влияния на продолжительность интервала QTс [40].
У пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, артериальная гипертензия, пороки сердца), которым эритромицин вводили внутривенно, наблюдалось достоверно большее удлинение QTс (p<0.05), чем у пациентов, не страдающих этими заболеваниями [50]. Этим пациентам следует, по возможности, избегать введения макролидов, особенно внутривенного. При отсутствии альтернатив лечение макролидами в данной группе пациентов требуют тщательного мониторинга [40].
При применении кларитромицина аритмии по типу torsades de pointes развивались как на фоне монотерапии, так и при сочетанном приеме с другими препаратами. Хотя кларитромицин несколько уступает эритромицину по ингибирующей активности в отношении фермента 3A4, при его применении сохраняется риск тех же опасных лекарственных взаимодействий, например, с цизапридом. В клинических исследованиях при введении комбинации этих средств отмечалось трехкратное повышение концентраций цизаприда в крови и достоверное удлинение интервала QTс на 25 мсек [51]. Кларитромицин имеет двойной путь выведения из организма, поэтому создание в крови концентраций, превышающих терапевтические, может наблюдаться при тяжелых нарушениях функции печени и/или почек.
Азалид азитромицин в отличие от эритромицина и кларитромицина не влияет на ферментную систему цитохрома P450, поэтому более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий и кардиотоксичности. Тем не менее, согласно данным FDA, имеется 10 сообщений (на 10 млн назначений) о нежелательных эффектах препарата, связанных с удлинением QTс [36].
Структурно близок к макролидам и телитромицин – первый представитель новой группы антибактериальных средств кетолидов. Подобно эритромицину, он является ингибитором фермента CYP 3A4. Таким образом, можно ожидать, что для телитромицина характерны те же лекарственные взаимодействия, что и для эритромицина, и на их фоне – повышенный риск torsades de point [40]. CPMP рекомендовал разрешить телитромицин для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей [52]. FDA в настоящее время взвешивает его соотношение эффективность/безопасность. Наряду с риском удлинения QTс опасения вызывает гепатотоксичность нового антибиотика [52].
Интервал QTc могут удлинять противогрибковые препараты из группы производных имидазола – кетоконазол, итраконазол и флуконазол [53]. Риск развития аритмий при отсутствии факторов, способствующих повышению концентрации производных имидазола в крови, достаточно низкий. Так, при приеме добровольцами кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось удлинение QTc на 5,5 мсек по сравнению с плацебо (p<0.02) [54].
Все три вышеуказанные производные имидазола способны ингибировать фермент 3A4, однако итраконазол превосходит по активности кетоконазол, который, в свою очередь активнее флуконазола. Для кетоконазола и, особенно, итраконазола основным фактором риска развития аритмий являются лекарственные взаимодействия. Torsades de pointes наблюдались на фоне взаимодействия итраконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом и хинидином.
Ведущее место среди факторов риска для флуконазола из-за длительного периода полувыведения занимает нарушение функции почек, приводящее к кумуляции и созданию высоких концентраций препарата в крови. Значительное повышение концентраций флуконазола, приведшее к torsades de pointes, описано у больного, получавшего препарат в суточной дозе 400-800 мг в течение 5 недель внутривенно, а затем в течение 2 дней – интраперитонеально [55]. Концентрация флуконазола в его крови достигала 216 мг/л (в норме максимальные концентрации составляют 18 и 28 мг/л соответственно для доз 400 и 800 мг). После отмены препарата пароксизмы вентрикулярных аритмий возникали на протяжении 3 суток, пока не произошло падение концентрации флуконазола в крови.
Рецидивы аритмий после первого эпизода torsades de pointes описаны также при применении антипротозойного средства длительного действия пентамидина. У 43-летней женщины, страдающей СПИДом, они повторялись на протяжении 13 суток после отмены препарата [56]. При применении пентамидина зарегистрировано, по крайней мере, 15 сообщений о torsades de pointes [40]. Точный механизм развития аритмий под влиянием пентамидина не известен. В большинстве случаев они наблюдались на фоне нарушений электролитного баланса и сочетанного приема других лекарственных средств, удлиняющих QTс. Пентамидин не относится к ингибиторам фермента 3А4, однако имеет структурное сходство с антиаритмическим препаратом класса Iа прокаинамидом [40]. Его взаимодействие с другими лекарственными средствами, удлиняющими QTc, включая производные имидазола, по-видимому, имеет фармакодинамический характер.
Среди антималярийных препаратов удлинение QTс могут вызывать хинин [57] и галофантрин, особенно в комбинации с мефлохином [58].
К фармакотерапевтическим группам, представители которых наиболее часто вызывают удлинение интервала QTс, относятся антипсихотические препараты. Смертность вследствие сердечно-сосудистых причин среди лиц, страдающих шизофренией, достоверно превышает таковую среди населения в целом [59]. Возможно, что наиболее труднообъяснимые внезапные смерти у этих больных могут быть следствием желудочковых аритмий, развивающихся на фоне применения антипсихотических препаратов.
Большинство антипсихотических средств проявляют электрофизиологические эффекты, характерные для антиаритмических препаратов класса Iа, в связи с чем могут удлинять интервал QTс и индуцировать развитие torsades de pointes. Перед их назначением необходимо проведение ЭКГ и определение уровня калия в сыворотке крови. Параметры этих исследований необходимо контролировать в процессе лечения. В случае выявления удлинения интервала QTс следует снизить дозу препарата [60].
Особенно высоким потенциалом аритмогенного действия обладают тиоридазин, мезоридазон, пимозид, сультоприд, дроперидол и в меньшей степени – галоперидол и хлорпромазин [61 - 63]. Torsades de pointes описана также при применении трифлуоперазина, перициклина, прохлорперазина и флуфеназина.
В июле 2000 г. по запросу FDA фармацевтическая компания Novartis внесла серьезные изменения в маркировку тиоридазина, в которых указывается на риск развития torsades de pointes и внезапной смерти [62]. В связи с угрожающими жизни осложнениями препарат разрешено использовать для лечения шизофрении только в случае непереносимости или неэффективности других лекарственных средств. Противопоказано назначение тиоридазина больным с сердечными аритмиями в анамнезе, пациентам, у которых исходная продолжительность интервала QTс превышает 450 мсек. При удлинении QTс в процессе лечения свыше 500 мсек препарат должен быть отменен. При передозировке необходимо наладить постоянный мониторинг ЭКГ и избегать назначения лекарств, оказывающих дополнительный пролонгирующий эффект на QTс (дизопирамид, прокаинамид, хинидин). По-видимому, те же предосторожности надо соблюдать и при использовании мезоридазона, являющегося активным метаболитом тиоридазина.
За период с 1971 по 1995 гг. в Британский комитет по безопасности лекарств поступило 40 сообщений о torsades de pointes при применении пимозида. В 16 случаях они привели к летальному исходу [63]. Внезапные смерти зарегистрированы у пациентов, одновременно получавших пимозид и кларитромицин, в связи с чем противопоказано сочетанное применение пимозида с макролидами и другими препаратами, ингибирующими фермент 3A4 [64].
Среди более новых антипсихотических средств максимальный риск развития аритмий сопряжен с сертиндолом [65], маркетинг которого в настоящее время приостановлен [66], в меньшей степени – c зипразидоном и рисперидоном. Кетиапин, клозапин и оланзапин оказывают минимальное воздействие на длительность интервала QTс [59].
К числу средств с выраженной кардиотоксичностью относятся трициклические антидепрессанты [67]. Удлинение QTс описано при применении амитриптилина, доксепина, дезипрамина, имипрамина и кломипрамина [67, 68]. При лечении тремя последними препаратами наблюдались случаи внезапной смерти [69].
Внезапные смерти при применении силденафила (Виагра), согласно экспериментальным данным, также могут быть связаны с удлинением интервала QTс и развитием желудочковых тахиаритмий [70].
Список препаратов, приводящих к удлинению QTс и/или развитию torsades de pointes, постоянно растет. Исследование ДНК пациента с исходно нормальной продолжительностью интервала QTс, у которого после приема триметоприм/сульфаметоксазола зарегистрировано его удлинение до более 600 мсек, позволило выявить полиморфизм одного нуклеотида (SNP) в гене MiRP1. Этот ген отвечает за функцию субъединицы в системе калиевых каналов IKr [71]. В случае полиморфизма одного нуклеотида нарушается ток ионов только по данной субъединице, в то время как функция других каналов не нарушается. SNP встречается у 1-2 % населения и может быть причиной избирательной чувствительности некоторых пациентов к эффектам определенных лекарственных средств.
Однако в целом проблема индуцированного лекарствами удлинения QTс, остается еще плохо изученной. Неизвестна частота возникновения torsades de pointes; врачи не имеют сведений о препаратах, которые способны вызывать данное осложнение, в связи с чем не соблюдают должной осторожности и часто не могут выявить причинно-следственную связь между лекарственным средством и развитием аритмии.
Результаты недавно проведенного в США опроса 202 врачей системы первичной помощи и 200 психиатров показали, что 20 % из них, вообще, не слышали о проблеме индуцированного лекарствами удлинения QTс. Лишь 13 % опрошенных указали, что удлинение QTс может приводить к остановке сердца [72]. Для выявления препаратов, связанных с высоким риском torsades de pointes, в настоящее время требуется, как правило, не менее 5-10 лет их широкого применения в медицинской практике.
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать, что удлинение QTс является достаточно широко распространенной нежелательной реакцией лекарственных средств из разных фармакотерапевтических групп. Развитию этой побочной реакции способствуют генетическая предрасположенность; заболевания сердца, особенно застойная сердечная недостаточность, синусная брадикардия и атриовентрикулярная блокада; метаболические нарушения, такие как гипокалиемия или гипомагниемия. Удлинение QTс и torsades de pointes чаще развиваются у женщин и лиц пожилого возраста. Выдвигается предположение о наличии связи между химической структурой лекарственных средств и риском удлинения QTс. В частности, установлено, что ряд препаратов с аритмогенным потенциалом, например, некоторые антиаритмические средства класса III, а также терфенадин, астемизол, цизаприд и галоперидол содержат пара-замещенное фенильное кольцо, соединенное с атомом азота [73].
Для профилактики индуцированного лекарствами удлинения QTс рекомендуют (74):
- не превышать терапевтическую дозу препарата;
- ограничивать дозу пациентам с заболеваниями сердца и другими факторами риска;
- избегать одновременного применения лекарственных средств, замедляющих метаболизм, выведение, удлиняюших QTс или вызывающих гипокалиемию;
- контролировать ЭКГ и уровень калия до начала и в процессе лечения.
При назначении препарата, способного удлинять QTс, желательно предоставить пациенту письменную информацию о всех факторах риска. Список препаратов, способных удлинять QTс, предлагается публиковать в национальных справочниках лекарственных средств [40].
С целью создания базы данных о лекарственных средствах, применение которых сопряжено с риском развития угрожающих жизни аритмий, в марте 2001 г. Джорджтаунский университет создал специальную страничку на сайте www.qtdrugs.org в Интернете (www.torsades.org).
Организаторы надеются, что регистрация на сайте позволит проводить более быстрый скрининг лекарственных средств, способных вызывать torsades de pointes, и разработать генетические тесты для выявления наиболее уязвимых пациентов. С этой целью врачей просят направлять сообщения о всех случаях удлинения QTс, связанных с приемом лекарственных средств. Желательно также предоставление ЭКГ и буккальных мазков пациентов для тестирования ДНК.
В таблице 1 приведены препараты, при применении которых наблюдалось удлинение QTс и/или torsades de pointes. При составлении таблицы использованы данные, приведенные на вышеуказанном сайте, и литературные данные.
